CN111839511B - 一种磁兼容神经探针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种磁兼容神经探针的制备方法：在基底材上依次涂布第一生物医用高分子薄膜层，覆盖第一金属层，覆盖第二生物医用高分子薄膜层，溅镀第二金属层和第三金属层作为金属线路结构层基材并制备成包括至少一个电极点、至少两个连接点、至少一个参考电极点和用于连接电极点或参考电极点与连接点的金属线路的金属线路结构层，喷涂第三生物医用高分子薄膜层，修饰电极点、参考电极点和连接点，根据外轮廓图样形成神经探针。本发明还提供了一种磁兼容神经探针。本发明提供的磁兼容神经探针可用于脑内神经信号的侦测与电刺激实施，尤其是适用在与磁共振成像仪同步使用，可稳定地侦测脑内神经信号的变化，可与磁共振成像同步记录。

Description

一种磁兼容神经探针及其制备方法
技术领域
本发明属于生物工程技术领域，特别涉及一种磁兼容神经探针及其制备方法。
背景技术
传统的神经探针已被广泛应用于研究脑神经的电生理功能，然而目前发展的传统微电极探针，仍不易在进行核磁共振时，可靠地侦测神经细胞活动，其主要归因于目前电极多用金属材质电极，不但在低频区段具高阻抗，削弱电生理信号的收录强度和范围；在进行核磁共振的检查时，金属部分会在高强度磁场变化下产生涡流电灼烧效果，即使在静磁场下，也可能由于磁力作用产生位移，损伤神经组织。另外，普通神经电极和探针中含有一些常见的的金属成分会在核磁共振成像时对影像产生不同程度的扭曲和伪影，极大限制其应用范围。如图13所示，当使用由2根单丝组成之钨电极91(总直径约100微米)，或是两通道铂铱电极92(总直径150微米)，进行核磁共振成像时，会在电极处产生大面积黑影，影响相关判断。
神经植入技术开始于1960年代。当时，神经学家与神经外科医师尝试使用微电极电刺激神经，以定位脑中的特定部位，同时使用信号处理器分析神经元活动的变化。其间，发现电刺激脑内某部份结构会产生抑制神经疾病症状(如自发性颤抖与巴金森氏症)的结果。因此研究人员为了解脑部神经元如何对特定行为运动进行神经编码(Neural coding)，进而发展多通道神经植入装置，开始于不同脑区同时记录神经元活动，试图理解神经语言的意义。此技术因同时在大脑内记录多个脑区神经元细胞活动之讯息，让研究人员得以获得神经元如何沟通以及处理信息的知识，这些知识能用来解决许多神经生物学、行为学及认知科学上的重要问题，是研究神经科学方法学上的一大突破。
习知的探针有部份是以硅为基材的多通道微电极阵列，这类结构的微电极阵列，通常被称为密歇根电极阵列(Michigan electrode array)，是将数个微电极置于柄状结构上，这些微电极排列也提供高空间分辨率用以进行更完整之神经信号记录。然而，由于大脑结构复杂，布满了神经，因此在做相关侵入式的检测时需要格外地小心注意，尤其是运用神经探针进行特定脑区的神经活动信息的撷取。如何提高单一神经探针侦测的范围与减少讯号强弱误判的发生，是目前极需要克服的问题。
有鉴于此，本发明人投入众多研发能量与精神，不断于本领域突破及创新，盼能以新颖的技术手段解决习用之不足，不仅带给社会更为良善的产品，亦促进产业发展。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磁兼容神经探针及其制备方法，可以应用于脑内电流的侦测，尤其是适用在与高磁通量的检测仪器同步使用，可稳定地侦测脑内电流状态，以及对神经细胞实施电流或电压的刺激，在低频区段不具高阻抗，不会受到金属物质的限制而无法与检测仪器同步记录。
本发明包括以下技术方案：
一种磁兼容神经探针的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在基底材上涂布第一生物医用高分子薄膜层，在第一生物医用高分子薄膜层上覆盖第一金属层，其中，第一金属层完全覆盖在第一生物医用高分子薄膜层上，或将第一金属层制成为神经探针的形状；
(2)在第一金属层上覆盖第二生物医用高分子薄膜层，在第二生物医用高分子薄膜层上依次溅镀第二金属层和第三金属层作为金属线路结构层基材；经由金属线路光罩，在金属线路结构层基材蚀刻出金属线路结构层，所述金属线路结构层包括至少一个电极点、至少两个连接点、至少一个参考电极点和用于连接电极点或参考电极点与连接点的金属线路；
(3)将第三生物医用高分子薄膜层喷涂至金属线路结构层，然后将与电极点、参考电极点和连接点处的图样设置到第三生物医用高分子薄膜层上，再通过蚀刻暴露出电极点、参考电极点和连接点；
(4)将金层或银层电镀到电极点、参考电极点和连接点上，电镀金层或银层后的电极点、参考电极点和连接点的高度大于第三生物医用高分子薄膜层；
(5)以电化学方式用氧化铱修饰电极点、参考电极点；
(6)分离基底材并根据外轮廓图样形成神经探针。
在步骤(6)中，分离基底材后使用激光切割外轮廓图样形成神经探针。
优选的，在步骤(5)中将聚对二甲苯层覆盖在除了电极点、参考电极点和连接点以外的第三生物医用高分子薄膜层上；以电化学方式用氧化铱修饰电极点、参考电极点后去除聚对二甲苯层。在步骤(6)中将神经探针的外轮廓图样设置至第三生物医用高分子薄膜层上，通过蚀刻去除第一生物医用高分子薄膜层、第二生物医用高分子薄膜层与第三生物医用高分子薄膜层中在外轮廓图样外的部分；分离基底材后形成神经探针。
在本发明中，蚀刻技术可以为氧等离子蚀刻技术。
所述基底材的材质为玻璃薄片或是或硅晶圆片。
所述第一生物医用高分子薄膜、第二生物医用高分子薄膜和第三生物医用高分子薄膜的材质选自聚酰亚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚炳烯酸酯、聚甲基丙烯酸、对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚对二甲苯或其中二种以上之组合。
所述第一金属层和第二金属层的材质选自钛、铜、铬、金、银。
所述第三金属层的材质选自铜、金、银。
所述第一生物医用高分子薄膜层与第二生物医用高分子薄膜层的厚度介于10微米至60微米之间；所述第一金属层的厚度介于100纳米至500纳米之间；所述第二金属层的厚度介于50纳米至400纳米之间；所述第三生物医用高分子薄膜层的厚度介于1微米至20微米之间。优选的，所述第一生物医用高分子薄膜与第二生物医用高分子薄膜层的厚度为30微米最佳；第一金属层的厚度为200纳米；所述第二金属层的厚度为100纳米；所述第三生物医用高分子薄膜层的厚度为3.2微米。
所述第三金属层的厚度介于500纳米至1000纳米之间；所述金层或银层的厚度介于2微米至20微米之间。优选的，所述第三金属层的厚度为700纳米；所述金层或银层的厚度为5微米。
本发明还提供了一种磁兼容神经探针，所述磁兼容神经探针依次包括第一生物医用高分子薄膜层、第一金属层、第二生物医用高分子薄膜层；所述第一金属层为神经探针的形状；所述第二生物医用高分子薄膜层上布设有金属线路结构层；所述金属线路结构层包括至少一个电极点、至少两个连接点、至少一个参考电极点和用于连接电极点或参考电极点与连接点的金属线路；所述第二生物医用高分子薄膜层上除电极点、参考电极点和连接点以外的区域布设有第三生物医用高分子薄膜层；所述电极点和参考电极点上依次覆盖有金层或银层、氧化铱修饰层，所述连接点上覆盖有金层或银层；所述电极点、参考电极点和连接点的高度高于第三生物医用高分子薄膜层。
所述第一生物医用高分子薄膜层与第二生物医用高分子薄膜层的厚度介于10微米至60微米之间；所述第一金属层的厚度介于100纳米至500纳米之间；所述第二金属层的厚度介于50纳米至400纳米之间；所述第三生物医用高分子薄膜层的厚度介于1微米至20微米之间。优选的，所述第一生物医用高分子薄膜层与第二生物医用高分子薄膜层的厚度为30微米最佳；第一金属层的厚度为200纳米；所述第二金属层的厚度为100纳米；所述第三生物医用高分子薄膜层的厚度为3.2微米。
所述第三金属层的厚度介于500纳米至1000纳米之间；所述金层或银层的厚度介于2微米至20微米之间。优选的，所述第三金属层的厚度为700纳米；所述金层或银层的厚度为5微米。
所述参考电极点的面积为电极点的面积10倍以上。优选的，所述参考电极点的面积为电极点的面积20倍以上。
本发明所提供的神经探针在摒弃铁磁性材料、尽量缩减金属成分的基础上，将传统的依靠金属钉和导线的参考/地线功能整合到金属线路结构层上，当其处在核磁共振的环境中不会受到磁力的影响，同时进行对应的电流侦测，并克服了现有技术会造成影像缺陷的问题。本发明提供的神经探针可用于脑内单一或多重神经元之讯号纪录，亦可用于给予电刺激于特定脑部区域以抑制或促进相对应之神经元活动，更可同时进行电刺激和讯号量测。透过神经探针所记录到的特定脑区电生理讯号经过分析可用于诊断癫痫、偏头痛、阿兹海默症等疾患，更有用于给予电刺激于特定脑区或神经元以达到特定治疗目的。
附图说明
图1为在第一生物医用高分子薄膜层上覆盖第一金属层的结构示意图；
图2为在第一生物医用高分子薄膜层上覆盖第一金属层的另一种结构示意图；
图3为在第一金属层上覆盖第二生物医用高分子薄膜层的结构示意图；
图4为蚀刻出金属线路结构层的结构示意图；
图5为将第三生物医用高分子薄膜层喷涂至金属线路结构层的结构示意图；
图6为将金层或银层电镀到电极点、参考电极点和连接点上的结构示意图；
图7为将聚对二甲苯层覆盖在除了电极点、参考电极点和连接点以外的第三生物医用高分子薄膜层上的结构示意图；
图8为以电化学方式用氧化铱修饰电极点、参考电极点后的结构示意图；
图9为蚀刻去除第一生物医用高分子薄膜层、第二生物医用高分子薄膜层与第三生物医用高分子薄膜层中在外轮廓图样外的部分的结构示意图；
图10为分离基底材后形成的神经探针的结构示意图；
图11为一种磁兼容神经探针的结构示意图；
图12为本发明实施例运用于MRI时的状态示意图；
图13为现有技术运用于MRI时的状态示意图。
具体实施方式
本发明实施例提供的神经探针，可以适用于与磁共振成像仪同步侦测及实施电刺激，可稳定地侦测脑内神经信号的变化，不会受到磁场的影响限制而无法与磁共振成像仪同步记录。
为易于了解本发明磁兼容神经探针的结构与制备方法，以下将配合制作方法及图式进行说明。
如图1-10所示，本实施例提供的磁兼容神经探针：依次包括第一生物医用高分子薄膜层10、第一金属层11、第二生物医用高分子薄膜层20，第一金属层11为神经探针的形状，第二生物医用高分子薄膜层20上布设有金属线路结构层22，金属线路结构层22包括2个电极点222、三个连接点221、一个参考电极点R和用于连接电极点222或参考电极点R与连接点221的金属线路223；第二生物医用高分子薄膜层10上除电极点222、参考电极点R和连接点221以外的区域布设有第三生物医用高分子薄膜层30；电极点222和参考电极点R上依次覆盖有金层或银层31、氧化铱修饰层50；连接点221上覆盖有金层或银层31。上述磁兼容神经探针的制备方法为：
S1、如图1所示，将第一生物医用高分子薄膜层10设置于基底材B上，并在第一生物医用高分子薄膜层10上覆盖第一金属层11。其中，基底材B可为玻璃或是硅晶圆片等材质。另外，如图2所示，可将第一金属层11布设为探针形状。在本实施例中，将第一金属层11蚀刻为神经探针形状。第一金属层11可加强整个探针的机械强度。
S2、如图3所示，将第二生物医用高分子薄膜层20覆盖于具有探针形状的第一金属层11上，在第二生物医用高分子薄膜层20上设置第二金属层与第三金属层作为金属线路结构层基材21，金属线路结构层基材21可通过溅镀的方式结合覆盖于第二生物医用高分子薄膜层20上。
其中，第一生物医用高分子薄膜层10与该第二生物医用高分子薄膜层20之厚度分别介于10微米至60微米，其中皆以30微米最佳。第一金属层之厚度介于100纳米至500纳米之间，其最佳为200纳米；第二金属层之厚度介于50纳米至400纳米之间，其中以100纳米为最佳；第三金属层之厚度介于500纳米至1000纳米之间，其中以700纳米最佳。其中，第一生物医用高分子薄膜层、第二生物医用高分子薄膜层、第三生物医用高分子薄膜层可为聚酰亚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚炳烯酸酯、聚甲基丙烯酸、对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚对二甲苯或是任二者以上之组合。又，第一金属层可为铬、铜、钛、金、银。第二金属层与第三金属层可为铜、金、银。
S3、如图4所示，金属线路图样包括至少一个电极点、至少两个连接点、至少一个参考电极点与至少两条金属线路，将此金属线路图样经由金属线路光罩被设置(光罩蚀刻印刷技术)至金属线路结构层基材21上，接着蚀刻未被此金属线路图样覆盖的金属线路结构层基材21后，形成位于第二生物医用高分子薄膜层20上的金属线路结构层22。金属线路结构层22包括至少一电极点222、至少两连接点221、一个参考电极点R与至少两条金属线路223，金属线路223与电极点222、参考电极点R及连接点221电性连接。在本实施例中，金属线路结构层22包括2个电极点222、三个连接点221、一个参考电极点R，及分别用于连接电极点222和参考电极点R与连接点221的三条金属线路223。
S4、如图5所示，第三生物医用高分子薄膜层30被喷涂设置于金属线路结构层22上，然后对应该电极点222、该连接点处221和该参考电极点R的图样光罩被设置到第三生物医用高分子薄膜层30上，再使用氧等离子蚀刻技术暴露出电极点222、参考电极点R和连接点221。
S5、如图6所示，将金层31(或银层)电镀到电极点222、参考电极点R和连接点221上，电镀金层31后的电极点222、参考电极点R和连接点221的高度高于第三生物医用高分子薄膜层30。
其中：第三生物医用高分子薄膜层之厚度介于1微米至20微米之间，其中最佳为3.2微米；金层(或银层)的厚度介于2微米至20微米之间，其中以5微米为最佳。
S6、如图7所示，将聚对二甲苯层40覆盖在第三生物医用高分子薄膜层30上，除了该电极点222、该参考电极点R和该连接点221所对应的金层31(或银层)以外，用以保护第三生物医用高分子薄膜层30在后续的电极点、参考电极点的修饰过程中不受破坏。
S7、如图8至10所示，其修饰过程以电化学方式用氧化铱50修饰电极点221和该参考电极点R后(即，覆盖于该电极点221和该参考电极点R对应的金层31(或银层)上)，接着再去除聚对二甲苯层40；探针的外轮廓图样被印刷至第三生物医用高分子薄膜层30上，使用氧等离子蚀刻技术去除第一生物医用高分子薄膜层10、第二生物医用高分子薄膜层20、第三生物医用高分子薄膜层30在外轮廓图样外的部分。最后从基底材B分离后形成磁兼容神经探针N。
其中，上述步骤中的S6、S7亦可替换为无覆盖聚对二甲苯层40在第三生物医用高分子薄膜层30上，而在修饰电极点、参考电极点，并分离基底材后，使用激光切割外轮廓图样形成神经探针。藉此可提升制造的速度与尺寸的精准度。
本发明提供的磁兼容神经探针的参考电极点R的面积大于电极点222面积的十倍，其中以高于二十倍最佳。
如图11所示，为本发明提供的一种磁兼容神经探针N的局部放大示意图，其上设置有复数个电极点222，这些电极点222用以于插入脑部后接触待测区。在靠近探针尾端处，设置参考电极点R，参考电极点R将不会接触待测区，故可取得待测区外的电位值，作为参考电位用。通过本实施例中参考电极点R的设置，可在此磁兼容神经探针N插入脑部后作为参考电位，从而可以取代现有技术中必需连接金属钉于脑表面(或脑骨)的措施，从而克服现有技术中的神经探针无法在磁共振成像仪同步侦测的缺点。即如图12所示，本发明的磁兼容神经探针N在插入脑内后，进行磁共振成像仪的检测，其成像时，不会受到磁力的影响，可持续进行脑内神经信号的侦测与实施电刺激，并且黑影面积缩小到不易察觉，克服了習知問題。
神经探针可用于脑内单一或多重神经元之讯号纪录，亦可用于给予电刺激于特定脑部区域以抑制或促进相对应之神经元活动，更可同时进行电刺激和讯号量测。透过神经探针所记录到的特定脑区电生理讯号经过分析可用于诊断癫痫、偏头痛、阿兹海默症、帕金森氏症等疾病，更有用于给予电刺激于特定脑区或神经元以达到特定治疗目的。

Claims (3)

1.一种磁兼容神经探针，其特征在于，所述磁兼容神经探针依次包括第一生物医用高分子薄膜层、第一金属层、第二生物医用高分子薄膜层，第二生物医用高分子薄膜层上依次溅镀第二金属层和第三金属层作为金属线路结构层；所述第一金属层为神经探针的形状；所述第二生物医用高分子薄膜层上布设有金属线路结构层；所述金属线路结构层包括至少一个电极点、至少两个连接点、至少一个参考电极点和用于连接电极点或参考电极点与连接点的金属线路；所述第二生物医用高分子薄膜层上除电极点、参考电极点和连接点以外的区域布设有第三生物医用高分子薄膜层；所述电极点和参考电极点上依次覆盖有金层或银层、氧化铱修饰层，所述连接点上覆盖有金层或银层；所述电极点、参考电极点和连接点的高度高于第三生物医用高分子薄膜层；
所述参考电极点设置在近磁兼容神经探针的尾端处，并使参考电极点的面积大于电极点的面积；参考电极点不会接触待测区，用以取得待测区外的电位值。
2.根据权利要求1所述的磁兼容神经探针，其特征在于，所述第一生物医用高分子薄膜层与第二生物医用高分子薄膜层的厚度介于10微米至60微米之间；所述第一金属层的厚度介于100纳米至500纳米之间；所述第二金属层的厚度介于50纳米至400纳米之间；所述第三生物医用高分子薄膜层的厚度介于1微米至20微米之间。
3.根据权利要求1所述的磁兼容神经探针，其特征在于，所述第三金属层的厚度介于500纳米至1000纳米之间；所述金层或银层的厚度介于2微米至20微米之间；所述参考电极点的面积为电极点的面积10倍以上。
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