CN111939243B - Z-vad-fmk在制备人类1型单纯疱疹病毒抑制剂中的应用 - Google Patents
Z-vad-fmk在制备人类1型单纯疱疹病毒抑制剂中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种Z‑VAD‑FMK在制备人类1型单纯疱疹病毒抑制剂中的应用。该发明通过Z‑VAD‑FMK抑制细胞凋亡，而无论在细胞还是动物水平，细胞凋亡都能抑制不同方式激发的NF‑κB及IFN‑1信号通路，使得人类1型单纯疱疹病毒引起的天然免疫反应被细胞凋亡所负调控，从而实现通过Z‑VAD‑FMK增强人类1型单纯疱疹病毒激发的天然免疫通路，起到有效抗病毒作用的目的。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种Z-VAD-FMK在制备人类1型单纯疱疹病毒抑制剂中的应用。
背景技术
疱疹病毒(Herpes virus)是一大类有包囊dsDNA病毒，根据其生物学特性，归类为疱疹病毒科(Herpesviridae)。目前共发现100多种疱疹病毒，单纯疱疹病毒(Herpessimplex virus，HSV)是疱疹病毒的典型代表，主要侵害皮肤、黏膜以及神经组织，严重影响人类的生命健康。
HSV属于甲型疱疹病毒亚科(Alphaherpesvirinae)单纯疱疹病毒属(Simplexvirus)，HSV病毒根据抗原性的不同可分为：1型人类单纯疱疹病毒(HSV-1)和2型人类单纯疱疹病毒(HSV-2)。HSV-1主要感染粘膜上皮细胞，并在感觉神经元中建立终身感染，HSV-1感染最常见的症状为口腔颌面部形成疼痛的水泡状病变。在我国一般人群中，超过80％已经潜伏感染了HSV-1，在老年和免疫功能低下的人群中，HSV-1感染可导致严重疾病，如疱疹性脑炎和角膜炎，甚至引起的失明。HSV-1已成为影响人民生命健康的重要因素，目前并没有针对HSV-1的有效疫苗和药物。
细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种主要表现形式，其对多细胞生物的发育及维持内部环境稳定至关重要，同时也被认为参与多种抗病毒天然免疫通路。细胞凋亡以依赖于一类半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspases)的形式通过外源或内源途径激活。外源性途径需要外部刺激来激活死亡受体，如肿瘤坏死因子(TNF)受体1(TNFR1)、TRAIL受体1(TRAILR1)、TRAILR2和FAS，从而激活Caspases-8和-10，随后激活效应Caspases-3和-7。细胞应激(如DNA损伤、内质网应激和细胞因子剥夺)激活内源性(或线粒体)途径，从而增加线粒体外膜通透性(MOMP)，在MOMP作用后，细胞色素c从线粒体释放到细胞质中，诱导凋亡体的形成和Caspase-9的激活，从而激活效应Caspases-3和-7。
Z-VAD-FMK是研究细胞凋亡的一种关键化合物，是一种细胞渗透性的，不可逆泛caspase抑制剂，能以不可逆的形式与活化的Caspases结合从而阻断细胞凋亡。目前已有大量细胞内研究证明了Z-VAD-FMK抑制细胞凋亡的作用，如在THP.1和JurkatT细胞中阻断细胞凋亡、在S2细胞中将转染细胞的生存百分数从26％提高到63％、在人类嗜中性粒细胞中较低浓度(1-30μM)时完全抑制TNFα刺激的细胞凋亡、在早期角膜基质细胞中抑制细胞凋亡等。
而天然免疫通路与细胞凋亡之间存在着复杂的互作网络，如NF-κB可抑制TNF诱导的细胞凋亡，并诱导凋亡抑制蛋白的表达，I型干扰素(IFN-I)及IRF3可诱导TRAILR1、TRAILR1、Caspases-8等多种促凋亡蛋白表达。因此，本发明研究一种新型的抗人类1型单纯疱疹病毒的治疗药物，来增强天然免疫通路从而达到抗病毒的目的。
发明内容
本发明的目的是开发一种人类1型单纯疱疹病毒抑制剂，来增强人类1型单纯疱疹病毒激发的天然免疫通路，从而起到有效抗病毒的作用。
为此，本发明提供了一种Z-VAD-FMK在制备人类1型单纯疱疹病毒抑制剂中的应用。
进一步的，所述Z-VAD-FMK通过抑制细胞凋亡对天然免疫通路负调控而抑制人类1型单纯疱疹病毒的表达和复制。
进一步的，所述Z-VAD-FMK抑制人类1型单纯疱疹病毒活性浓度为25～400μM。
进一步的，所述人类1型单纯疱疹病毒抑制剂包括活性成分以及药学上可接受的辅料，其中活性成分包括Z-VAD-FMK。
本发明中，Z-VAD-FMK的化学结构式如式(1)所示。
本发明的有益效果：
(1)本发明中Z-VAD-FMK是一种广泛用于抑制细胞凋亡的泛Caspases抑制剂，通过研究表明细胞凋亡能负调控天然免疫通路，而天然免疫通路最主要的功能就是抗病毒，从而通过Z-VAD-FMK抑制细胞凋亡可增强病毒激发的天然免疫通路，起到更有效的抗病毒作用，达到预防和治疗HSV 1病毒感染所引起疾病的目的。
(2)本发明中通过荧光定量PCR结果表明Z-VAD-FMK能在A549细胞中显著抑制HSV-1基因的复制水平，并确定了Z-VAD-FMK是通过抑制细胞凋亡对天然免疫通路负调控作用，起到抗病毒效果。
以下将结合附图对本发明做进一步详细说明。
附图说明
图1是Caspase 3切割降解NF-κB通路中关键蛋白p65、RelB、C-Rel的westernbolt测定结果图；
图2是Caspase 3切割降解IFN-I通路中的关键蛋白IRF3的westernbolt测定结果图；
图3是Caspase 3降低趋化因子CXCL10的mRNA水平的荧光定量PCR测定结果图；
图4是在体内细胞凋亡能抑制NF-κB及IFN-1信号通路的ELISA测定结果图；
图5是Z-VAD-FMK抑制HSV-1病毒复制水平的荧光定量PCR测定结果图。
图6是不同浓度的Z-VAD-FMK抑制HSV-1病毒复制水平的IC50测定结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本实施例探究了Caspase 3对NF-κB信号通路中关键蛋白p65、RelB、C-Rel的水解作用，具体过程如下：
1.实验材料
293T细胞、含10％Gibco血清和2％双抗的MEM培养基、转染试剂、含2％血清的MEM培养基、表达带HA标签的Caspase 3和Caspase 3活性缺失(Caspase 3mut)的质粒、表达IL-1β的质粒、蛋白裂解液、p65内源抗体、RelB内源抗体、C-Rel内源抗体、HA抗体、Tubulin抗体、western bolt相关试剂。
2.实验过程
(1)用293T细胞铺6孔板；
(2)待其长到70％-80％融合度时，将含10％Gibco血清和2％双抗的MEM培养基换成含2％血清的MEM培养基(每孔培养基的加入量是1ml)；
(3)利用转染试剂将1μg空载、Caspase 3、Caspase 3mut质粒分别转入6孔板293T细胞内；
(4)24h后，将IL-1β质粒转入相应6孔板293T细胞内；
(5)24h后，收集细胞，加入200μl蛋白裂解液，裂解30min，加入相应量的5x SDSloading，沸水煮样10min，冰上放置2min；
(6)配置10％的SDS-PAGE胶，将10μl煮好的蛋白样品(即p65内源抗体、RelB内源抗体、C-Rel内源抗体、HA抗体、Tubulin抗体)点入胶孔中，跑胶至marker分开；
(7)按照marker大小切下相应位置的胶，剪于目的胶块大小一致的滤纸(6层)和PVDF膜，PVDF膜在转膜之前，需要在甲醇中浸泡活性；
(8)在转膜buffer中，将转膜的海绵和滤纸打湿，将三层润湿的滤纸铺于负极海绵垫上，然后将切下的胶铺于滤纸上，用切胶板轻轻赶走气泡，最后再将三层润湿的滤纸铺于胶上，赶走气泡，铺上正极海绵垫；用塑料转膜夹板按正负极对应的原则夹好海绵垫；放置于转膜电泳槽(含转膜buffer)中；
(9)恒定电流300毫安，转膜1-2h；
(10)转膜结束后，将膜取下，放置于5ml封闭液中，水平摇床，180rpm，室温封闭30min；
(11)封闭结束，在5ml封闭液中按相应抗体说明书建议的比例加入相应抗体，水平摇床，180rpm，室温孵育1h；
(12)1X TBST室温洗3次，水平摇床，180rpm，每次10min；
(13)将洗好的膜放置于两层塑料膜之间，孵育上混合好的显色液，置于片夹中，在暗室中，放入一张x射线胶片，关上片夹，等待2min，放入曝片机中曝光(定影，显影)，结果如图1所示。
由图1可知，通过对westernbolt结果的分析，发现在IL-1β激发NF-κB通路的情况下，过表达Caspase 3可以切割降解NF-κB通路中关键蛋白p65、RelB、C-Rel，而Caspase 3切割活性缺失后，对这些蛋白不再发挥作用；这一结果说明了细胞凋亡能负调控天然免疫通路。
实施例2：
本实施例探究了Caspase 3对IFN-I信号通路中关键蛋白IRF3的水解作用，具体过程如下：
1.实验材料
293T细胞、含10％Gibco血清和2％双抗的MEM培养基、转染试剂、含2％血清的MEM培养基、表达带HA标签的Caspase 3和Caspase 3活性缺失(Caspase 3mut)的质粒、表达带Flag标签的IRF3的质粒(Flag-IRF3)、蛋白裂解液、Flag抗体、HA抗体、Tubulin抗体、westernbolt相关试剂。
2.实验过程
(1)用293T细胞铺6孔板；
(2)待其长到70％-80％融合度时，将含10％Gibco血清和2％双抗的MEM培养基换成含2％血清的MEM培养基(每孔培养基的加入量是1ml)；
(3)利用转染试剂将1μg空载、Caspase 3、Caspase 3mut、Flag-IRF3质粒转入相应6孔板293T细胞内；
(4)48h后，收集细胞，加入200μl蛋白裂解液，裂解30min，加入相应量的5x SDSloading，沸水煮样10min，冰上放置2min；
(5)配置10％的SDS-PAGE胶，将10μl煮好的蛋白样品(即Flag抗体、HA抗体、Tubulin抗体)点入胶孔中，跑胶至marker分开；
(6)按照marker大小切下相应位置的胶，剪于目的胶块大小一致的滤纸(6层)和PVDF膜，PVDF膜在转膜之前，需要在甲醇中浸泡活化；
(7)在转膜buffer中，将转膜的海绵和滤纸打湿。将三层润湿的滤纸铺于负极海绵垫上，然后将切下的胶铺于滤纸上，用切胶板轻轻赶走气泡，最后再将三层润湿的滤纸铺于胶上，赶走气泡，铺上正极海绵垫，用塑料转膜夹板按正负极对应的原则夹好海绵垫，放置于转膜电泳槽(含转膜buffer)中；
(8)恒定电流300毫安，转膜1-2h；
(9)转膜结束后，将膜取下，放置于5ml封闭液中。水平摇床，180rpm，室温封闭30min；
(10)封闭结束，在5ml封闭液中按相应抗体说明书建议的比例加入相应抗体，水平摇床，180rpm，室温孵育1h；
(11)1X TBST室温洗3次，水平摇床，180rpm，每次10min；
(12)将洗好的膜放置于两层塑料膜之间，孵育上混合好的显色液，置于片夹中，在暗室中，放入一张x射线胶片，关上片夹，等待2min，放入曝片机中曝光(定影，显影)，结果如图2所示。
由图2可知，通过对westernbolt结果的分析，过表达Caspase 3可以切割降解IFN-I通路中的关键蛋白IRF3，而Caspase 3切割活性缺失后，不再切割降解IRF3，这一结果说明细胞凋亡能负调控天然免疫通路。
实施例3：
本实施例探究了Caspase 3对HSV-1激发的CXCL10的mRNA水平的影响，具体过程如下：
1.实验材料
小鼠巨噬细胞(Macrophages)、含10％Gibco血清和2％双抗的DMEM培养基、Caspase 3抑制剂、含2％血清的DMEM培养基、HSV-1病毒、总RNA提取试剂盒(Gibco)、onestep qRT-PCR试剂盒。
2.实验过程
(1)用小鼠巨噬细胞铺24孔板；
(2)待其长到70％-80％融合度时，将含10％Gibco血清和2％双抗的DMEM培养基换成含2％血清的DMEM培养基(每孔培养基的加入量是0.5ml)，相应孔加入5μl 106PFU/mlHSV-1病毒；
(3)病毒感染4h后，弃上清，并用PBS洗两次，在相应孔中加入Caspase3抑制剂，病毒感染24h后收样用总RNA提取试剂盒提取RNA；
(4)弃去上清，向孔中加入350μl TRK裂解液，放到摇床上5min；
(5)再向孔中加入350μl 75％乙醇(DEPC)，放到摇床上5min；
(6)取出孔中溶液转移至RNA提取柱子中，12000g离心1min；
(7)将回收管中的溶液重新上一次柱子，12000g离心1min；
(8)加入RNAwashing buffer1，12000g离心30s；
(9)加入RNAwashing buffer2，12000g离心1min；
(10)重复步骤(9)；
(11)空离柱子12000g，2min，以完全去除残余RNAwasingbuffer；
(12)加50μl DEPC水，12000g离心2min；
(13)取2μl RNA样品，用one step qRT-PCR试剂盒进行荧光定量实验，结果如图3所示。
由图3可知，通过对荧光定量PCR结果的分析，在加入Caspase 3抑制剂后，HSV-1激发的CXCL10及ifnb1的mRNA水平升高，这一结果说明细胞凋亡被抑制后，HSV-1激发的天然免疫通路增强，由此再次验证了细胞凋亡能负调控天然免疫通路。
实施例4：
本实施例探究了在体内细胞凋亡对NF-κB及IFN-1信号通路的抑制作用，具体过程如下：
1.实验材料
野生型小鼠、Caspase 3敲除小鼠、poly(I:C)、IFNβELISA试剂盒、IL-6ELISA试剂盒、TNFαELISA试剂盒。
2.实验过程
(1)腹腔注射poly(I:C)刺激野生型小鼠和Caspase 3敲除小鼠，激发免疫反应；
(2)2天后，对对照组(即野生型小鼠)和实验组(即Caspase 3敲除小鼠)小鼠进行眼眶采血，1700g，离心10min，得到血清样品；
(3)取出相应ELISA预包被板，每孔加入100μl标准品或小鼠血清样品；用试剂盒提供的胶盖密封，在37℃下孵育2小时；
(4)弃掉每孔里的液体，用清洗缓冲液清洗5次，每次300μl，最后一次，将预包被板拍干，向每孔中加入100μl酶标记物(1x)，用新的胶盖密封，37℃下孵育1小时；
(5)弃掉每孔里的液体，用清洗缓冲液清洗5次，每次300μl，最后一次，将预包被板拍干；
(6)每孔加入50μl的显色底物A(即TMB溶液)，50μl的显色底物B(即过氧化物酶)，轻轻混匀，用新的胶盖密封，37℃下孵育15min；
(7)每孔中加入50μl停止液(即2M硫酸)，轻轻拍打预包被板，确保液体彻底混匀；
(8)在5分钟内，用酶标仪直接在450nm处读取的读数；如果波长校正可用，则可设置双OD：450nm和540nm，纠正光学缺陷，得到更为准确的读数；检测结果如图4所示。
由图4可知，通过对ELISA结果的分析，发现在诱导凋亡并利用poly(I:C)激发免疫反应后，野生型小鼠(即对照组)相较于Caspase3敲除小鼠(即实验组)血清中的IFNβ，IL-6和TNFα蛋白水平均由于诱发了凋亡而显著的被抑制；这一结果表明，在动物水平，细胞凋亡能抑制NF-κB及IFN-1信号通路。
实施例5：
本实施例探究了Z-VAD-FMK对HSV-1病毒复制水平的抑制作用，具体过程如下：
1.实验材料
人肺癌细胞(A549)、含10％Gibco血清和2％双抗的MEM培养基、含2％血清的MEM培养基、HSV-1病毒、总RNA提取试剂盒(Gibco)、one step qRT-PCR试剂盒。
2.实验过程
(1)用A549细胞铺24孔板；
(2)待其长到70％-80％融合度时，将含10％Gibco血清和2％双抗的MEM培养基换成含2％血清的MEM培养基(每孔培养基的加入量是0.5ml)，每孔加入5μl 106PFU/ml HSV-1；
(3)病毒感染4h后，弃掉培养基，用PBS洗两次，加入新鲜含2％血清的MEM培养基(每孔培养基的加入量是0.5ml)，实验组加入100mM Z-VAD-FMK，对照组不加；
(4)病毒感染24h后，收样用总RNA提取试剂盒提取RNA；
(5)弃去上清，向孔中加入350μl TRK裂解液，放到摇床上5min；
(6)再向孔中加入350μl 75％乙醇(DEPC)，放到摇床上5min；
(7)取出孔中溶液转移至RNA提取柱子中，12000g离心1min；
(8)将回收管中的溶液重新上一次柱子，12000g离心1min；
(9)加入RNAwashing buffer1，12000g离心30s；
(10)加入RNAwashing buffer2，12000g离心1min；
(11)重复步骤(10)；
(12)空离柱子12000g，2min，以完全去除残余RNAwasing buffer；
(13)加50μl DEPC水，12000g离心2min；
(14)取2μl RNA样品，用one step qRT-PCR试剂盒进行荧光定量实验，实验结果如图5所示。
由图5可知，通过对荧光定量PCR结果的分析，发现在A549细胞内，凋亡抑制剂Z-VAD-FMK能显著抑制HSV-1基因的复制水平，这一结果说明Z-VAD-FMK能抑制HSV-1病毒的复制水平。
实施例6：
本实施例探究了Z-VAD-FMK抑制HSV-1病毒复制水平的IC50，具体过程如下：
1.实验材料
人肺癌细胞(A549)、含10％Gibco血清和2％双抗的MEM培养基、含2％血清的MEM培养基、HSV-1病毒、总RNA提取试剂盒(Gibco)、one step qRT-PCR试剂盒。
2.实验过程
(1)用A549细胞铺24孔板；
(2)待其长到70％-80％融合度时，将含有10％血清的MEM培养基换成含2％血清的MEM培养基(每孔2％血清的MEM培养基的加入量是0.5ml)，每孔加入5μl 10^6PFU/ml HSV-1病毒；
(3)病毒感染4h后，各孔分别对应加入终浓度为25μM、50μM、100μM、200μM、400μM的Z-VAD-FMK，对照孔(即Mock)不加Z-VAD-FMK；
(4)病毒感染24h后收样用total RNA提取试剂盒提取RNA；
(5)弃去上清，向孔中加入350μl TRK裂解液，放到摇床上5min；
(6)再向孔中加入350μl 70％乙醇(DEPC)，放到摇床上5min；
(7)取出孔中溶液转移至RNA提取柱子中，12000g离心1min；
(8)将回收管中的溶液重新上一次柱子，12000g离心1min；
(9)加入RNAwashing buffer1，12000g离心30s；
(10)加入RNAwashing buffer2，12000g离心1min；
(11)重复步骤(10)；
(12)空离柱子12000g，2min，以完全去除残余RNAwasing buffer；
(13)加50μl DEPC水，12000g离心2min；
(14)取2μl RNA样品，用one step qRT-PCR试剂盒进行荧光定量实验，实验结果如图6所示。
由图6可知，检测的Z-VAD-FMK所有浓度都能有效抑制HSV-1的复制水平，其IC50为100μM。
以上例举仅仅是对本发明的举例说明，并不构成对本发明的保护范围的限制，凡是与本发明相同或相似的设计均属于本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.Z-VAD-FMK在制备人类1型单纯疱疹病毒抑制剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述人类1型单纯疱疹病毒抑制剂包括活性成分以及药学上可接受的辅料，其中活性成分包括Z-VAD-FMK。
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| GR01 | Patent grant | ||
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