CN111840251A - 靶向纳米颗粒及制备方法、应用、系统、设备及存储介质 - Google Patents

靶向纳米颗粒及制备方法、应用、系统、设备及存储介质 Download PDF

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CN111840251A CN202010614052.3A CN202010614052A CN111840251A CN 111840251 A CN111840251 A CN 111840251A CN 202010614052 A CN202010614052 A CN 202010614052A CN 111840251 A CN111840251 A CN 111840251A
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Abstract

本发明涉及靶向纳米颗粒及其制备方法、应用、系统、设备及存储介质，其中靶向纳米颗粒包括共轭聚合物和包覆所述共轭聚合物的两亲性聚合物；其中，共轭聚合物具有式(I)所示结构：
Figure DDA0002563135740000011
共轭聚合物的吸收波长为600nm～1700nm。通过采用上述共轭聚合物，能够提高靶向纳米材料的靶向性，进而能够提高药物的摄取率，且上述共轭聚合物制成靶向纳米材料后，在近红外脉冲激光的辅助下，能够产生光声力效应，进而能够突破血管屏障，克服了传统纳米药物递送效率低、摄取率低的缺陷，为实现药物的精准递送奠定基础。此外，上述靶向纳米材料还可以与光声显微镜或其他成像方法配合，进而实时监控靶向纳米材料进入特定病灶组织的全过程。

Description

靶向纳米颗粒及制备方法、应用、系统、设备及存储介质
技术领域
本发明涉及药物递送技术领域，特别涉及靶向纳米颗粒及其制备方法、应用、系统、设备及存储介质。
背景技术
目前，药物递送的研究关键是如何突破血管屏障到达病灶组织，最典型的血管屏障是血脑屏障。随着纳米技术的发展，由于其具有较高的安全性，被应用于药物递送研究中，以实现靶向药物递送，避免毒副作用的出现。通常，纳米材料包括纳米脂质体、聚合物纳米囊泡和纳米颗粒等。但这些纳米材料的递送机制主要依赖于纳米材料的EPR效应(即增强渗透和滞留效应)、主动靶向作用和肿瘤微环境靶向作用。其中，通过EPR效应递送药物的效率非常低，只有不到0.7％，大部分药物被肝脏或脾脏的内皮网络组织捕获，且EPR效应递送药物的方法依然难以透过血管屏障；针对肿瘤微环境的靶向修饰的方法，如pH响应型、温度响应型等方法，大部分均灵敏度不高，摄取率依然很低。因此，如何有效提高肿瘤对纳米材料的摄取是目前研究的热门方向。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够提高药物摄取率的靶向纳米颗粒及其制备方法、应用、系统、设备及存储介质。
式(I)所示共轭聚合物在制备靶向纳米材料中的应用；
Figure BDA0002563135720000011
其中，Ar1选自以下任一基团：
Figure BDA0002563135720000021
Ar2选自以下任一基团：
Figure BDA0002563135720000022
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自C2-16烷基；
n为大于或等于5的整数；
所述共轭聚合物的吸收波长为600nm～1700nm。
一种靶向纳米颗粒，包括共轭聚合物和包覆所述共轭聚合物的两亲性聚合物；其中，所述共轭聚合物具有式(I)所示结构：
Figure BDA0002563135720000023
其中，Ar1选自以下任一基团：
Figure BDA0002563135720000031
Ar2选自以下任一基团：
Figure BDA0002563135720000032
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自C2-16烷基；
n为大于或等于5的整数；
所述共轭聚合物的吸收波长为600nm～1700nm。
一种靶向纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
将共轭聚合物、两亲性聚合物和有机溶剂混合，得到混合液；
将所述混合液与水混合，并进行超声处理；
除去有机溶剂；
其中，所述共轭聚合物具有式(I)所示结构：
Figure BDA0002563135720000033
其中，Ar1选自以下任一基团：
Figure BDA0002563135720000041
Ar2选自以下任一基团：
Figure BDA0002563135720000042
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自C2-16烷基；
n为大于或等于5的整数；
所述共轭聚合物的吸收波长为600nm～1700nm。
一种靶向试剂，包括功能分子和负载所述功能分子的载体，所述载体为上述靶向纳米颗粒、或上述制备方法制备而成的靶向纳米颗粒。
一种试剂盒，包括上述靶向纳米颗粒、上述制备方法制得的靶向纳米颗粒、或上述靶向试剂。
一种靶向递送系统，包括可发射近红外脉冲激光的脉冲激光发射器和如上所述试剂盒。
一种靶向递送方法，包括以下步骤：
获取照射区域；
采用近红外脉冲激光照射所述照射区域的血管，以引导所述照射区域的血管内的上述靶向纳米颗粒、上述制备方法制得的靶向纳米颗粒、或上述靶向试剂透过血管屏障在所述靶向区域富集。
一种计算机设备，包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序时实现上述方法的步骤。
一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现上述方法的步骤。
本发明的技术人员在研究中发现，通过采用吸收波长在600nm～1700nm的共轭聚合物，能够提高靶向纳米材料的靶向性，进而能够提高药物的摄取率，且上述共轭聚合物制成靶向纳米材料后，在近红外脉冲激光的辅助下，能够产生光声力效应，进而能够突破血管屏障，克服了传统纳米药物递送效率低、摄取率低的缺陷，为实现药物的精准递送奠定基础。此外，上述靶向纳米材料还可以与光声显微镜或其他成像方法配合，进而实时监控靶向纳米材料进入特定病灶组织的全过程。
附图说明
图1为本发明一实施方式的靶向纳米颗粒的组装示意图；
图2为本发明实施例1.1的SP1NPs～SP4NPs的粒径分布图和TEM图；
图3为本发明实施例1.2的SP1NPs～SP4NPs的粒径分布图和TEM图；
图4为本发明实施例1.2的SP1NPs～SP4NPs的吸收光谱图；
图5为本发明实施例1.3的SP1共聚物和红色荧光双重修饰的靶向纳米颗粒的粒径分布图、TEM图和吸收光谱图；
图6中，a为注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒后，脉冲激光扫描前，小鼠耳朵血管成像图；b为注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒后，脉冲激光扫描后，小鼠耳朵血管成像图；c为注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒后，脉冲激光扫描前，小鼠大脑血管成像图；d为注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒后，脉冲激光扫描后，小鼠大脑血管成像图；e为注射SP4纳米颗粒与TPETPAFN纳米颗粒的物理混合液后，脉冲激光扫描后，小鼠耳朵血管成像图；f为注射SP4纳米颗粒脉冲激光扫描后两天，2天后再尾静脉注射TPETPAFN纳米颗粒，的小鼠耳朵血管成像图；
图7中a左侧表示双模态SP4/TPETPAFN红光纳米颗粒分布图，中间为BTPEBT绿光纳米颗粒分布图，右侧为前述二者的merged图；b表示840nm脉冲激光扫描后的耳组织分析，绿色表示标记有CD34抗体的内皮细胞；c表示不同能量脉冲激光扫描的双模态SP4/TPETPAFN红光纳米颗粒小鼠耳部分布图；d表示双模态SP4/TPETPAFN红光纳米颗粒数量分布-脉冲激光能量的曲线图；
图8中a表示注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒后，采用532nm激光扫描小鼠耳朵，并采用808nm连续激光扫描后的成像区域，b表示小鼠耳朵的双光子成像图；c表示注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒后，采用532nm激光扫描小鼠耳朵，并采用808nm连续激光扫描后的成像区域，b表示小鼠耳朵的双光子成像图；
图9表示采用不同能量和不同扫描时间的脉冲激光扫描注射有双模态SP4/TPETPAFN纳米颗粒的小鼠耳朵扫描图；
图10表示注射SP4纳米颗粒后，利用ORPAM的840nm脉冲激光扫描不同时间后，肿瘤部位纳米颗粒分布图；
图11中A的左侧表示小鼠脑内靶向纳米颗粒的分布，其中灰色表示血管，红色表示靶向纳米颗粒，右侧表示不同深度的靶向纳米颗粒的分布情况；B中a表示小鼠大脑的未经脉冲激光扫描的靶向纳米颗粒的分布情况，b表示经脉冲激光扫描的靶向纳米颗粒的分布情况；C表示小鼠尾静脉注射双模态SP4/TPETPAFN红光纳米颗粒与BTPEBT绿光纳米颗粒的混合物，利用ORPAM的840nm脉冲激光(能量为4mJ/脉冲)扫描5-10分钟后分布图；D中a表示经脉冲激光扫描侧的组织切片图，b表示未经脉冲激光扫描侧的组织切片图；E中a表示D中a的放大图，b表示D中b的放大图；
图12为去除左半球的颅骨后的成像图，其中，灰色表示血管，红色表示SP4/TPETPAFN红光纳米颗粒，a-d为不同深度的断面图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C2～C16烷基”是指包含2～16个碳原子的烷基，每次出现时，合适的实例包括但不限于：乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
本发明中，“共轭聚合物”应该按本领域的通常理解，指有三个或三个以上互相平行的P轨道形成大π键的化合物
本发明中，“两亲性聚合物”应该按本领域的通常理解，指在同一分子链中含有亲水链段和亲油链段的化合物。
本发明中，“光声力效应”是指在脉冲激光的作用下，产生光声效应，且由于该光声效应而产生作用于血管壁的作用力的一种效用。
本发明中，PEG聚乙二醇，Lipid-PEG脂质-聚乙二醇，DSPE-PEG二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇，DSPE-PEG2000二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000，PS-PEG-COOH聚苯乙烯-聚乙二醇-羧基，PLGA-PEG聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇，PCL-PEG聚ε-己内酯-聚乙二醇，PLA-PEG聚乳酸-聚乙二醇。
本发明中，BTPEBT结构为
Figure BDA0002563135720000071
本发明中，TPETPAFN结构为
Figure BDA0002563135720000072
本发明中，近红外荧光pDA荧光试剂(NIR-II pDA fluorophore)
Figure BDA0002563135720000081
详细解释
本发明提供了吸收波长在600nm～1700nm的共轭聚合物在制备靶向纳米材料中的应用。
本发明的技术人员在研究中发现，吸收波长在600nm～1700nm的共轭聚合物能够在近红外脉冲激光的辅助下产生光声力效应，进而能够透过血管屏障，提高靶向纳米材料的靶向性，进而能够提高药物的摄取率。
进一步地，共轭聚合物的吸收波长在800nm～1100nm。
进一步地，共轭聚合物具有式(I)所述结构；
Figure BDA0002563135720000082
其中，Ar1选自以下任一基团：
Figure BDA0002563135720000083
Ar2选自以下任一基团：
Figure BDA0002563135720000091
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自C2-16烷基；
n为大于或等于5的整数。
上述结构共轭聚合物能够进一步地提高靶向纳米材料的靶向性，进而能够提高药物的摄取率，具体地：该类纳米材料在近红外区有强烈的吸收，在近红外脉冲激光的激发下，纳米材料吸收的光能会转化为光声力，产生光声力效应，进而将纳米颗粒从血管中推出，突破血管屏障(如血脑屏障)以实现在组织中的富集，进而克服了传统纳米药物递送效率低、摄取率低的缺陷，为实现药物精准递送奠定基础。此外，上述靶向纳米材料还可以与光声显微镜或其他成像方法配合，进而实时监控靶向纳米材料进入特定病灶组织的全过程。
进一步地，R1为-C6H13；进一步地，R2为-C2H5；进一步地，R3为-C4H9；进一步地，R4为-C10H21；进一步地，R5为-C12H25；进一步地，R6为-C2H5，；进一步地，R7为-C4H9；进一步地，R8为-C8H17进一步地，n为5-1000。
进一步地，所述靶向纳米材料为肿瘤靶向纳米材料。
进一步地，式(I)所示共轭聚合物选自SP1～SP4任一化合物：
Figure BDA0002563135720000092
如图1所示，本发明还提供了一种靶向纳米颗粒，包括吸收波长在600nm～1700nm的共轭聚合物和包覆共轭聚合物的两亲性聚合物。
上述靶向纳米颗粒通过采用两亲性聚合物包覆特定吸收波长的共轭聚合物的方式，即采用两亲聚合物修饰特定吸收波长的共轭聚合物，并制成纳米颗粒，能够提高靶向纳米颗粒的生物相容性和血液循环时间，更利于在脉冲激光的配合下，突破血管屏障，实现对肿瘤或其他病症组织精准定位输送的目的，且上述靶向纳米颗粒可以通过调节两亲性聚合物的种类来达到调节靶向纳米颗粒的表面性质，操作方便简单。
可理解的，由于制备方法的差异上述靶向纳米颗粒会存在不同的空间结构，不应理解为对本发明的限制，仅需达到修饰共轭聚合物的目的即可，也就是说，两亲性聚合物可以完全包覆共轭聚合物，也可以不完全包覆。
进一步地，共轭聚合物具有式(I)所示结构：
Figure BDA0002563135720000101
其中，Ar1选自以下任一基团：
Figure BDA0002563135720000102
Ar2选自以下任一基团：
Figure BDA0002563135720000103
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自C2-16烷基；
n为大于或等于5的整数。
进一步地，R1为-C6H13；进一步地，R2为-C2H5；进一步地，R3为-C4H9；进一步地，R4为-C10H21；进一步地，R5为-C12H25；进一步地，R6为-C2H5，；进一步地，R7为-C4H9；进一步地，R8为-C8H17进一步地，n为5-1000。
进一步地，选自SP1～SP4任一化合物：
Figure BDA0002563135720000111
进一步地，靶向纳米颗粒为肿瘤靶向纳米颗粒。
进一步地，两亲性聚合物为PEG衍生物；
进一步地，PEG衍生物选自：Lipid-PEG、DSPE-PEG、PS-PEG-COOH、PLGA-PEG、PCL-PEG和PLA-PEG中的一种或多种；进一步地，两亲性聚合物为Lipid-PEG、DSPE-PEG2000或PS-PEG-COOH。
进一步地，上述共轭聚合物为经荧光基团修饰的共轭聚合物，以更直观的反应纳米颗粒的递送情况。可理解的，荧光基团是指能够产生荧光的基团；进一步地，荧光为双光子激发荧光。
可理解的，上述荧光基团是通过荧光试剂修饰共轭聚合物所引入的基团，例如：与上述共轭聚合物混和，在两亲聚合物的包覆下实现纳米颗粒的制备，其中，荧光试剂可以根据所需荧光颜色进行选择，例如红色荧光或绿色荧光，进一步地，荧光试剂为BTPEBT、TPETPAFN或近红外荧光pDA荧光试剂。
进一步地，上述靶向纳米颗粒的粒径为15nm～80nm；进一步地，粒径为15nm～60nm；进一步地，粒径为18nm～50nm。
本发明还提供了一种靶向纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
S101：将共轭聚合物、两亲性聚合物和有机溶剂混合，得到混合液；其中，共轭聚合物的吸收波长为600nm～1700nm；
其中，共轭聚合物和两亲性聚合物如上所述，在此不再进行赘述，有机溶剂可以采用纳米材料制备领域中常规有机溶剂，在此不进行特别限定，进一步地，步骤S101中有机溶剂为THF；
进一步地，两亲性聚合物为Lipid-PEG或DSPE-PEG，共轭聚合物和两亲性聚合物的质量比为1：(1.8-2.2)；
进一步地，两亲性聚合物为PS-PEG-COOH，在混合液中，共轭聚合物的浓度为45μg/mL～55μg/mL，两亲性聚合物的浓度为8μg/mL～12μg/mL；
可理解的，当需要制备含有荧光基团的靶向纳米材料，在步骤S101中加入相应荧光试剂即可，荧光试剂可以采用本领域常规荧光试剂；进一步地荧光试剂为：BTPEBT、TPETPAFN或近红外荧光pDA荧光试剂，以获得经荧光基团修饰的双模态纳米颗粒。
S102：将混合液与水混合，并进行超声处理；
可理解的，步骤S102中，可以将混合液与水混合后再进行超声处理，也可也在混合的同时进行超声处理，即在超声的条件下将混合液与水混合，不应理解为对本发明的限制。其中，超声的功率可以根据需要进行选择，在一实施例中，超声功率为72W～82W，另外，超声时间可以根据具体情况进行调节，在此不进行特别限定。
进一步地，步骤S102中，将混合液加入水中。
进一步地，两亲性聚合物为Lipid-PEG或DSPE-PEG，混合液和水的体积比为1：(8～10)；
进一步地，两亲性聚合物为PS-PEG-COOH，混合液和水的体积比为1：(1.8～2.2)；
进一步地，步骤S102中的水为去离子水或超纯水。
S103：除去有机溶剂，得到残留液；
步骤S103中可以采用透析或旋转蒸发的方法除去有机溶剂，其中，透析方法无特别限定，可以采用本领域的常规透析方法。
S104：将残留液过滤，收集滤液，滤液为包含有靶向纳米材料的悬浮液；
可理解的，当对靶向纳米颗粒的粒径范围要求较低时，可以省去步骤S104，将步骤S103中的残留液作为包含有靶向纳米材料的悬浮液，步骤S104不应理解为对本发明的限制。
进一步地，步骤S104中采用0.1μm～0.3μm的针头式过滤器，以获得粒径均一的靶向纳米材料；
需要说明的是，步骤S104所获得的包含有靶向纳米颗粒的悬浮液可以直接使用，此时无需进行后续步骤，若需获得固体状的靶向纳米材料，在步骤S104后再进行干燥即可。
本发明还提供了一种靶向试剂，包括功能分子和负载功能分子的载体，其中，载体为上述靶向纳米颗粒、或上述制备方法制备而成的靶向纳米颗粒。由于上述靶向纳米颗粒能够实现精准递送，因此特别适宜用于作为载体，负载功能分子，实现功能分子的靶向递送。
其中，靶向纳米颗粒及其制备方法如上所述，在此不再进行赘述。功能分子即具有产生预定功效的分子，例如具有治疗或预防某种疾病功效的药物，具有标记作用的标记分子等，在此不进行特别限定。进一步地，功能分子为药物，可理解的，药物可以为具有药理学效果的试剂、组合物或混合物等，可以产生局部或全身效果的任何具有生理或药理活性的物质，药物包括但不限于具有药理学效果的小分子化合物、肽、蛋白质、多糖、类固醇、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪和电解质等；
进一步地，功能分子为抗肿瘤药物；进一步地，功能分子为治疗或预防心血管疾病或中枢神经疾病的药物分子，特别是中枢神经疾病。
由于上述靶向药物通过采用上述靶向纳米颗粒负载药物，该靶向纳米颗粒在近红外脉冲激光的辅助下能够透过血管屏障，如血脑屏障，克服了传统药物无法透过血脑屏障的缺陷，为药物精准递送摄取奠定了基础。
需要说明的是，上述靶向试剂中，功能分子与载体的结合方式无特别限定，可以采用物理吸附、包裹等方式进行结合，也可以采用体内可降解化学键的方式连接。
靶向试剂的制备方法无特别限定，根据功能分子与载体的结合方式选择合适的方法，如当以物理包覆的方式，可以在制备载体的步骤S101的混合液中添加相应浓度的药物，然后进行后续步骤。
本发明还提供了一种试剂盒，包含有：上述靶向纳米材料、上述制备方法制备而成的靶向纳米材料和上述靶向试剂中的一种或多种。
进一步地，上述试剂盒中还包含有注射器，以利于将上述靶向纳米材料和/或靶向试剂注射入待处理组织中；进一步地，试剂盒中还可以含有其他辅助治疗的试剂，说明书等。
本发明还提供了靶向递送系统，包括可发射近红外脉冲激光的脉冲激光发射器和试剂盒，试剂盒中包含有：上述靶向纳米材料、上述制备方法制备而成的靶向纳米材料和上述靶向试剂中的一种或多种。
本发明还提供了一种靶向递送方法，包括以下步骤：
S201：提供注射液，注射液包含上述靶向纳米材料、上述制备方法制备得到的靶向纳米颗粒或上述靶向试剂的；
其中，配制注射液的溶剂可以采用本领域可接受的溶剂，在此不进行特别限定。
进一步地，注射液中靶向纳米材料或靶向试剂的浓度为0.5mg/mL～2mg/mL；
S202：注射注射液；
需要说明的是，可以直接向离体组织注射，也可向在体组织直接注射，可以为人体组织，也可以为其他动物的组织，可以为静脉注射，也可以为肌肉注射，不应理解为对本发明的限制。
在一实施例中，步骤S202中向离体组织注射上述注射液；
在一实施例中，步骤S202中向动物体注射上述注射液。
进一步地，步骤S202中采用静脉注射的方法进行注射。
S203：获取照射区域；
可以根据靶向区域确定照射区域，在此不进行特别限定。例如将血管屏障的一侧定义为照射区域，另一侧定义为靶向区域，通过对照射区域进行照射，靶向纳米颗粒透过血管屏障进入另一侧的靶向区域。
S204：采用近红外脉冲激光照射照射区域，以引导靶向纳米颗粒或靶向试剂透过血管屏障在靶向区域富集；
其中，靶向纳米颗粒及其制备方法，靶向试剂如上所述，在此不再进行赘述。
由于上述靶向递送方法在待处理组织中注射了含有上述靶向纳米材料或靶向试剂的注射液，经红外脉冲激光引导，该靶向纳米材料或靶向试剂在光声力效应下，可以透过血管屏障，进入靶向区域，从而实现精准靶向递送。此外，由于脉冲激光可被聚焦产生微米量级的光斑，在微米尺度上控制血管屏障的打开，获得微米量级的空间分辨率。
进一步地，分别采用波长为532nm的脉冲激光和波长为840nm的脉冲激光进行照射，其中，532nm的脉冲激光可用于组织血管成像，840nm脉冲激光用于引导靶向纳米材料或靶向试剂，并使其可视化。
进一步地，波长为532nm的脉冲激光在组织表面的激光能量密度为5mJ/cm2～7mJ/cm2；进一步地，波长为840nm的脉冲激光在组织表面的激光能量密度为48mJ/cm2～50mJ/cm2，以避免组织损伤的同时实现精准递送。
进一步地，840nm的脉冲激光的脉冲能量为0.5μJ～8μJ；更进一步地，脉冲能量大于1.5μJ，更进一步地，脉冲能量为1μJ～4μJ，更进一步地，脉冲能量为1.5μJ～2.5μJ，显示较优的光声力效应。
进一步地，所述纳米颗粒或靶向药物的剂量，以小鼠计算，单只小鼠注射剂量为0.15mg～0.25mg。
本发明一实施方式还提供了一种计算机设备，包括存储器和处理器，存储器存储有计算机程序，处理器执行计算机程序时实现上述任一项方法的步骤。
在其中一些实施例中，计算机设备可以是终端。该计算机设备包括通过系统总线连接的处理器、存储器、网络接口、显示屏和输入装置。其中，该计算机设备的处理器用于提供计算和控制能力。该计算机设备的存储器包括非易失性存储介质、内存储器。该非易失性存储介质存储有操作系统和计算机程序。该内存储器为非易失性存储介质中的操作系统和计算机程序的运行提供环境。该计算机设备的网络接口用于与外部的终端通过网络连接通信。该计算机程序被处理器执行时以实现上述靶向递送方法。
本发明一实施方式还提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，计算机程序被处理器执行时实现任一项任一项的方法的步骤。
本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例方法中的全部或部分流程，是可以通过计算机程序来指令相关的硬件来完成，计算机程序可存储于一非易失性计算机可读取存储介质中，该计算机程序在执行时，可包括如上述各方法的实施例的流程。其中，本发明所提供的各实施例中所使用的对存储器、存储、数据库或其它介质的任何引用，均可包括非易失性和/或易失性存储器。非易失性存储器可包括只读存储器(ROM)、可编程ROM(PROM)、电可编程ROM(EPROM)、电可擦除可编程ROM(EEPROM)或闪存。易失性存储器可包括随机存取存储器(RAM)或者外部高速缓冲存储器。作为说明而非局限，RAM以多种形式可得，诸如静态RAM(SRAM)、动态RAM(DRAM)、同步DRAM(SDRAM)、双数据率SDRAM(DDRSDRAM)、增强型SDRAM(ESDRAM)、同步链路(Synchlink)DRAM(SLDRAM)、存储器总线(Rambus)直接RAM(RDRAM)、直接存储器总线动态RAM(DRDRAM)、以及存储器总线动态RAM(RDRAM)等。
下面列举具体实施例来对本发明进行说明。
试剂及检测仪器设备：
需要说明的是，未指出来源的试剂及仪器为常规试剂或仪器。
以下实施例中所采用的共轭聚合物结构及其缩写如下：
Figure BDA0002563135720000151
上述共轭聚合物的制备方法参见CN109320693A。
红色荧光试剂，TPETPAFN，2,3-bis(4-(phenyl(4-(1,2,2-triphenylvinyl)phenyl)amino)phenyl)fumaronitrile，合成方法参见参考文献：K Li,W Qin,D Ding,NTomczak,J Geng,R Liu,J Liu,X Zhang,H Liu,B Liu,BZTang,Photostable fluorescentorganic dots with aggregation-induced emission(AIE dots)for noninvasive long-term cell tracing,Sci Rep:3,01150,2013
绿色荧光试剂，BTPEBT，4,7-Bis[4-(1,2,2-triphenylvinyl)phenyl]benzo-2,1,3-thiadiazole，合成方法参见参考文献：K Li,Z Zhu,P Cai,R Liu,N Tomczak,D Ding,JLiu,W Qin,Z Zhao,Y Hu,X Chen,BZ Tang,B Liu,Organic dots with aggregation-induced emission(AIE dots)characteristics for dual-color cell tracing,ChemMater:25,4181-4187,2013
NIR-II-发光荧光试剂pDA，poly(benzo[1,2-b:3,4-b′]difuran-alt-fluorothieno-[3,4-b]thiophene)，合成方法参见参考文献：G Hong,Y Zou,AL Antaris,SDiao,D Wu,K Cheng,X Zhang,C Chen,B Liu,Y He,JZ Wu,J Yuan,B Zhang,Z Tao,CFukunaga,H Dai,Ultrafast fluorescence imaging in vivo with conjugated polymerfluorophores in the second near-infrared window,Nat Commun,5:4206,201
紫外-可见吸收光谱：岛津(日本)紫外-2600分光光度计；
荧光光谱：日立(日本)F-4600荧光分光光度计；
靶向纳米材料粒径(动态光散射，DLS)：马尔文(英国)激光粒度仪；
靶向纳米材料的结构形态(透射电子显微镜，TEM)：日立(日本)TEM-HT7700
一、材料制备：
实施例1.1
实施例1.1的靶向纳米材料的制备方法如下：
取SP1(1mg)和DSPE-PEG2000(2mg)溶于THF(1ml)中，得到混合液；将该混合液在超声的条件下加入9mL去离子水中，继续超声2min(超声输出功率为75W)，置于去离子水中透析两天，以除去THF，然后再采用0.2μm的针头式过滤器进行过滤，得到含有SP1共聚物的靶向纳米材料(SP1NPs)的均一悬浮液；
SP2共聚物的靶向纳米颗粒(SP2NPs)与SP1NPs的制备方法基本相同，不同之处在于，采用SP2代替SP1；SP3共聚物的靶向纳米材料(SP3NPs)与SP1NPs的制备方法基本相同，不同之处在于，采用SP3代替SP1；SP4共聚物的靶向纳米材料(SP4NPs)与SP1NPs的制备方法基本相同，不同之处在于，采用SP4代替SP1。
采用DSPE-PEG2000修饰的SP1NPs～SP4NPs的粒径分布如图2所示，可以看出，上述靶向纳米材料具有较窄的粒径分布和表面形态，平均粒径均在40nm～50nm，其中，SP1NPs的平均粒径为46nm，SP2NPs的平均粒径为51nm；SP3NPs的平均粒径为40nm，SP4NPs的平均粒径为40nm.Scale bar＝50nm。
实施例1.2
将SP1和PS-PEG-COOH溶解在THF中，得到混合液，且混合液中，SP1的浓度为50μg/mL，PS-PEG-COOH的浓度为10μg/mL，将该混合液进行超声处理，获得均匀的溶液；在超声的条件下，将5mL上述混合液快速与10mL超纯水混合，旋转蒸发除去THF，然后残留的液体采用0.2μm的针头式过滤器进行过滤，得到含有SP1共聚物的靶向纳米材料(SP1NPs)的均一悬浮液；
SP2共聚物的靶向纳米颗粒(SP2NPs)与SP1NPs的制备方法基本相同，不同之处在于，采用SP2代替SP1；SP3共聚物的靶向纳米材料(SP3NPs)与SP1NPs的制备方法基本相同，不同之处在于，采用SP3代替SP1；SP4共聚物的靶向纳米材料(SP4NPs)与SP1NPs的制备方法基本相同，不同之处在于，采用SP4代替SP1。
采用PS-PEG-COOH修饰的SP1NPs～SP4NPs的粒径分布如图3所示，可以看出，上述靶向纳米材料具有较窄的粒径分布和表面形态，平均粒径均在18～21nm，其中，SP1NPs的平均粒径为18nm，SP2NPs的平均粒径为21nm；SP3NPs的平均粒径为18nm，SP4NPs的平均粒径为21nm.Scale bar＝50nm。
图4采用PS-PEG-COOH修饰的SP1NPs～SP4NPs悬浮液的吸收光谱，可以看出其在840nm存在强吸收。
实施例1.3
取0.5mg的TPETPAFN红色荧光试剂、SP4(0.5mg)和DSPE-PEG2000(2mg)溶于THF(1ml)中，得到混合液；将该混合液在超声的条件下加入9mL去离子水中，继续超声2min(超声输出功率为75W)，置于去离子水中透析两天，以除去THF，然后再采用0.2μm的针头式过滤器进行过滤，得到含有SP4共聚物和红色荧光双重修饰的靶向纳米颗粒(双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒，photoacoustic/red-emitting dual-modal nanoparticles)的均一悬浮液；其粒径分布如图5中a所示，吸收光谱如图5中b所示。
从图5中a可以看出，其具有较窄的粒径分布和表面形态，平均粒径约为55nm，Scale bar＝50nm；另外，从5中b可以看出，其在510nm、950nm和1057nm存在吸收峰，表明其保留了TPETPAFN和SP4的光学特征。
实施例1.4
取0.5mg的pDA NIR-II荧光试剂、SP4(0.5mg)和DSPE-PEG2000(2mg)溶于THF(1ml)中，得到混合液；将该混合液在超声的条件下加入9mL去离子水中，继续超声2min(超声输出功率为75W)，置于去离子水中透析两天，以除去THF，然后再采用0.2μm的针头式过滤器进行过滤，得到含有SP4共聚物和NIR-II荧光双重修饰的靶向纳米颗粒(双模态SP4/pDA纳米颗粒，photoacoustic/NIR-II fluorescent nanoparticles)的均一悬浮液。
二、性能检测
材料：实施例1.1～实施例1.4制备的靶向纳米颗粒；
动物：Balb/c小白鼠与裸鼠。
测试系统(ORPAM系统)：实验室自制光学分辨率光声显微镜ORPAM系统(参见CN102854141)，配有532nm以及840nm脉冲激光。
2.1：选择性、瞬时性血管屏障开放验证实验
2.1.1选择性验证：
实验方法：取两只小鼠分别尾静脉注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒(实施例1.3)，SP4纳米颗粒与TPETPAFN纳米颗粒的物理混合液(各0.1mg)，利用ORPAM的840nm脉冲激光(能量为4mJ/脉冲)对耳朵进行扫描5-10分钟。扫描完成后，将小鼠放置在双光子显微镜，对扫描区域进行双光子成像，观察TPETPAFN纳米颗粒的信号与血管的相对位置，判断其是否可以打开血管屏障，测试结果如图6所示，其中，a为注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒后，脉冲激光扫描前，小鼠耳朵血管成像图；b为注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒后，脉冲激光扫描后，小鼠耳朵血管成像图；c为注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒后，脉冲激光扫描前，小鼠大脑血管成像图；d为注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒后，脉冲激光扫描后，小鼠大脑血管成像图；e为注射SP4纳米颗粒与TPETPAFN纳米颗粒的物理混合液后，脉冲激光扫描后，小鼠耳朵血管成像图；f为注射SP4纳米颗粒脉冲激光扫描后两天，2天后再尾静脉注射TPETPAFN纳米颗粒，小鼠耳朵血管成像图。
实验结论：如图6中b和d所示，注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒并进行ORPAM激光扫描之后，在血管外有明显的纳米颗粒富集，但是如图6中a和c所示，未进行激光扫描的耳朵未发现有血管外纳米颗粒富集。同时，如图6中e所示，在注射了SP4纳米颗粒与TPETPAFN纳米颗粒的物理混合液并进行扫描后，耳朵也未发现有血管外纳米颗粒富集。结果显示，当纳米颗粒具备近红外吸收(例如：840nm强吸收)时，才可能在脉冲激光的扫描下打开血管屏障，而其他不具备该吸收的颗粒(TPETPAFN纳米颗粒)不会透过血管屏障，显示出了选择性。
2.1.2：瞬时性验证
实验方法：第一组实验，小鼠尾静脉注射SP4纳米颗粒，利用ORPAM的840nm脉冲激光(能量为4mJ/脉冲)对耳朵进行扫描5-10分钟，2天后再尾静脉注射TPETPAFN纳米颗粒。在另一组实验中，小鼠尾静脉注射双模态SP4/TPETPAFN红光纳米颗粒与BTPEBT绿光纳米颗粒的混合物，利用ORPAM的840nm脉冲激光(能量为4mJ/脉冲)对耳朵进行扫描5-10分钟。每组实验结束后将小鼠放置在双光子显微镜，对扫描区域进行双光子成像，观察TPETPAFN纳米颗粒的信号与血管的相对位置，判断其打开血管屏障的瞬时性。其中，第一组测试结果如图6中f所示，第二组的测试结果如图7所示，其中a左侧表示双模态SP4/TPETPAFN红光纳米颗粒分布图，中间为BTPEBT绿光纳米颗粒分布图，右侧为前述二者的merged图；b表示840nm脉冲激光扫描后的耳组织分析，绿色表示标记有CD34抗体的内皮细胞；c表示不同能量脉冲激光扫描的双模态SP4/TPETPAFN红光纳米颗粒在小鼠耳朵的分布图；d表示双模态SP4/TPETPAFN红光纳米颗粒数量分布-脉冲激光能量的曲线图；
实验结论，第一组实验中的双光子成像结果表明未发现有血管外红光纳米颗粒富集(如图6中f所示)。第二组实验中的成像结果表明，仅有血管外仅有红光纳米颗粒富集，未发现绿光纳米颗粒富集(如图7中a所示)。这两组实验进一步验证了该手段在打开血管屏障时具有瞬时性。
2.2：血管屏障开放机制验证实验
实验方法：两组小鼠分别注射双模态SP4/TPETPAFN纳米颗粒，一组的小鼠耳朵用840nm的脉冲激光扫描，另一组利用808nm的连续激光扫描，每组实验结束后将小鼠放置在双光子显微镜，对扫描区域进行双光子成像，观察TPETPAFN纳米颗粒的信号与血管的相对位置，验证其机制。测试结果如图8所示，其中，图8中a表示注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒后，采用532nm激光扫描小鼠耳朵，并采用808nm连续激光扫描后的成像区域，b表示小鼠耳朵的双光子成像图；c表示注射双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒后，采用532nm激光扫描小鼠耳朵，并采用808nm连续激光扫描后的成像区域，b表示小鼠耳朵的双光子成像图。另外，采用不同能量和不同扫描时间的脉冲激光对注射有双模态SP4/TPETPAFN红色纳米颗粒的小鼠耳朵进行扫描，测试结果如图9所示。
实验结论：用840nm的脉冲激光扫描组的小鼠耳部发现在血管外有明显的纳米颗粒富集(如图6中b所示)，而如图8中b和d所示，另一组用808nm连续激光扫描的小鼠耳部没有发现在血管外的纳米颗粒富集，表明纳米微粒穿越血管屏障是由于脉冲激光扫描下产生的光声力效应导致，而不是连续激光激发的光热效应。
另外，从图9可以看出，靶向纳米颗粒在靶向区域的富集与脉冲激光的扫描能量和扫描时间具有一定的关系，当脉冲能量在1.5μJ-2μJ时即能打开血管屏障，诱导纳米颗粒的聚集。
2.3：肿瘤靶向验证实验
实验方法：荷4T1瘤小鼠尾静脉注射SP4纳米颗粒后，利用ORPAM的840nm脉冲激光(能量为4mJ/脉冲)对肿瘤部位进行扫描10分钟。每次扫描取ORPAM光声图像，监测肿瘤部位纳米微粒的光声信号强度，研究纳米微粒的富集行为，结果如图10所示。
实验结论：如图10所示，随着扫描次数与时间的延长，肿瘤部位纳米微粒的信号会增强，表明了纳米微粒具备在脉冲激光引导下的肿瘤部位靶向聚集效应。
2.4：透过血脑屏障验证实验
实验方法：首先移除小鼠的头皮，尾静脉注射双模态SP4/pDA纳米颗粒(实施例1.4)后，用840nm的脉冲激光(20mJ/cm2)在脑部进行10分钟扫描，利用近红外二区小动物成像仪，对小鼠脑部进行荧光成像(808nm激发，1000LP滤光片，30ms曝光)，检查小鼠脑部荧光信号强度，测试结果如图11和12所示，其中，图11中A的左侧表示小鼠脑内靶向纳米颗粒的分布，其中灰色表示血管，红色表示靶向纳米颗粒，右侧表示不同深度的靶向纳米颗粒的分布情况；B中a表示小鼠脑的未经脉冲激光扫描的靶向纳米颗粒的分布情况，b表示经脉冲激光扫描的靶向纳米颗粒的分布情况；C表示小鼠尾静脉注射双模态SP4/TPETPAFN的红光纳米颗粒与BTPEBT绿光纳米颗粒的混合物，利用ORPAM的840nm脉冲激光(能量为4mJ/脉冲)扫描5-10分钟后分布图；D中a表示经脉冲激光扫描侧的组织切片图，b表示未经脉冲激光扫描侧的组织切片图；E中a表示D中a的放大图，b表示D中b的放大图。图12为去除左半球的颅骨后的成像图，其中，灰色表示血管，红色表示SP4/TPETPAFN的红光纳米颗粒，a-d为不同深度的断面图。
实验结论：从图11可以看出，用840nm的脉冲激光扫描的小鼠脑部发现在有明显的近红外二区荧光信号，表明纳米颗粒富集明显，而没有用脉冲激光扫描的小鼠脑部荧光信号非常弱，表明了靶向纳米微粒可以在脉冲激光激发下穿越血脑屏障，实现精准递送。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (23)

1.式(I)所示共轭聚合物在制备靶向纳米材料中的应用；
Figure FDA0002563135710000011
其中，Ar1选自以下任一基团：
Figure FDA0002563135710000012
Ar2选自以下任一基团：
Figure FDA0002563135710000013
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自C2-16烷基；
n为大于或等于5的整数；
所述共轭聚合物的吸收波长为600nm～1700nm。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1为-C6H13；R2为-C2H5；R3为-C4H9；R4为-C10H21；R5为-C12H25；R6为-C2H5；R7为-C4H9；R8为-C8H17；n为5-1000。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(I)所示共轭聚合物选自SP1～SP4任一化合物：
Figure FDA0002563135710000021
4.一种靶向纳米颗粒，其特征在于，包括共轭聚合物和包覆所述共轭聚合物的两亲性聚合物；其中，所述共轭聚合物具有式(I)所示结构：
Figure FDA0002563135710000022
其中，Ar1选自以下任一基团：
Figure FDA0002563135710000023
Ar2选自以下任一基团：
Figure FDA0002563135710000024
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自C2-16烷基；
n为大于或等于5的整数；
所述共轭聚合物的吸收波长为600nm～1700nm。
5.根据权利要求4所述的靶向纳米颗粒，其特征在于，所述两亲性聚合物为PEG衍生物。
6.根据权利要求5所述的靶向纳米颗粒，其特征在于，所述PEG衍生物选自：Lipid-PEG、DSPE-PEG、PS-PEG-COOH、PLGA-PEG、PCL-PEG和PLA-PEG中的一种或多种。
7.根据权利要求4～6任一项所述的靶向纳米颗粒，其特征在于，所述共轭聚合物为经荧光基团修饰的共轭聚合物。
8.一种靶向纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将共轭聚合物、两亲性聚合物和有机溶剂混合，得到混合液；
将所述混合液与水混合，并进行超声处理；
除去有机溶剂；
其中，所述共轭聚合物具有式(I)所示结构：
Figure FDA0002563135710000031
其中，Ar1选自以下任一基团：
Figure FDA0002563135710000032
Ar2选自以下任一基团：
Figure FDA0002563135710000033
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自C2-16烷基；
n为大于或等于5的整数；
所述共轭聚合物的吸收波长为600nm～1700nm。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述两亲性聚合物为Lipid-PEG或DSPE-PEG，所述共轭聚合物和两亲性聚合物的质量比为1:(1.8～2.2)；所述混合液和所述水的体积比为1:(8～10)；所述超声处理的功率为72W～82W。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述两亲性聚合物为PS-PEG-COOH，在所述混合液中所述共轭聚合物的浓度为45μg/mL～55μg/mL，所述两亲性聚合物的浓度为8μg/mL～12μg/mL；所述混合液和所述水的体积比为1：(1.8～2.2)。
11.根据权利要求8-10任一项所述的制备方法，其特征在于，所述将共轭聚合物、两亲性聚合物和有机溶剂混合的步骤中，还包括加入荧光试剂以对所述共轭聚合物进行荧光基团修饰的步骤。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述荧光试剂为：BTPEBT、TPE-TPAFN或近红外荧光pDA荧光试剂。
13.一种靶向试剂，其特征在于，包括功能分子和负载所述功能分子的载体，所述载体为如权利要求4～7任一项所述的靶向纳米颗粒、或权利要求8～12任一项所述的制备方法制得的靶向纳米颗粒。
14.根据权利要求13所述的靶向试剂，其特征在于，所述功能分子为药物分子。
15.根据权利要求14所述的靶向试剂，其特征在于，所述药物分子为治疗或预防心血管疾病或中枢神经疾病的药物分子。
16.一种试剂盒，包括权利要求4～7任一项所述的靶向纳米颗粒、权利要求8～12任一项所述的制备方法制得的靶向纳米颗粒、或权利要求13～15任一项所述的靶向试剂。
17.一种靶向递送系统，其特征在于，包括可发射近红外脉冲激光的脉冲激光发射器和如权利要求16所述的试剂盒。
18.一种靶向递送方法，其特征在于，包括以下步骤：
获取照射区域；
采用近红外脉冲激光照射所述照射区域的血管，以引导所述照射区域的血管内的如4～7任一项所述的靶向纳米颗粒、权利要求8～12任一项所述的制备方法制得的靶向纳米颗粒、或权利要求13～15任一项所述的靶向试剂透过血管屏障在所述靶向区域富集。
19.根据权利要求18所述的靶向递送方法，其特征在于，所述近红外脉冲激光照射波长为840nm；在组织表面的激光能量密度为48mJ/cm2～50mJ/cm2。
20.根据权利要求18所述的靶向递送方法，其特征在于，还包括采用波长为532nm的脉冲激光照射所述照射区域的血管的步骤；所述波长为532nm的脉冲激光在组织表面的激光能量密度为5mJ/cm2～7mJ/cm2。
21.根据权利要求20所述的靶向递送方法，其特征在于，所述近红外脉冲激光的脉冲能量为1μJ～4μJ，所述靶向纳米颗粒或靶向试剂的剂量，以小鼠计算，单只小鼠注射剂量为0.15mg～0.25mg。
22.一种计算机设备，包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，其特征在于，所述处理器执行所述计算机程序时实现权利要求18～21中任一项所述方法的步骤。
23.一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，其特征在于，所述计算机程序被处理器执行时实现权利要18～21中任一项所述的方法的步骤。
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