CN111936095B - 折射率整形激光写入过程控制 - Google Patents

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Abstract

折射率写入系统和方法采用：脉冲激光源，用于提供处于第一波长的脉冲激光输出；物镜，用于将脉冲激光输出聚焦到光学材料中的焦点；扫描仪，用于沿着扫描区域以相对速度和方向相对于光学材料相对地移动焦点，以写入在光学材料中由折射率变化限定的一条或多条迹线；以及控制器，用于根据针对光学材料的校准功能控制沿着一条或多条迹线的激光照射，以在光学材料中实现所需的折射率分布。折射率写入系统可以用于在体内光学组织中写入迹线，并且控制器可以配置有通过校准去核眼球中诱导折射率变化而获得的校准功能。在写入一条或多条迹线的同时，还可以使用实时过程控制监视器，用于检测第二波长下透过物镜传输的光学材料的发射。

Description

折射率整形激光写入过程控制
技术领域
本申请涉及使用脉冲激光来改变光学介质的折射率，特别是涉及一种用于将折射率变化激光写入眼组织或由光学聚合物材料制成的替代或增强结构以改变或增强患者视觉性能的控制监测系统，以及校准通过飞秒激光写入的眼组织中的诱导折射率变化作为激光照射的函数的方法。
背景技术
已经证明，在特定范围内工作的脉冲激光特别适合于目标光学材料，该脉冲激光在光学材料中产生局部折射率变化，而不会以其它方式损害材料的方式损害视觉。能量范围虽然高于非线性吸收阈值，但仍保持在光学材料的击穿阈值以下，在该阈值下，大量的光散射或吸收会降低其预期性能。这些适应的能量范围的考虑因素包括脉冲波长、脉冲能量、脉冲持续时间、将脉冲聚焦到光学材料中的大小和形状以及脉冲的时间和物理间隔。这样的过程可以被称为生物组织中的组织内折射率整形(IRIS)或光学聚合物(例如眼内晶状体、隐形眼镜或角膜嵌体)中的聚合物内折射率整形(IRIS)。
示例包括题为“Method for Modifying the Refractive Index of OcularTissues”的美国专利申请公开第2013/0226162号，该专利公开了一种用于改变活眼中角膜组织的折射率以形成包括布拉格光栅、微透镜阵列、波带片、菲涅耳透镜及其组合的修改光学元件的激光系统。题为“Optical Hydrogel Material with Photosensitizer andMethod for Modifying the Refractive Index”的美国专利申请公开第2013/0268072号公开了一种用于改变用光敏剂制备的光学、水凝胶聚合物材料的折射率的方法，该方法特别用于增强非线性吸收的效率和增加可形成屈光结构的扫描速率的目的。题为“Methodfor Modifying the Refractive Index of an Optical Material”的美国专利申请公开第2015/0126979号公开了在将所制备的材料植入患者的眼睛之后，写入由亲水性单体制备的光学水凝胶材料的选定区域。美国公开第2012/0310340号描述了一种方法，该方法用于通过借助沿着可见的聚合材料区域用可见或近红外激光发出的光脉冲进行扫描而形成设置在装置的前表面和后表面之间的至少一个激光改性的梯度指数(GRIN)层来提供由光学聚合物材料制成的光学装置的屈光力的变化。所述至少一个激光改性的GRIN层包括多个相邻的折射段，并且其特征还在于至少有以下一种的折射率变化：(i)相邻折射段的横向于扫描方向的一部分；以及(ii)沿扫描方向的一部分折射段。美国公开第2012/0310223号公开了一种改变眼组织中的折射率的方法，其中，在角膜基质和晶状体中的至少一个中直接形成激光改性的梯度指数(GRIN)层。这些参考专利申请特此通过引用并入本文，特别是作为在光学材料中写入屈光结构的示例，以及作为受本文阐述的改进的代表性背景技术。
在这样的过程中，光学组织或光学聚合物材料的照射区域可以采取二维或三维、面积或体积填充的屈光结构的形式。屈光结构是通过在光学组织或聚合材料的选定区域上扫描激光而形成的，从而形成可以为光学组织或聚合透镜提供球面、非球面、环形或柱面校正的折射光学结构。实际上，可以形成任何光学结构以产生正或负屈光力校正。此外，光学结构可以竖直堆叠或写在光学组织或聚合材料中的单独平面中，以充当单个透镜元件。
无论光学材料是活体的还是人造的，以及光学材料是放置在体内或体外，对这样的激光写入过程的控制仍然很重要，在该过程中可以将折射率变化写入光学材料中，同时避免损坏材料，但是对于体内过程特别重要。期望有一种改进的过程和系统，用于监测激光束如下形式的集中脉冲能量的传递，该形式实现光学材料中所需折射率变化而不超过所需光学性能下降的损坏阈值。
发明内容
所公开的实施例涉及一种折射率写入系统，包括：脉冲激光源，用于提供处于第一波长的脉冲激光输出；物镜，用于将脉冲激光输出聚焦到光学材料中的焦点；扫描仪，用于沿着扫描区域以相对速度和方向相对于光学材料相对地移动焦点，以写入在光学材料中由折射率变化限定的一条或多条迹线；以及控制器，用于根据针对光学材料的校准功能控制沿着一条或多条迹线的激光照射，以通过改变激光功率和/或相对扫描速度在光学材料中获得所需的折射率分布，从而以使沿着扫描区域在光学材料内保持能量分布高于光学材料的非线性吸收阈值并且低于光学材料的击穿阈值，在阈值处大量的光散射或吸收会降低光学材料的预期性能；其中，折射率写入系统用于在体内光学组织中写入迹线，并且控制器配置有校准功能，校准功能通过校准飞秒激光写入在测试眼组织中的诱导折射率变化而作为激光照射的函数而获得：用飞秒激光在一个或多个去核眼球(enucleated ocular globe)的部分中写入测试图案，测试图案的不同部分在不同的激光照射下；以及从写入图案和处于其自然弯曲取向的周围区域拍摄的干涉图，将写入图案中相对于所述写入图案周围区域中未修饰组织的诱导折射率变化确定为所述激光照射的函数。
如所公开的另一实施例涉及一种用脉冲激光源在光学材料中写入局部折射率变化的方法，该脉冲激光源在高于光学材料的非线性吸收阈值和低于光学材料的击穿阈值的能量范围内提供处于第一波长的脉冲激光输出，在阈值范围内大量的光散射或吸收会降低其预期性能，包括以下步骤：产生准直输出光束，其包括具有0.01nJ至10nJ的脉冲能量、8fs至500fs的脉冲持续时间以及10MHz至500MHz的重复频率的连续脉冲；用物镜将光束聚焦到光学材料内的焦点上；使物镜相对于光学材料以相对速度和相对方向相对地移动，以写入由光学材料的折射率变化限定的一条或多条迹线；以及根据针对光学材料的校准功能控制沿着一条或多条迹线的激光照射，以通过改变激光功率和/或相对扫描速度在光学材料中获得所需的折射率分布，从而以使沿着扫描区域在光学材料内保持能量分布高于光学材料的非线性吸收阈值并且低于光学材料的击穿阈值，在阈值处大量的光散射或吸收会降低光学材料的预期性能；其中光学材料是体内光学组织，并且还包括其中通过校准飞秒激光写入在测试眼组织中的诱导折射率变化作为激光照射的函数，来获得针对所述光学材料的校准功能：用飞秒激光在一个或多个去核眼球的部分中写入测试图案，测试图案的不同部分在不同的激光照射下；以及从写入图案和处于其自然弯曲取向的周围区域拍摄的干涉图，将写入图案中相对于所述写入图案周围区域中未修饰组织的诱导折射率变化确定为所述激光照射的函数。
所公开的另一实施例涉及一种折射率写入系统，包括：脉冲激光源，用于提供处于第一波长的脉冲激光输出；物镜，用于将脉冲激光输出聚焦到光学材料中的焦点；扫描仪，用于沿着扫描区域以相对速度和方向相对于光学材料相对地移动焦点，以写入在光学材料中由折射率变化限定的一条或多条迹线；实时过程控制监视器，用于在写入一条或多条迹线的同时，检测第二波长下透过物镜传输的光学材料的发射，其包括光电检测器、用于将通过物镜传输的发射聚焦到光电检测器上的透镜，以及用于将第二波长的发射传递到检测器并阻挡来自光电检测器的第一波长的反向反射脉冲激光的滤光器；以及控制器，用于根据针对光学材料的校准功能控制沿着一条或多条迹线的激光照射，以通过改变激光功率和/或相对扫描速度在光学材料中获得所需的折射率分布，从而以使沿着扫描区域在光学材料内保持能量分布高于光学材料的非线性吸收阈值并且低于所述光学材料的击穿阈值，在阈值处大量的光散射或吸收会降低所述光学材料的预期性能，以及响应于由实时过程控制监视器检测到的来自光学材料的第二波长的发射进一步控制激光照射。
如所公开的另一实施例涉及一种用脉冲激光源在光学材料中写入局部折射率变化的方法，脉冲激光源在高于光学材料的非线性吸收阈值和低于光学材料的击穿阈值的能量范围内提供处于第一波长的脉冲激光输出，在阈值范围内大量的光散射或吸收会降低其预期性能，包括以下步骤：产生准直输出光束，其包括具有0.01nJ至10nJ的脉冲能量、8fs至500fs的脉冲持续时间以及10MHz至500MHz的重复频率的连续脉冲；用物镜将光束聚焦到光学材料内的焦点上；使物镜相对于光学材料以相对速度和相对方向相对地移动，以写入由光学材料的折射率变化限定的一条或多条迹线；通过将物镜传输的发射聚焦到光电检测器上并阻挡来自光电检测器的第一波长的反向反射脉冲激光，在写入一条或多条迹线的同时，检测第二波长下透过物镜传输的光学材料的发射；以及根据针对光学材料的校准功能控制沿着一条或多条迹线的激光照射，以通过改变激光功率和/或相对扫描速度在光学材料中获得所需的折射率分布，从而以使沿着扫描区域在光学材料内保持能量分布高于光学材料的非线性吸收阈值并且低于光学材料的击穿阈值，在阈值处大量的光散射或吸收会降低光学材料的预期性能，以及响应于来自光学材料在第二波长处检测到的发射来进一步控制激光照射。
如所公开的另一实施例涉及一种用于校准飞秒激光写入在眼组织中的诱导折射率变化作为激光照射函数的方法，包括：用飞秒激光在一个或多个去核眼球的部分中写入测试图案，测试图案的不同部分在不同的激光照射下；从去核眼球解剖上面写有测试图案的部分以及周围区域；将解剖部分以其自然弯曲取向放置在湿盒中的方式安装到湿盒中；以及通过使用干涉仪从已安装的解剖部分所拍摄的干涉图，确定相对于所述部分中未修饰组织的写入图案中的诱导折射率变化，作为激光照射的函数。在这样的实施例中，可以通过改变激光功率和/或激光扫描速率，使用飞秒激光在不同的激光照射下对测试图案的不同部分写入测试图案。例如，对于测试图案的不同部分以不同的激光功率和恒定的扫描速率，和/或对于测试图案的不同部分以不同的激光扫描速率和恒定的功率。
本公开的其它特定实施例包括在所附权利要求书中阐述的并且如说明书中所描述的那些。
在各种实施例中，写入系统和方法可以用于在光学聚合物材料或眼组织中写入折射率结构。在特定实施例中，写入系统和方法可以用于在角膜光学组织中写入折射率结构。写入光学材料中的折射率变化包括根据光学材料对所传递的脉冲的局部反应来相对地增加或减小光学材料的扫描区域的折射率。
在本公开的各种实施例中，以下特征中的一个或多个可以单独或组合使用：聚焦的脉冲激光输出可以具有从0.01nJ到10nJ的脉冲能量；脉冲激光输出可以在可见或近红外光谱中；在改变光学聚合物材料或眼组织的折射率之前，可以将多光子吸收发色团施加到光学聚合物材料或眼组织上；多光子吸收发色团包括双光子吸收发色团；眼组织包括晶状体的组织；眼组织包括角膜组织；选择由焦点限定的位置以形成选自由布拉格光栅、任意波阵面、微透镜阵列、波带片和菲涅耳透镜构成的组的结构；激光脉冲的发射频率在1MHz到10GHz之间；激光脉冲频率在10MHz至500MHz之间；脉冲宽度在8fs和1000fs之间；脉冲宽度在10fs至500fs之间；脉冲宽度在10fs至100fs之间；激光脉冲的平均功率在1mW和20W之间；激光脉冲的平均功率在1mW至1000mW之间；激光脉冲的脉冲能量在0.01nJ到10nJ之间；激光脉冲的脉冲能量在0.1和2nJ之间；焦点的大小在0.5微米至2微米之间；以0.1微米/秒至10m/s的扫描速度扫描焦点；以至少1mm/s的扫描速度扫描焦点；以至少100mm/s的扫描速度扫描焦点；以至少1m/s的扫描速度扫描焦点；激光脉冲的波长在350至1300nm之间；激光脉冲的波长在400到1100nm之间；激光脉冲的波长在600到1000nm之间；激光脉冲的波长在700至900nm之间；激光脉冲的波长在1000到1300nm之间；激光脉冲的波长在350至600nm之间；激光脉冲的波长在400至600nm之间；物镜的数值孔径在0.28和1.0之间。
附图说明
图1是可以在本公开中用于在光学材料中写入折射率结构的激光系统的图示。
图2是可在本公开中使用的激光系统的图示，该激光系统包括用于沿三个正交轴平移焦点以在光学材料中写入折射率结构的特定光机械扫描仪。
图3是包括可以在本公开中使用的实时过程控制监视器的激光系统的一部分的图示。
图4是在本公开的各种实施例中使用的反向反射激光和光学材料发射波长与强度的关系以及滤光器的图示。
图5是根据本公开的实施例的角膜组织的激光照射强度对SHG强度的图示。
图6是根据本公开的实施例的压平器的CAD图示，压平器合并有弯曲的眼球接口、用于盖玻片的螺纹环夹以及用于安装到桌子的刚性铝条。
图7示出了根据本公开的实施例写入的校准条几何形状的图示。
图8示出了根据本公开实施例的紧接在校准条写入之后的眼球的图片。
图9示出了根据本公开的实施例的去核眼球的解剖图和湿盒安装的动画以及实际湿盒设计的分解图。
图10a和10b是根据本公开的实施例的用MZI拍摄的安装在湿盒中的示例角膜的明视场(10a)和干涉图(10b)图像。
图11a和11b是根据本公开的实施例的从对应的干涉图(图11a)处理的示例相位图(图11b)的图像。
图12是根据本公开的实施例的在去核的猫眼中的诱导体相变化作为所递送的激光功率的函数的图。
图13示出了-1.5D透镜在6mm直径区域上具有标准相位曲线(S)和菲涅耳透镜类型相位曲线(F)的所需累积相位的横截面比较。
图14是根据本公开的实施例的由IRIS在活猫中写入的柱面菲涅耳透镜的图片。
图15示出了根据本公开的实施例的由IRIS在活猫中写入的柱面菲涅耳透镜的术前波阵面的散焦(顶部)和柱面(底部)屈光度的变化的曲线图。
具体实施方式
在诸如在背景技术部分中引用的参考文献中所描述的IRIS折射率写入系统中，脉冲激光源提供处于第一波长的脉冲激光输出，并且使用物镜将脉冲激光输出聚焦至光学材料中的焦点。扫描仪用于使焦点相对于光学材料沿扫描区域以相对速度和方向相对地移动，以写入在光学材料中由折射率变化限定的一条或多条迹线。可以采用控制器，用于根据针对光学材料的校准功能控制沿着一条或多条迹线的激光照射，以通过改变激光功率和/或相对扫描速度在光学材料中获得预期所需的折射率分布，从而以使沿着扫描区域在光学材料内保持能量分布高于光学材料的非线性吸收阈值并且低于光学材料的击穿阈值，阈值处显著的光散射或吸收会预计导致光学材料损坏或降低光学材料的预期性能。
在图1中示出了可以用于本公开的实施例的示例性写入系统。倍频频率810nm Ti：蓝宝石激光112工作波长为405nm，以通过声光调制器(AOM)114引导产生大的光学相变，以实现过程中的快速激光功率控制。AOM使用声波将一部分激光衍射为第一衍射级，其衍射光量取决于声波的振幅。虹膜116阻挡了0阶未衍射光，第1阶被用作系统其余部分的光束。然后，光穿过一对棱镜118以补偿色散，从而产生165fs的最终脉冲宽度。然后将光束引导通过扩束器120以放大NA。部件112-120一起包括脉冲激光源100，该脉冲激光源100将处于第一波长的脉冲激光输出122提供给物镜130，该物镜用于将脉冲激光输出聚焦至光学材料中的焦点。由于棱镜中的热爆发(thermal bloom)，NA取决于激光功率，其范围从较高功率的0.55到较低功率的0.7。光束可以通过扫描系统140操纵，该扫描系统140设计成例如围绕定制的基于挠曲的扫描头，该扫描头在Brooks，D.R等人的“Precision large fieldscanning system for high numerical aperture lenses and application tofemtosecond micromachining of ophthalmic materials”(Review of ScientificInstruments，2014年，85(6)：p.065107)中描述，其中物镜130是附接的水浸物镜，其通过写入的光学材料(例如角膜或聚合材料透镜)扫描物镜的焦点区域。参考扫描系统的挠性平台使用四个音圈(VC)电机驱动，沿第一扫描轴的行程长度大于8毫米，允许以大于8毫米的直径写入图案，这对于在角膜或眼晶状体上写入的图案来说是理想的。沿着垂直于挠性扫描平台方向扫描轴的第二和第三轴的扫描方向的其它扫描平台可以类似于以下关于图2的扫描仪实施例描述的扫描平台，从而实现x、y、z轴的扫描控制。沿着各个轴的运动可以由控制器142控制，该控制器142将形式为期望写入图案的输入144转换成沿着各个轴的运动，如在图2的实施例中类似地描述的。
控制器142还可以控制AOM 114，以相对于沿着一个或多个扫描仪140运动轴的运动来调节脉冲激光输出122的强度。例如，可以在沿第一扫描轴的扫描过程中更改焦点处的光束强度，或者可以在写入沿第一扫描轴的每个新迹线之前将焦点处的光束强度重置为新的固定值，类似于在图2的实施例中描述的。
眼科患者接口132，例如包括如光学外科手术中通常采用的真空抽吸环133，可以进一步用于将写入系统耦接到患者的角膜。
图2是在本公开的实施例中有用的另一特定类型的光机械扫描仪150的示意图，该光机械扫描仪150用于在具有堆叠级的光学材料内写入屈光结构152以提供相对于光学材料沿三个坐标轴相对地移动聚焦系统。光机械扫描仪150包括作为快速轴扫描仪154的往复式振动器(例如，快速振动的叶轮)，其提供用于沿第一扫描运动轴158快速平移光学组件156。光学组件156包括用于将工作光束聚焦到光学材料中的物镜。高速深度控制平台和球面像差校正平台也可以结合到光学组件156中。高速深度控制可校正角运动误差以确保焦点质量，并且球面像差平台可用于校正球面像差以改善焦点质量。工作光束的焦点151沿着光机械扫描仪150赋予的光学材料中的扫描路径指向。
光机械扫描仪150还包括运动平台160，用于沿着第二扫描运动轴162平移光学组件156和快速轴扫描仪154，第二扫描运动轴162正交于第一扫描运动轴158定向。运动平台160可以布置成与快速轴扫描仪154所赋予的运动同步地提供连续或步进运动。精确高度平台164介于运动平台160和快速轴扫描仪154之间，以沿着第三扫描运动轴166升高和降低快速轴扫描仪，以用于诸如控制焦点151被写入光学材料的深度的目的。
光机械扫描仪150特别地布置成相对于光学材料移动光学组件156，这对于光学材料不能轻易移动的体内应用特别有用。然而，出于其它应用或考虑，运动轴可以以任何组合分布在光学组件156和光学材料之间，并且可以根据需要添加一个或多个附加运动轴，包括旋转轴。
快速轴扫描仪154可以是商用振动激励器，以提供高速往复运动。这种商用振动激励器的一个示例是由丹麦的Brüel&/>Sound&Vibration Measurement A/S出售的Brüel和/>测量激励器类型 4810。运动平台160和164可以是高精度的线性平台，例如来自加利福尼亚州尔湾市的纽波特公司(Newport Corporation)的Newport GTS系列用于横向运动的GTS70型和用于竖直运动的GTS20V型，并经由适当的接口板170和172用于堆叠运动轴。
沿着各种轴158、162和164的运动可以由控制器和放大器174的布置来控制，该控制器和放大器174将形式为期望写入图案的输入176转换成沿着各种轴158、162和164的运动。例如，快速轴扫描仪154可以由任意波形发生器控制。这种波形发生器由加利福尼亚州圣克拉拉的Agilent科技公司出售。沿着第一扫描运动轴158的运动的波形被布置成例如沿着第一扫描运动轴158产生期望的折射率图案。代替向快速轴扫描仪154发送任意波形，可以发送经过特殊调谐的正弦波以使性能最大化。例如，可以将驱动频率调谐到快速轴扫描仪154的共振频率，以实现高速运动，同时将最小的扰动引入到包括基础运动平台160和166的支撑结构中。
沿每个运动轴对准和操纵工作光束180，以确保工作光束180与光学组件156正确对准。例如，安装在接口板172上的反射器182以与运动轴162对准的取向接收工作光束180，并且通过接口板170中的孔184将工作光束180在运动轴线166的方向上重定向到反射器186，该反射器与快速轴扫描仪154一起安装在接口板170上。反射器186使工作光束180在快速轴扫描仪154上方沿运动轴158的方向重定向。也优选地从接口板170安装的反射器188和190将工作光束180在同一平面内重定向到反射器192，例如折棱镜，该反射器将工作光束180与光学组件156的光轴194对准。
可以采用其它类型的单轴或多轴扫描仪，例如使用具有图像中继系统的角度扫描旋转多面镜或角度扫描振镜控制的反射镜的扫描仪，以将工作光束180引导到适当的路径上，以在光学材料中写入屈光结构152。
控制器和放大器174还可以包括第二同步任意波形发生器，用于控制诸如电光调制器或声光调制器之类的调制器196，以相对于沿一个或多个运动轴158、162和166的运动来调节工作光束180的强度。例如，可以在沿着运动轴158的扫描期间改变焦点151处的光束强度，或者可以在写入每个新迹线之前将焦点处的光束强度重置为新的固定值。
物镜130、156可以采取具有优选至少为0.28的数值孔径的显微镜物镜的形式，但是如果存在足够的工作距离，则通常优选为0.7至1.0的较高数值孔径。作为治疗区域，焦点占据一定空间，在该空间内工作光束的功率密度足以改变光学材料的折射率而不会引起损坏。取决于光学材料对光束所传递的脉冲的反应，工作光束可以赋予折射率正或负的变化。
在各种实施例中，所使用的激光源可以更特别地被形成为锁模的Ti：蓝宝石激光器(例如，Spectra-Physics的Ti：蓝宝石振荡器，例如可从加利福尼亚州圣克拉拉的Newport公司的Spectra-Physics获得的MaiTai-HP)由倍频Nd：YV04激光器泵浦。激光可以产生例如具有高达3W的平均功率、110fs脉冲宽度和80MHz重复频率或高达1W平均功率、160fs脉冲宽度和在约400nm倍频波长处的80MHz重复频率的连续脉冲。当然，可以使用或优化其它激光器，以便根据材料的边际阈值将折射率变化写入不同的光学材料中，以进行局部折射率变化，而不会遭受光致损伤，例如降低其预期性能的明显的光散射或吸收。光学材料包括眼科水凝胶聚合物(用于隐形眼镜和眼内晶状体)和角膜组织(切除的和体内的)以及其它天然出现或合成生产的眼科材料。
可以将诸如140和150之类的扫描仪与所需的激光功率、波长和扫描速度参数一起布置，以超过100mm/s的速度在光学材料中写入毫米级装置(最好高达至少约8mm宽)。基于与要写入的所需折射率结构相对应的输入，基于针对特定光学材料的校准功能，扫描操作可以在控制器142、174的控制下，用于控制沿扫描迹线的激光照射，以通过改变沿扫描区域的激光功率和/或相对扫描速度在光学材料中获得所需的折射率分布。针对特定类型的光学材料的校准功能可以通过在已知的激光照射下写入测试图案并测量所产生的折射率变化来获得，例如，如Gandara-Montano等人所述的“Femtosecond laser writing offreeform gradient index microlenses in hydrogel-based contact lenses”，《OPTICAL MATERIALS EXPRESS》，2015年10月1日，第5卷第10期，第2257-71页。通过在写入每条迹线之后改变扫描速度，和/或通过在写入下一条迹线之前改变激光强度，可以根据校准功能来写入横向梯度指数微透镜。另外，通过改变光束强度或沿着迹线长度的扫描速度或两者的一些组合来改变折射率。正透镜和负透镜(相对于柱面透镜)都可以使用重叠透镜和同步强度控制的组合来写入。使用这些参数以及全局定位和激光调制器，可以将总屈光力定制为所需的形状。
在可用于在体内眼组织中写入屈光校正的特定实施例中，可以通过首先在测试眼组织(例如，去核眼球)的各部分中写入测试图案并用干涉仪确定写入图案中相对于未修饰部分的诱导折射率来获得用于在活眼组织中激光写入这种屈光校正的校准功能。更特别地，测试图案可以用飞秒激光以不同的激光照射针对测试图案的不同部分而被写入一个或多个去核眼球的部分中，并且可以将已书写测试图案的部分和周围区域从去核眼球上解剖下来。然后可以将解剖部分安装到湿盒中，并将这些部分以其自然弯曲取向放置在湿盒中，并且可以通过使用干涉仪从已安装的解剖部分所拍摄的干涉图，可将相对于所述部分中未修饰组织的写入图案中的诱导折射率变化确定作为激光照射的函数。
在这样的校准过程中，可以通过改变激光功率和/或激光扫描速率，用飞秒激光在不同的激光照射下针对测试图案的不同部分写入测试图案。可以用飞秒激光来写入测试图案，例如对于测试图案的不同部分以不同的激光功率和恒定的扫描速率，和/或对于测试图案的不同部分以不同的激光扫描速率和恒定的功率来写入。
能被光学材料(例如角膜组织或水凝胶)中任何一剂光化辐射影响的折射率变化受到材料损坏阈值的限制。通常，出于在这种光学材料中用脉冲激光源写入折射率结构的目的，连续的脉冲优选地具有在8fs与500fs之间的脉冲宽度、在0.01nJ与10nJ之间的脉冲能量、在10MHz和500MHz之间的重复频率以及在400nm和1100nm之间的标称波长。这些参数还与焦点尺寸和焦点相对于光学材料移动的扫描速率有关。为了在更大的体积上写入折射率变化，实际上与设置为在刚好低于材料损坏阈值的能量状况下运行的其它参数配合使用时，焦点大小和扫描速率都将尽可能地增加。预期扫描速度可达10m/s。
进一步根据本公开的实施例，如图3所示，采用实时过程控制监视器200来检测来自光学材料220的发射，该发射在第二波长下通过物镜130、156被传输回去，同时利用在第一波长下的脉冲激光输出来写入一条或多条迹线。实时过程控制监视器200包括光电检测器210、用于将通过物镜传输的发射聚焦到光电检测器上的透镜212，以及用于将第二波长的发射传递到检测器并阻挡来自光电检测器的第一波长的反向反射脉冲激光的滤光器214。实时过程控制监视器200还可包括反射器216，例如二向色镜或其它分束器，它们位于激光和来自光学材料的发射路径中，以将发射引向透镜212和光电检测器210。实时过程控制监视器200还可以用作反向反射监视器，其用于检测光学材料的界面，以通过去除滤光器214或用使第一波长的反向反射激光通过的滤光器替换这种滤光器来控制激光焦点的深度。
如图1和图2所示，光电检测器210的输出218可以发送到控制器142、176，以提供进一步的输入，以响应由实时过程控制监视器检测到的第二波长的光学材料发出的发射，进一步控制激光照射。除了根据针对特定类型的光学材料获得的预定的校准功能来控制激光照射之外，这种进一步的控制还能够提高安全性。在特定实施例中，例如，控制器可以被配置为响应于在预定的检测到的发射强度范围之外检测到的处于第二波长的发射来减少或停止沿着一个或多个迹线的激光照射。如果已知此类发射与光学材料损坏的发作有关，或者已知刚好发生在光学材料损坏之前，则可以使用监视过程以检测此类发射，以防止对光学材料的后续损坏。
已经观察到等离子体发光(例如，宽波段的白色火花)例如在某些光学材料损坏之前发生。在这种情况下，实时过程控制监视器200的滤光器214可以是滤光器的形式，该滤光器阻挡第一波长(例如，大约800nm)的激光，同时使不同于第一波长的第二波长(例如大约950nm)的发射光通过，它是等离子发射光谱的一部分，如图4所示。根据本发明，实时过程控制监视器200可以用来在写入折射率结构期间监视这种等离子体发光，以在光学材料损坏之前或开始时提供信号218，并进一步控制这种写入方法以防止进一步的损坏(例如，如果检测到等离子体发光超过阈值水平，则立即降低激光强度)。在特定实施例中，例如，基于光电检测器信号的D/A输出和预设输出可被用于基于这样的检测信号尽快减少激光功率调制器(诸如AOM)。
在另一个实施例中，已经观察到，当角膜基质暴露于第一波长的激光下时，通过角膜基质的胶原纤维的接近六边形的纳米结构，在第二波长(即第一波长的一半)处产生二次谐波产生。V.Nuzzo等人(“In situ monitoring of second-harmonic generation inhuman corneas to compensate for femtosecond laser pulse attenuation inkeratoplasty”，《Journal of Biomedical Optics》，第12卷第6期，064032，2007年11月/12月)，例如，建议通过评估与这种组织的非线性光学特性有关的反向散射二次谐波发射来确定激光的穿透深度。现在已经进一步确定，IRIS飞秒激光照射会导致典型角膜超微结构的高度局部损失，包括胶原纤维的破坏。尽管观察到SHG在如图5所示的典型的角膜超微结构损失之前最初随着激光照射的增加而增加，但由于角膜超微结构的损失，SHG随后随着更高的激光照射而降低，并且在受损的角膜区域，SHG最终为零。根据本发明，实时过程控制监视器200可以用于在折射率结构的写入期间监视这种SHG，以在接近组织损伤时监视SHG的这种增加和减少，并进一步控制这种写入方法以防止组织损伤(例如，如果根据此类监视的SHG达到了预期的组织损伤情况，则立即降低激光强度)。如图4所示，例如，可以在这样的实施例中采用使在约400nm处的SHG光通过而阻挡在约800nm处的反向反射激光的滤光器。
在另外的实施例中，实时过程控制监视器200可以进一步包括一个或多个附加滤光器元件，诸如用于选择性地将双光子荧光发射从光学材料传输通过物镜传输到检测器的附加滤光器，诸如在图4中进一步示出。在这样的实施例中，监视器200可以进一步用于在执行激光写入过程之前监测荧光元件的浓度，例如，监测添加到光学材料中的诸如NaFI或核黄素的双光子吸收材料的浓度，以增加材料对激光能量吸收的敏感性，类似于L.Cui等人在IOVS，第52卷第5期，2556-64页，2011年4月，标题为“High Resolution,Noninvasive,Two-Photon Fluorescence measurement of Molecular Concentrations in CornealTissue”中的描述。
在实时过程控制监视器200包括多个滤光器元件的实施例中，这些滤光器元件用于将不同波长的反向反射光或发射选择性地传递到光电检测器，这样的滤光器可以定位在例如电动平台上，以选择性地将期望的滤光器放置在从光学材料到光电检测器的反向反射或发射光的路径中。替代地或附加地，到光电检测器的光路可以在光谱上被划分至多个光电检测器，或在光谱上被划分至单个检测器。在采用多个滤光器元件的同时将光的路径划分至多个光电检测器对于同时监测光的几个发射和/或反向反射波长可能特别有用。在每个这样的实施例中，光电检测器都是独立的光电二极管。
示例1.用于在体内眼组织中写入的相位校准IRIS程序
在体内在眼组织中写入确定性屈光结构的第一步是相对于代表性眼组织所传递的激光功率的整体光学相变的度量。根据一个实施例，这可以通过写入相位条的集合来完成，每组相位条以不同的激光功率，并且在整个去核的眼球上，每个相位条上的激光功率恒定。例如，去核猫眼球是从Liberty Research公司获得的。它们被装运一整夜，第二天才写入相位条。在将它们从动物身上移除并写上相位条之间，将眼睛储存在Optisol-GS(Bausch&Lomb公司)中，并冷藏或放在冰上。
在准备用如图1所示的写入系统写入相位条时，将眼睛置于部分浸入Optisol-GS的塑料块中的圆锥形凹陷中，将角膜定向成使其面向上。将图6所示的压平器601放置在具有螺纹环602的眼睛上，并用装有弹簧的注射器(未示出)通过真空端口603抽吸真空。图6是压平器的CAD图，该压平器结合有弯曲的眼球接口，用于压平器盖玻片的螺纹环夹602以及用于安装到桌子的刚性铝条604。一旦将角膜吸到压平器上，就发现了盖玻片的表面。这是使用反向反射监视器(BRM)来完成的，该监视器由单透镜与位于焦平面处的CCD摄像机组成。单透镜收集少量的激光，所述激光通过物镜反射回去并将其成像到CCD上。当物镜的聚焦靠近表面时，该反射图像接近CCD上的一个小点。通过竖直移动物镜以调节物镜和压平器之间的距离，直到从盖玻片-角膜界面反射的图像尺寸最小化。在扁平区域任一侧上的两个点都发现了该表面。只要这些点彼此之间在大约50pm之内，表示运动的物镜平面和盖玻片差不多平行，则将这些位置平均，并将该平均值用作角膜表面位置。
找到角膜表面后，将物镜移至一组相位条一端的起始位置并将其写入。表1给出了用于校准相位条的参数。图7示出了校准条的几何形状，图8示出了刚写入之后的眼球图片。除了表1中保持不变的参数外，激光功率会逐条变化，以创建相对于所传输激光功率的相变校准，再写入最终的屈光结构之前所述相变校准然后可被转换为相对于AOM电压的校准。
表1：相变校准条的写入参数
写入后，许多较高激光功率的校准条立即显示出微气泡，该气泡既可以通过肉眼看到，也可以在光学相干断层扫描(OCT)成像仪上看到。校准写入完成后，将眼球完全浸入Optisol-GS，并在冰箱中放置约一个小时。这样允许气泡消散，此时，条完全透明。气泡消散后，解剖眼球。这是通过将眼球在角膜和视神经之间的一半处平分来完成的。去除视网膜、玻璃体液、房水、晶状体和虹膜，仅留下角膜和角膜周围约4-8mm的巩膜。然后将角膜和周围的巩膜安装到定制的湿盒(wetcell)中。湿盒被设计为将角膜完全浸没在Optisol-GS或盐溶液中，同时将周围的巩膜夹住以将角膜固定在适当位置。然后，可以通过钩在注射器上的管子或简单地通过升高管子以产生一流体柱而产生的静水压力，将压力施加到角膜的后表面，以模拟眼内压(IOP)。这样可以将角膜置于其自然位置，就像在眼睛中一样，并且可以使没有施加压力时产生的皱纹平滑。将窗口放在前后，以便使用Mach-Zehnder干涉仪(MZI)进行透射测量。图9显示了解剖和湿盒安装的动画图，以及SolidWorks实际湿盒设计的分解图。图9的左侧是动画图，显示了眼睛的解剖图，其中将球体一分为二，并且将晶状体移除。然后将剩余的角膜和巩膜安装到湿盒中，其横截面显示在左下方。图9的右侧是从SolidWorks实际湿盒设计中取下的分解图，显示了它是如何组装的。
将角膜安装在湿盒中后，可以使用Mach-Zehnder干涉仪(MZI)来测量诱导整体光学相变的透射率。MZI测量中使用的激光源是以632.8nm操作的氦氖(HeNe)激光。将安装有湿盒的角膜放在平台上，该平台与MZI测量臂中的手动XYZ平移平台相连。从不同组的条中拍摄了多个干涉图和并置的明场图像。在图10a和10b中可以看到用MZI拍摄的安装在湿盒中的示例角膜的示例对应的明场图像(图10a)和干涉图(图10b)。给出了为每个条传输的激光功率。只需阻挡参考臂即可拍摄明场图像。黑点是气泡和来自解剖漂浮在周围的流体中的残留碎片。
干涉图一经拍摄，就可以使用先前由Gandara-Montano，G.A.等人在“Femtosecondlaser writing of freeform gradient index microlenses in hydrogel-basedcontact lenses”(Optical Material Express，2015年第5卷第10期：2257-2271页)中描述的基于傅立叶变换的算法将其处理成相位图，图11a和11b中显示了一个示例，其中从相应的干涉图(图11a)中处理了示例相位图(图11b)。为了计算每个条的相变，对邻近的小区域(条内部的一个区域和条外部的一个区域)进行平均并计算两者之间的差异。由于角膜上残留的像差和皱纹引起的整个干涉图相位的低频变化，因此拍摄区域必须很小且彼此靠近。为了准确评估在给定激光功率下的诱导相变，采用了多对小的相邻区域，如图11b所示。相位图上的椭圆显示了可用于计算结果相位变化的一组相邻区域对的示例。每个区域都有一个数字，表示该区域属于哪个对。沿着皱纹或其它低频变化截取区域，以防止这些变化进入计算出的相位差。
在找到多对相邻区域之间的差异之后，将每个独立条的结果取平均值，以找到该功率下实际的诱导相位变化。这是用两只不同的猫的两只眼睛完成的。另一只眼睛在IRIS写入过程或湿盒安装过程中都失败了。来自成功眼睛的最终合并数据如图12所示。该图中的每个点对应于单个条上大约10对不同区域对的平均值，并且从该平均值的标准偏差中找到了标准偏差。数据在160mW传递的激光功率下被截断。160mW以上似乎测量数据饱和。每个点对应三层诱导相变。找到了截断数据的线性拟合，并将其用作校准曲线，用于在猫体内创建屈光结构的处方设计。
示例2.屈光矫正的设计
找到校准曲线后，下一步要在猫体内写入完整结构的步骤是设计要写入的晶状体。描述晶状体的最基本方法是通过波阵面的累积光学相位。IRIS过程的非线性性质表明R1改变厚度的区域＜10μm。它足够薄，以至于可以将IRIS结构合理地视为薄透镜，可以将其视为由以下表示的相变
其中k是自由空间中的波数，r是透镜中的径向位置，并且f是透镜的焦距。因此，使用上一部分中的校准来创建透镜的相变曲线为
此相位以弧度为单位。通过将其转换为眼科领域更广为人知的变量并将其转换为设计波长的波，我们发现
其中D是透镜的屈光力(以屈光度为单位)，λ是设计波长。为了获得临床相关性，透镜的屈光度必须至少为1.5D(f＝666.7mm)的量级。使用设计波长为633nm的公式(3)，在临床相关的6.0mm光学区域上的1.5D透镜在633nm处产生10.66波的最大相位变化。这大大高于IRIS处理在角膜中所能达到的水平。
虽然整个结构上相位差的总量级对于IRIS来说太大了，但可以以1个波间隔包裹相位。这将在整个结构上创建一个最大相位差为1波的结构，同时保持相同的光学功率。这种类型的结构称为菲涅耳透镜，也称为开诺全息透镜(kinoform lens)。通过以这种方式塌陷相位，结果是具有一系列区域的结构，相位包裹在0和1波之间。在图13中可以看到-1.5D透镜在6mm直径区域上具有标准相位曲线(S)和菲涅耳透镜类型的相位曲线(F)所需累积相位的横截面比较。
菲涅耳相位透镜用作衍射光学元件(DOE)。使用DOE时，焦点取决于区域的数量，区域之间的间隔更紧密，从而可以产生更强大的透镜。这对于使用IRIS写入晶状体是有好处的，因为尽管已表征了诱导光学相变，但校准的不确定性相对较大。但是，如果峰值相位变化不等于整数波，则衍射将无法完美匹配，并且光将被导引到不同的衍射级，对应于沿光轴的不同焦点。这些焦点位于一阶焦点位置的整数倍处。这产生了所谓的多焦点光学器件，该光学器件已被用于为老花眼患者设计IOL。可以使用以下公式计算发送到不同阶次的光量或衍射效率
η(m,μ)＝Sinc2[π(m-m0μ)] (4)
其中，m是感兴趣的衍射级，m0是设计级，以及μ是由偏离设计区域高度确定的参数。对于本设计中使用的结构，可以使用以下公式计算μ
其中h是结构的峰谷相位高度，h0是将所有内容发送到设计级的设计相位高度，λ0是设计波长，以及λ是测量或观察波长。当μ＝1时，η对于设计级为1，对于所有其它级为0。
使用来自图12的拟合公式，将图13中所示的菲涅耳相位曲线转换为入射激光功率。将其用作IRIS结构设计的一维激光功率处方。该结构设计为柱面菲涅耳透镜，其处方控制着沿x轴(线性平台轴)传递的激光功率，而激光功率沿y轴(挠曲平台轴)保持恒定。软件开发成使得可以在写入之日将进行激光功率校准的AOM电压加载到计算机上，并且该软件会将某个位置的激光功率实时转换为AOM电压。
示例3.体内IRIS程序
在体内虹膜实验中，分别使用来自两只不同的成年家养短毛猫的一只眼睛。在进行IRIS程序之前的几个月中，对猫进行了行为训练，使其固定在先前已描述过的自定义Shack-Hartmann波阵面传感器(SHWS)中(Huxlin，KR等人，“Monochromatic ocularwavefront aberrations in the awake-behaving cat”Vision Research，2004年44(18)：第2159-2169页；以及Nagy，L.J.等人，“Photorefractive keratectomy in the cat eye”：Biological and optical outcomes，Journal of Cataract&Refractive Surgery,2007年33(6)：第1051-1064页)。在进行IRIS程序之前，使用SHWS收集了几个不同的波阵面，为猫建立了基线波阵面，可以将其与IRIS之后的波阵面进行比较。在IRIS前至少一周，获得了每只眼睛的OCT图像。
对于IRIS程序，将猫置于外科手术(氯胺酮，5mg/kg，右美托咪定盐酸盐0.04mg/kg)和局部麻醉(普罗卡因0.5％；Falcon)下。然后用附在猫头骨上的钛制顶杆将猫固定在物镜下方。顶杆通过销钉固定在3轴手动平台上，其附接点本身旨在提供围绕顶杆轴线的旋转。用图6所示的压平器压平角膜。用于写入IRIS菲涅耳结构的参数与表1中列出的参数相同，除了不适用的条尺寸参数。菲涅耳透镜的直径设计为5.9mm。基于挠曲的扫描系统在6.5mm x 6.0mm的区域上运行，而5.9mm圆形菲涅耳透镜外部所有的点都通过AOM设置为零激光功率。在安装猫之前，测量了AOM电压到递送的激光功率校准曲线。使用该曲线来创建与图13中所示的菲涅耳结构相对应的AOM电压处方。安装好猫并计算出处方后，IRIS程序在整个三层30分钟的总运行时间中执行。
IRIS程序完成后，将压平器从眼睛上取下并将猫从系统中卸下。然后立即用OCT成像仪对眼睛成像。一旦猫从麻醉中恢复到足以与波阵面测量配合使用，就使用SHWS对每只眼睛进行测量。此恢复通常需要1-2天。然后在接下来的6个月中定期测量波阵面。
根据报告眼科像差的标准，Zernike多项式用于描述重建的波阵面。Zernike系数将称为Cj，其中j是代表特定Zernike系数的指数。眼科像差最重要的Zernike术语是C4，代表散焦；以及C3和C5，代表两个像散术语。控制从这些Zernike系数到相应光功率的转换的关系为
以及
其中DEF是近轴波阵面散焦，CYL是近轴波阵面柱面，φ是柱面轴的角度，以及r是测量区的半径。这些公式具有与传统眼科表示法相对立的屈光力，因为它关注的是二阶屈光力，而不是眼镜矫正。除了屈光力之外，通常感兴趣的是量化整体高阶像差。通常用均方根(RMS)表示，该均方根由以下公式给出
为了量化高阶像差，公式9中的总和取自j＝6到65，并称为高阶均方根(HORMS)。
在执行IRIS程序后，立即拍摄了眼睛的照片，其中一张可以在图14中看到。在执行完该程序后，在角膜中立即可见微气泡。然而，这些气泡在接下来的30-60分钟内消散，使角膜完全透明。在菲涅耳透镜的情况下，这些气泡使相位包裹结构立即变得明显，因为气泡仅在较高的相变区域(传递最大激光功率的区域)中形成。
在接下来的六个月中，根据SHWS波阵面数据计算出的柱面度数对两只眼睛都保持稳定；然而，在两只眼睛之间测得的诱导柱面度大小上的差异很小。一只猫从基线波阵面的平均柱面度数差为-1.40±0.17D，第二只猫为-0.96±0.10D。这些值在六个月的测量时间内保持稳定。散焦是可变的，但是两只眼睛的中心在大约-0.25D附近。数据总结在表2中，散焦和柱面这两个数据集的曲线图如图15所示。
表2：测量的Zernike系数和计算出的屈光力总结
从系统校准到结构设计，再到最终的体内程序和计量学，已经提出了用于进行体内屈光矫正的整个过程。使用利用MZI在湿盒中测量的去核眼睛，可以发现相变和所传递激光功率之间的校准。该校准显示了一个最大的线性趋势，直至诱导相变波在0.6和0.8之间的饱和点为止。该校准用于设计菲涅耳透镜类型结构形式的-1.5D屈光矫正器。最后，使用IRIS处理，在两只活猫的眼睛中制作了设计的菲涅耳透镜，产生最终屈光校正为-1.40±0.17D和-0.96±0.10D，几乎没有引起散焦。这些校正是使用SHWS在六个月的过程中测得的，并且在此期间保持稳定。尽管已对猫进行了上述实验，但在人类中可能会发生类似的折射率变化。
可以在没有也在此描述的另外的实时过程控制实施例的情况下使用所描述的用于制定体内激光写入系统的校准功能的去核眼球校准方法。
在本公开中有用的扫描系统的更多细节在美国专利申请公开No.20160144580A1中描述，其标题为“HIGH NUMERICAL APERTURE OPTOMECHANICAL SCANNER FOR LAYEREDGRADIENT INDEX MICROLENSES,METHODS,AND APPLICATIONS”，通过引用将其合并于此。已经描述了用于在光学材料中写入折射率的其它示例性合适方法和技术，例如，美国专利No.7,789,910B2，Knox等人的“OPTICAL MATERIAL AND METHOD FOR MODIFYING THEREFRACTIVE INDEX”；美国专利No.8,337,553B2，Knox等人的“OPTICAL MATERIAL ANDMETHOD FOR MODIFYING THE REFRACTIVE INDEX”；美国专利No.8,486,055B2，Knox等人的“METHOD FOR MODIFYING THE REFRACTIVE INDEX OF OCULAR TISSUES”；美国专利No.8,512,320B1，Knox等人的“METHOD FOR MODIFYING THE REFRACTIVE INDEX OF OCULARTISSUES”；以及美国专利No.8,617,147B2，“METHOD FOR MODIFYING THE REFRACTIVEINDEX OF OCULAR TISSUES”。出于所有目的，所有上面列出的专利，包括'910、'553、'055、'320和'147专利，均通过引用整体并入本文。
将理解的是，以上公开的和其它特征和功能的变型或其替代可以组合到许多其它不同的系统或应用中。本领域技术人员可以随后进行其中各种目前无法预见或无法预料的替换、修改、变化或改进，这些替换、修改、变化或改进也将由所附权利要求书所覆盖。

Claims (19)

1.一种折射率写入系统，包括：
脉冲激光源，用于提供处于第一波长的脉冲激光输出；
物镜，用于将所述脉冲激光输出聚焦到光学材料中的焦点；
扫描仪，用于沿着扫描区域以相对速度和方向相对于所述光学材料相对地移动焦点，以写入在所述光学材料中由折射率变化限定的一条或多条迹线；以及
控制器，用于根据针对所述光学材料的校准功能控制沿着所述一条或多条迹线的激光照射，以通过改变所述激光功率和/或相对扫描速度在所述光学材料中获得所需的折射率分布，从而以使沿着所述扫描区域在所述光学材料内保持能量分布高于所述光学材料的非线性吸收阈值并且低于所述光学材料的击穿阈值，在所述阈值处大量的光散射或吸收会降低所述光学材料的预期性能；
其中，所述折射率写入系统用于在体内光学组织中写入迹线，并且所述控制器配置有校准功能，所述校准功能通过将由飞秒激光写入在测试眼组织中诱导的折射率变化校准作为激光照射的函数而获得，通过：用飞秒激光在一个或多个去核眼球的部分中写入测试图案，所述测试图案的不同部分在不同的激光照射下；以及从写入图案和处于其自然弯曲取向的周围区域拍摄的干涉图，将写入图案中相对于所述写入图案周围区域中未修饰组织的诱导折射率变化确定为所述激光照射的函数。
2.根据权利要求1所述的写入系统，其中，所述控制器配置有校准功能，所述校准功能通过将由飞秒激光写入在测试眼组织中诱导的折射率变化校准作为激光照射的函数而获得，通过：
用飞秒激光在一个或多个去核眼球的部分中写入测试图案，所述测试图案的不同部分在不同的激光照射下；
从去核眼球解剖之中写有测试图案的部分以及周围区域；
将解剖部分以其自然弯曲取向放置在湿盒中的方式安装到湿盒中；以及
通过使用干涉仪从已安装的解剖部分所拍摄的干涉图，将写入图案中相对于所述部分中未修饰组织的诱导折射率变化确定为所述激光照射的函数。
3.根据权利要求1所述的写入系统，其中，所述脉冲激光源布置成产生准直输出光束，所述准直输出光束包括具有在0.01nJ和10nJ之间的脉冲能量、在8fs和500fs之间的脉冲持续时间以及在10MHz和500MHz之间的重复频率的连续脉冲。
4.根据权利要求1所述的写入系统，还包括实时过程控制监视器，用于在写入所述一条或多条迹线的同时，检测第二波长下透过所述物镜传输的光学材料的发射，所述实时过程控制监视器包括光电检测器、用于将通过所述物镜传输的发射聚焦到所述光电检测器上的透镜，以及用于将所述第二波长的发射传递到检测器并阻挡来自所述光电检测器的第一波长的反向反射脉冲激光的滤光器；并且其中所述控制器被进一步配置为响应于由所述实时过程控制监视器检测到的来自所述光学材料的第二波长的发射进一步控制所述激光照射。
5.根据权利要求4所述的写入系统，其中，所述控制器被配置为响应于在预定的检测到的发射强度范围之外检测到的处于第二波长的发射，减少或停止沿着所述一条或多条迹线的激光照射。
6.根据权利要求5所述的写入系统，其中，所述过程控制监视器被配置为检测处于所述第二波长的等离子体发光发射。
7.根据权利要求5所述的写入系统，其中，所述过程控制监视器被配置为检测处于所述第二波长的反向散射的二次谐波的产生。
8.根据权利要求1所述的写入系统，其中，所述控制器被配置为调整所述激光功率，以沿着扫描迹线调节所述激光照射。
9.根据权利要求1所述的写入系统，其中，所述控制器被配置为调整所述相对扫描速度，以沿着扫描迹线调节所述激光照射。
10.根据权利要求4所述的写入系统，其中，所述实时过程控制监视器包括多个滤光器元件，用于选择性地将处于不同波长的反向反射光或发射传递到所述光电检测器。
11.根据权利要求4所述的写入系统，其中，所述实时过程控制监视器包括多个滤光器元件和多个光电检测器，用于同时检测处于不同波长的反向反射光或发射。
12.根据权利要求11所述的写入系统，其中，所述光电检测器都是光电二极管。
13.根据权利要求4所述的写入系统，其中，所述光电检测器是光电二极管。
14.根据权利要求4所述的写入系统，其中，所述实时过程控制监视器还包括附加的滤光器，用于选择性地使来自所述光学材料的双光子荧光发射通过所述物镜传输到所述检测器。
15.根据权利要求1所述的写入系统，还包括眼科患者接口，所述眼科患者接口包括用于将所述写入系统耦接到患者角膜的真空抽吸环。
16.一种用于将由飞秒激光写入在眼组织中诱导的折射率变化校准作为激光照射的函数的方法，其特征在于所述方法用于在根据权利要求1至15中任一所述的折射率写入系统中形成控制器校准功能并且包括：
用飞秒激光在一个或多个去核眼球的部分中写入测试图案，所述测试图案的不同部分在不同的激光照射下；
从去核眼球解剖之中写有测试图案的部分以及周围区域；
将解剖部分以其自然弯曲取向放置在湿盒中的方式安装到湿盒中；以及
通过使用干涉仪从以其自然弯曲取向安装的解剖部分所拍摄的干涉图，将写入图案中相对于所述部分中未修饰组织的诱导折射率变化确定为所述激光照射的函数。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，通过改变所述激光功率和/或激光扫描速率，使用飞秒激光在不同的激光照射下对所述测试图案的不同部分写入测试图案。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，使用飞秒激光以不同的激光功率和恒定扫描速率对测试图案的不同部分写入所述测试图案。
19.根据权利要求16所述的方法，其中，使用飞秒激光以不同的激光扫描速率和恒定功率对测试图案的不同部分写入所述测试图案。
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