CN111787879B - 用于修正眼部状态的系统、方法及材料组成物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于修正眼部状态的系统、技术及材料组成物。所述系统包含：一处理设备及一蚀刻设备。所述处理设备包含：修正图样模块，配置用以依据指示一使用者的视觉非永久性的输入资料提供一选定的二维图样，且配置用以产生操作指令，以便通过所述蚀刻设备而在角膜的表面上形成所述选定的二维图样。所述蚀刻设备配置用以在一使用者的所述角膜的表面上蚀刻所述选定的图样。所述材料组成物包含水溶液，所述水溶液包含数个纳米粒子，所述纳米粒子包含被生物可相容的蛋白质链包裹的磁赤铁矿纳米粒子。所述材料组成物可以作为滴眼剂被使用，从而允许所述纳米粒子占据所述角膜上的受蚀刻区域，从而维持眼部状态的修正。
Description
技术领域
本发明属于视觉修正技术领域，尤其涉及视觉障碍比如近视、远视、老花眼、散光及其它视觉障碍的修正。
背景技术
已知有各种眼部状态会限制视觉。这样的眼部状态可以大致包括近视(nearsightedness)(近视，myopia)、远视(farsightedness)(远视，hyperopia)及眼部的老化(典型地与老花眼(presbyopia)相关。已知有各种技术提供对这样的眼部状态的修正，所述技术包括眼镜、隐形眼镜以及人工晶状体(intraocular lenses)。被使用的所述镜片具有选定的一个或更多个光学度数及/或选定的图样，所述选定的图样是被设计以根据使用者的眼部状态而增加所述镜片的焦深(depth of focus)。一个常用以克服各种眼部状态，例如，老花眼症状，的方式是基于先进人工晶状体技术，经由自动对焦人工晶状体(accommodating IOLs)、多焦人工晶状体(multifocal IOLs)或更新近的，具有经延伸的焦深的人工晶状体。
光学度数可以一般地使用光路径的折射操纵而被提供。然而，用于操纵光路径的衍射技术也可以提供适宜的光学度数。这样的技术可以包括菲涅尔波带片(Fresnel zoneplates)，或环，所述带片或环以似晶状体的方式提供光的衍射。另外的光操纵技术可以运用光干涉以供焦深的延伸。
举例而言，美国专利第7,859,769号提供了用于延伸焦深的成像配置及方法。所述成像配置包含具有一特定有效孔径的一成像镜片，及与所述成像镜片相连系的一光学元件。所述光学元件是被配置为一相位影响(phase-affecting)的，非衍射的光学元件，所述元件界定一个空间上低频率的相位转换。所述光学元件及所述成像镜片界定一个预先决定的图样，所述图样由空间上分离的，具不同光学性质的，基本上光学上透明的数个特征所形成。在所述成像镜片平面中的所述光学元件的至少一个相位转换区域的位置是由所述有效孔径的至少一尺度决定。
蛋白质基底药物递送系统使选定的药物的封装及提供稳定的、非毒性的且典型地非抗原性的载体成为可能。人类血清白蛋白是高度充足的血浆蛋白且具有长半衰期，作为药物载体化合物而受到关注。
发明内容
本发明提供一种用于修正对使用者造成视力困难的眼部状态的新技术。所述技术是为在所述使用者的角膜上施加图样并将提供折射率变化的选定的材料组成物引进到所述被施加的图样上。所述图样是根据所述使用者的眼部状态而被选择。一般地，所述选定的材料组成物是以滴眼剂的形式，所述滴眼剂包含：合成的纳米粒子，所述纳米粒子透过印到所述角膜的表面上皮层上的一增强光学图样提供所述角膜的所述折射率的局部修饰。此光学图样将在未修饰角膜形状的情况下提供屈光不正的暂时且针对性的修正。
所述选定的材料组成物可以一般地以滴眼剂的形式被提供，所述滴眼剂包含：典型地由白蛋白壳，例如，人类血清白蛋白(HAS)携带的磁赤铁矿纳米粒子。所述材料组成物是被选择为在架存(on shelf)时及在所述使用者的角膜上均具有高稳定性的生物可相容非毒性材料组成物。所述磁赤铁矿-白蛋白纳米粒子以高折射率为特征，所述高折射率是为了当经由在所述角膜上皮上施加图样而被禁闭进入所述角膜上皮时，根据所述选定的图样修饰折射率及总体眼部折射。
进一步地，本发明提供一种用于修正眼部状态的系统，所述眼部状态与视觉状态，例如近视、远视或老花眼相关联。所述系统包含：一处理设备及一蚀刻设备且配置用以接收指示所述使用者的眼部状态的输入资料。所述处理设备配置用以回应所述输入资料且配置用以根据所述输入资料决定用于修正视觉障碍的二维图样。所述处理设备可以典型地包含：一修正图样模块，配置用以根据指示一使用者的视觉障碍的输入资料决定所述选定的二维图样的制图。所述处理设备是进一步配置用以产生多个操作指令，以便通过所述蚀刻设备形成所述选定的二维图样。所述蚀刻设备典型地包含至少一激光单元及一光束转向模块。所述蚀刻设备配置用以提供光能且用以根据多个操作指令在使用者的眼部的角膜上蚀刻所述选定的图样。
因此，根据一广义的面向，本发明提供一种用于修正眼部状态的系统，所述系统包含：一处理设备及一蚀刻设备；所述处理设备包含：
一修正图样模块，配置用以依据指示一使用者的视觉非永久性的输入资料提供选定的二维图样，且配置用以产生多个操作指令，以便通过所述蚀刻设备而在角膜的表面上形成所述选定的二维图样；
所述蚀刻设备是配置用以在一使用者的所述角膜的表面上蚀刻所述选定的图样。
根据一些实施例，所述蚀刻设备是配置用以传输选定的超声波，所述选定的超声波是用于在所述使用者的角膜上蚀刻所述图样。
根据另一些实施例，所述蚀刻设备配置用以机械性蚀刻所述角膜。
根据又一些实施例，所述蚀刻设备包含至少一激光单元及一光束转向模块，且配置用以提供光能，所述光能是用于依据多个操作指令在使用者的眼部的角膜上蚀刻选定的图样。
所述激光单元可以配置用以在达到所述角膜的一单一细胞层的一深度处提供蚀刻。
根据一些实施例，所述二维图样包含衍射图样。举例而言，所述图样可以包含菲涅尔环图样。
根据一些实施例，所述二维图样包含或相位影响干涉图样。所述图样可以举例而言包含景深图样的延伸。
根据一些实施例，所述选定的图样使得介于0.1及0.3屈光度的光学度数分辨率之间的光学修正能够进行。一般地，这允许低于0.25屈光度的修正，所述屈光度是常规光学修正的一般极限。
根据本发明的另一广义面向，本发明提供了一种材料组成物，包含一溶液，所述溶液包含数个纳米粒子，所述纳米粒子包含被生物可相容的蛋白质链包裹的磁赤铁矿纳米粒子。
根据一些实施例，所述蛋白质链包含人类血清白蛋白。
所述材料组成物可以配置用以供用在视觉障碍的修正中。所述材料组成物可以优选地配置用以供作为滴眼剂使用。
根据一些实施例，所述材料组成物可以配置用以供在对一使用者的角膜施加选定的图样的蚀刻后作为滴眼剂使用，所述纳米粒子被散布在所述角膜的表面起伏中，以提供额外于所述使用者的眼部的光学度数的光学度数。
跟据一些实施例，所述磁赤铁矿纳米粒子包含硝酸铵铈Fe2O3纳米粒子。
根据一些实施例，所述被生物可相容的蛋白质链包裹的磁赤铁矿纳米粒子是进一步配置用以供携带一种或更多种选定的药物。
根据本发明的又一广义面向，本发明提供一种供用在视觉障碍的修正中的材料组成物，所述材料组成物包含纳米粒子，所述纳米粒子包含：在蛋白质壳中的磁赤铁矿基底粒子。所述纳米粒子可以进一步配置作为药物载体及递送物。
本发明进一步考虑一磁赤铁矿巨观结构、包含所述巨观结构的一配方及用于所述配方的制备的方法。
根据本发明而被提供的配方可以是，举例而言，以滴眼剂的形式的，一眼科的配方(供眼部使用)，所述眼科的配方包含一磁赤铁矿巨观结构，所述巨观结构典型地包括一经修饰的磁赤铁矿，所述磁赤铁矿与一生物可相容的巨观载体相联系，所述巨观载体是比如一胜肽、一多糖及其它。所述经修饰的磁赤铁矿包含与硝酸铈铵(CAN)相连系的磁赤铁矿(具有重复γ-Fe2O3单元的氧化铁)。所述巨观结构是通过将所述经修饰的磁赤铁矿纳米粒子封装在所述巨观载体的一基质中，因而形成所述巨观结构而被形成。
在一些实施例中，所述巨观载体是一胜肽。在一些实施例中，所述巨观载体是白蛋白，例如，人类血清白蛋白(HAS)。
所述巨观结构可以以一固体粉末可复水的形式或在一水性载体中作为一液体的阅读供使用的眼科配方而被提供。所述水性载体可以是水、抑菌水(bacteriostaticwater)、氯化钠溶液、葡萄糖溶液、液态表面活性剂、经pH缓冲的溶液或其它中的任一者。
当所述巨观结构以一水性基质被提供时，它可以被处理以提供所述可复水的粉末形式。所述粉末形式可以通过冷冻干燥或喷雾干燥技术而被获得。
亦提供一套组，可选地或滴眼剂或供复水的一粉末的形式，所述粉末包含处于一可复水形式的固态粉末或一水性配方，及一使用说明。当所述套组包含所述粉末，它也可以包含至少一种供复水所述巨观结构的水性载体。
根据又一广义面向，本发明提供一种用于修正视觉障碍的套组，所述套组包含：如上文所述的系统，以及包含上文所述的材料组成物的所述滴眼剂。
所述套组可以进一步包含一说明书，以供操作所述系统，以便在使用者的角膜上蚀刻选定的图样，及将所述滴眼剂施予入所述眼部。一般地，所述套组允许对不能接受LASIK手术的使用者的光学修正，因为所述图样蚀刻在所述角膜上是浅薄的且可以以薄角膜进行。因此，所述套组可以适于在住家或在医师的门诊中使用。进一步地，所述套组及技术也使对已接受白内障手术的使用者的修正能够进行，使在已被使用者所使用的人工晶状体上的额外的修正能被进行。
根据一些实施例，所述材料组成物包含：被生物可相容的蛋白质链包裹的磁赤铁矿纳米粒子，配置用以增加所述图样的光学效果的稳定性，因而使光学修正效果能够持续介于数天至数月。
根据一些实施例，所述套组可以配置用以修正近视、远视、老花眼及散光中的任一者。
附图说明
为了更好地了解在本文中被揭示的标的物及为了示例它可以如何在实际上被执行，数个实施例将在此仅以非限制性示例的方式，参考附随的图式而被描述，在图式中：
图1是根据本发明的一些实施例的供用在修正眼部状态的修正的一系统的示意图；
图2例示适于通过添加/减去光学度数而修正眼部状态的菲涅耳带片图样；
图3及图4例示与眼部晶状体的焦深延伸相关联的眼部修正图样；
图5例示根据本发明的一些实施例的白蛋白的去溶剂化过程；
图6A及6B展示根据本发明的一些实施例而制造的纳米粒子的尺寸及电(ζ)势测量值；
图7A至7C展示HAS核心纳米粒子的TEM、低温TEM显微照片及尺寸分布柱状图；
图8A及8B展示根据本发明的一些实施例的，携带磁赤铁矿纳米粒子的HAS核心纳米粒子的FTIR光谱，图8A展示FTIR结果且图8B聚焦于携带HSA纳米粒子的磁赤铁矿的吸收光谱中的峰值；
图9A及9B展示未加工HAS(图9A)及本文中描述的HAS纳米粒子(图9B)的X射线光电子(XPS)频谱；
图10A至10D展示使用TEM、低温TEM及HR-SEM表征的杂合HSA/CAN-γ-Fe2O3纳米粒子的形态及尺寸测量读数；
图11A至11D以HR-SEM影像展示选定的元素的量的测量值(图11A)及根据本发明的一些实施例的，HAS纳米粒子的碳(图11B)、氧(图11C)及铁(图11D)的线性扫描分析；
图12展示得自被包埋在所述HAS纳米粒子中的超反射铁粒子的反射测量值，显示角膜的经蚀刻区域中的纳米粒子；
及
图13A及13B展示通过根据本发明的一些实施例在眼部施加选定的图样及提供滴眼剂溶液而提供的猪的眼部的光学度数的变化的测量值。
具体实施方式
如上文中所指出的，本技术是为修正比如近视、远视及老花眼的视觉障碍。图1展示用于用于修正眼部状态的系统100的一示意图。所述系统100包括一处理设备200及一蚀刻设备300。所述系统可以一般地被配置为一电脑系统，而被与所述蚀刻设备300关联以提供输出图样书写。为此，所述系统100也可以包含储存设备400以及并未在图1中被特定地显示的输入/输出设备及使用者界面。
所述处理设备200可以一般地包括一个或更多个处理器且进一步包括一个或更多个硬体或软体模块，比如修正图样模块210。所述修正图样模块210是配置用以接收并处理指示一使用者的一眼部(每只眼睛可能需要不同的光学修正)所需要的光学修正的输入资料，并用以决定，或自一储存设备撷取，适宜于所述光学修正的一选定的二维图样。所述处理设备200是进一步配置用以产生多个操作指令，用于在所述使用者的角膜上蚀刻所述选定图样以提供选定的光学修正。
所述处理设备200将产生的指令传输至用以提供光学辐射的所述蚀刻设备300并引导它以在一使用者的眼部的角膜上产生所述选定的图样。图2、图3及图4示意性地例示根据所述使用者的眼部状态而被选择的三个可能的图样。图2展示菲涅耳带片图样，所述菲涅耳带片图样包括多个不同宽度的同心环；图3及图4例示被选择以延伸焦深，例如，适于修正老花眼，的图样。一般地，这样的图样的光学特性及每个图样的确切配置可以依据被选定的眼部修正，例如，修正需要的光学度数或需要的焦深增加，而被决定
一般地，所述蚀刻设备300配置用以将所述选定的图样作为切口施加到所述角膜的所述上皮层上。所述蚀刻可以一般地使用具有选定的波长范围的光学蚀刻、超声波蚀刻及/或所述角膜的机械性蚀刻而被提供。为简洁起见，所述蚀刻设备在本文中被例示为光学蚀刻设备300，所述光学蚀刻设备300配置有激光光源，及一光束转向单元320。所述激光光源310配置用以在适于在稍后的上皮细胞中蚀刻的波长及能量提供光学辐射且所述转向单元320配置用以改变所述输出光束的路径以使所述选定的图样能够投射到所述使用者的角膜上。所述转向单元320的运作速度及所述光源单元310的能量是被选定以提供所述角膜的光蚀刻，典型地，所述光蚀刻是在表面上皮层中，例如，在单一细胞层的深度处。
更特定地，所述图样一般地是要以不多于一个细胞层，或达到数微米的深度被蚀刻到使用者的角膜上，以避免对所述使用者的眼部的任何损害及允许所述角膜愈合并更新所述被蚀刻的细胞层。也应被注意的是，所述选定的光学图样被有效地印到所述角膜的表面上皮层上。
如上文中所指示的，所述图样是被选择以提供额外的光学度数，或改变所述使用者的眼部的焦深。为了提供持续性的效果，本技术应用适当的滴眼剂溶液，所述滴眼剂溶液包括具有与所述角膜及/或所述眼部周围的泪水不同的折射率的选定的纳米粒子。为此，所述滴眼剂配方通常包括由白蛋白壳携带的磁赤铁矿粒子。更特定地，所述白蛋白壳典型地是意谓着折叠在所述磁赤铁矿粒子周围的蛋白质。所述纳米粒子可以基于经硝酸铵铈(CAN)修饰的磁赤铁矿(γ-Fe2O3)粒子。
应被注意的是，所述眼用溶液的所述粒子配置用以提供所述刻下的图样的光学效果在时间中稳定。更特定地，所述纳米粒子一般地进入所述切割/蚀刻区域，因此呈现泪水抵达所述区域。这使得所述光学效果能够被维持且限制所述上皮层的愈合过程以提供所述光学效果维持自数天至数月。一般地，在不使用所述纳米粒子的滴眼剂的通常情况下，所述蚀刻图样可能在1至2天内愈合。
一般而言，经常被用作药物载体粒子的蛋白质基底的纳米粒子，可能基于储存时的高稳定性，及生物可相容性，例如，非毒性且非抗原性，而在被用于所述滴眼剂溶液方面受到高度关注。白蛋白蛋白质提供高分子载体，所述高分子载体已显示是生物可分解、非免疫源性、非毒性且可在体内代谢的。
在本发明的一些实施例中，所述纳米粒子可以包括人类血清白蛋白(HSA, 66.5千道尔顿)。HAS可能是优选的，因为它是最丰富的血浆蛋白(35-50公克/公升人类血浆)且具有19天的一平均半衰期，及因此被用在下文中，然而应注意的是，本发明的所述纳米粒子可以典型地与任何白蛋白型蛋白质，包括各种动物血浆白蛋白及/或合成的白蛋白相联系。一般地，白蛋白含有35个半胱氨酸残基(cysteinyl residues)形成一个硫氢基团及17个双硫键。HSA耐pH，它在4至9的pH值范围内是稳定的。此外，HSA可以在60度被加热多至10小时。
本发明的发明者已识别了一种使提供且特征化具有强健且可控制的粒子尺寸的HSA基底纳米粒子(NPs)成为可能的技术。所述技术利用示例于图5中的去溶剂/交联型二乙烯砜中介纳米制备法(Divinyl Sulfone (DVS)-mediated nanofabrication method)。在所述去溶剂化过程中，凝聚体(coacervates)被形成，接着由通过DVS促进的交联硬化/稳定。在此背景下，一个HSA基底聚合链中或链间折叠可以源自一经控制的双向共价麦克尔反应，所述反应可以利用双官能基二乙烯基砜(DVS)反应剂的强亲电性质。二乙烯基砜(DVS)作为一交联剂用于这样的HSA纳米粒子的制备，可以在所述纳米粒子的表面上提供各种自由官能基的可得性，所述自由官能基可能被用于进一步的第二步官能基修饰。此外，由封装亲水(NH4)2Ce(lV)(NO3)6(硝酸铈铵-CAN)修饰的y-Fe2O3纳米粒子(CAN - 磁赤铁矿或CAN-y-Fe2O3)纳米粒子的HSA纳米粒子组成的相关的杂合有机/无机纳米系统也被制造并特征化。数种适宜的纳米粒子如下文中所例示地被制造并特征化，作为纳米粒子变体/物种及/或与根据本技术的中间制备阶段相关的纳米粒子。
示例1 - HSA核心纳米粒子制造
HSA核心纳米粒子制造HSA(50.0毫克)被溶解在1.0毫升的经纯化水(ddH2O)中。为一10毫克/毫升的最终HSA浓度，乙醇在去溶剂化过程中被添加以获得5.0毫升的一总体积。140.0微升的DVS(在EtOH中重量百分率5%)被添加以诱导蛋白质链交联。所述交联过程通过于55度搅拌所述悬浮液1小时接着在一超声波浴(ultra-sonication bath)中20分钟而被进行。作为结果的HSA纳米粒子接着通过三个循环的差速离心(于13500转每分钟，60分钟，4度的条件下)而被纯化且接着被重新分散到原体积的ddH2O中。每个重新分散步骤是在一超声波浴中被进行10至15分钟。为了使所述纳米粒子能够长期储存且为了避免凝聚，所述纳米粒子于4度被储存在一冰箱中。
示例2 - CAN磁赤铁矿纳米粒子制备
所述CAN磁赤铁矿纳米粒子((CeLn)3/4+-γ-Fe2O3)制备是以一个两步骤程序被执行，所述两步骤程序包括两种类型的Fe2+/3+盐的碱性共沉淀。此程序收获磁铁矿(Fe3O4)纳米粒子，所述磁铁矿纳米粒子作为较少被氧化的纳米粒子起始材料接着被单电子氧化剂硝酸铈铵(CAN)氧化，并被(CeLn)3/4+阳离子/复合纳米粒子表面掺杂表面修饰，以获得6.61±2.04纳米尺寸的带正电(+45.7 mY) CAN-γ-Fe2O3纳米粒子。
示例3 - 包含磁赤铁矿的杂合CANHSA纳米粒子制备
为了提供所欲的纳米粒子构造，具有适宜的折射率以根据所述角膜上的选定的图样影响视觉，HSA纳米粒子及CAN-γ-Fe2O3纳米粒子两者的纳米尺度组成被组合以使CAN-γ-Fe2O3纳米粒子在此相同的DVS中介纳米粒子制备/组件交联中被困入HSA纳米复合粒子中。为了此目的，含有HSA纳米粒子的所述杂合CAN磁赤铁矿通过与上文中为HSA纳米粒子所描述的程序相同的程序被制备。简而言之，CAN-γ-Fe2O3纳米粒子以25：1的重量比被加到HSA (50.0毫克于1.0毫升的ddH2O中)，接着在室温下被培养1小时，接着经过一去溶剂化及交联过程。作为结果的复合纳米粒子接着通过三个循环的差速离心(于13500转每分钟，60分钟，4度的条件下)而被纯化，被磁倾析(magnetically decanted)(使用一强力外部磁铁)并被重新分散到原体积的ddH2O中。在每个被执行的重新分散步骤中，所述反应容器在处理前被放置在一低能量超声波浴中15分钟。为了长期储存且为了避免凝聚，所述纳米粒子被储存在一冰箱(4度)中。
作为结果的HSA核心纳米粒子通过各种分析、光谱及显微方法被进一步特征化。图6A及6B展示所述纳米粒子的尺寸分布(图6A)及电荷分布(ζ势，图6B)。作为结果的被制造HSA纳米粒子展现149.56±1.8纳米的纳米粒子流体力学体积(OLS)及-35.4±2.4毫伏特的一强负ζ(电)势。因此，所述纳米粒子展现小分散性，与0.17的多分散系数(PDI)值相联系。
图7A及7B展示HAS核心纳米粒子的TEM、低温TEM显微照片及尺寸分布柱状图。这些测量值显示具有23.05±5.3纳米的一平均尺寸的球型且基本上同质的HSA核心纳米粒子的形成。
所述纳米粒子的额外的测量被执行以测定由所述DVS反应剂造成的所述HSA聚合物链的交联。图8A及8B展示FTIR光谱测量值，所述测量值展示标准的HAS G2及如本文中所描述的带有磁赤铁矿的HSA纳米粒子G1间的结构性差异。图8A展示沿着4050cm-1及550cm-1间的光谱测量的相对强度，图8B聚焦在于图8A中被矩形所标示的一个区域并具体地展示在所述吸收光谱G1中的峰值。所述粒子间的结构性差异由所述FTIR吸收峰值例示被一般地归因于DVS在所述核心HSA纳米粒子中的存在。在所述未加工HSA光谱及所述HSA纳米粒子光谱间的光谱差异可以于图8B中在800cm-1至1100cm-1的范围内被轻易观察到。所述图表在HSA纳米粒子光谱G1中展示数个在所述标准HSA FTiR光谱G2中并未出现的峰值。位于880cm-1的第一个峰值对应到C-S键的伸展振动。在1047cm-1及1083cm-1出现的其它两个峰值可被归因于亚砜基团(R-S=O)的的伸展振动。
此外，X射线光电子(XPS)光谱学被使用以确认此亲电子DVS反应剂在所述HSA聚合链交联中的参与。图9A及9B展示所述未加工HAS的XPS光谱(图9A)及本文中描述的HAS纳米粒子的XPS光谱(图9B)。HSA纳米粒子的XPS分析显示，S元素以两种氧化态存在，亦即，对应于所述R-S物种的一第一状态(BE的结合能=164.0电子伏特)且所述第二状态是处于一个较高的结合能，典型地是168.5电子伏特，对应于源自DVS砜基团的SO2亚砜基团。在168.5电子伏特的此峰值在起始的所述未加工HSA蛋白质的所述XPS分析中并未出现。
主要的功能基团，一般地包括一级胺(NH2)及羧基(COOH)，已使用一UV敏感性茚三酮试验(UV-sensitive Kaiser Test)( 1,3-二氨基丙烷用于经EDC-活化COOH基团的酰胺化/衍生作用)成功地量化。获得的差异性EDC及非基于EDC的茚三酮结果两者皆显示对于1.0公克的HSA纳米粒子，各有0.632毫莫耳及1.127毫莫耳的NH2及COOH基团。(这些被量化的表面官能基使HSA纳米粒子可将来可被用作一生物可相容生物可分解的药物载体，因它允许额外治疗及/或以肿瘤及染病细胞为目标的药剂的进一步结合)。
示例4 - 杂合HSA困入-CAN-磁赤铁矿纳米粒子(CAN-γ-Fe2O3)纳米复合粒子
纳米尺度组件HSA及带正电荷的CAN-γ-Fe2O3两者都具有6.61±2.04纳米的尺寸及+45.7毫伏特的电势)两者皆通过在所述DVS中介纳米粒子制造步骤中所述CAN-γ-Fe2O3纳米粒子困入所述HSA纳米粒子中而被组装。为了此目的，使用了亲水性水相容的CAN-γ-Fe2O3纳米粒子。杂合的HSA/CAN-γ-Fe2O3纳米粒子基于与上文提及的过程相同的DVS中介过程而被合成。所述HSA及CAN-γ-Fe2O3纳米粒子相两者的重量比已被发现对于一磁赤铁矿成分进入一HSA纳米壳中的最佳封入而言是25：1。一般地，所述重量比例可以是在15：1及40：1间的范围中。
因此，所述对应复合粒子的所述DLS流体力学直径、所述尺寸分布及所述电势值已被决定。130纳米的一DLS流体力学直径以低于0.3的一多分散系数被测量。一电势分析也被执行以检查作为结果的杂合纳米粒子(困入法)对一聚合控制的所述胶体稳定性(colloidal stability)，意谓所述复合粒子总是被发现为带负电具-25毫伏特的一平均电势值。
参考图10A至10D，图10A至10D展现所述杂合HSA/CAN-γ-Fe2O3纳米粒子的形态学及尺寸分布测量值是使用TEM、低温TEM及HR-SEM而被特征化。图10A及10B分别展示含有困入的且对比强烈的CAN磁赤铁矿纳米粒子的HSA纳米粒子相(对比稍低的灰色区域)的TEM及低温TEM影像。所述CAN磁赤铁矿纳米粒子可以在所述HSA相中被轻易可视化并辨识(暗点)。因此，电子密集的金属纳米粒子被成功地并入环绕的HSA基质中，而所述CAN磁赤铁矿纳米粒子在所述粒子间及在每个粒子中的分布被发现是相当同质的，所述同质可能起于促进带正电的CAN-γ-Fe2O3纳米粒子及带负电的HSA相间的互动。纳米粒子结晶性已通过如展示于图10D中的TEM/选区电子衍射(SA ED)而被进一步确认。此外，通过TEM的纳米粒子尺寸分布也在图10C中被测量，显示44.6±4.18纳米的一平均尺寸。
图11A至11D展示在一扫描透射电子显微镜(scanning transmission electronmicroscopy，STEM)模式中获得的HR-SEM影像(图11A)及碳(图11B)、氧(图11C)及铁(图11D)的线性扫描分析。用于分析所述元素的能线对于碳、氧及铁分别被标示为L1至L3。所述图表显示CA磁赤铁矿纳米粒子在所述HSA基质中作为完全被封入的集簇而存在，而所述HSA相则显露为环绕的云雾。所述线性扫描元素分析是基于能量散射X射线谱(EDS)确认所述CAN-γ-Fe2O3纳米粒子封入主要发生在所述作为结果的HSA纳米复合粒子中。确实，有铁元素(右上)、碳元素(左下)及氧元素(右下)的同时存在。所述铁元素的所述峰值比其它峰值薄许多，因而展示了CAN-γ-Fe2O3纳米粒子封入HSA纳米粒子中。此外，图12展示被包埋在所述HSA纳米粒子中的铁粒子的反射。如显示地，自铁粒子的反射，所述HAS纳米粒子被定位在所述角膜的所述切口区域中增强所述蚀刻图样。
ICP-AES元素分析也被执行以确认所述杂合纳米粒子形成时的铁封入。ICP测量值显示元素态铁进入所述HSA相的95%困入效率。所述杂合纳米粒子及所述CAN-磁赤铁矿纳米粒子两者的额外的浓度测量显示所述CA-磁赤铁矿纳米粒子相的所述重量百分率在对应的杂合纳米粒子的总重量中是近40%。
因此，本技术利用包括白蛋白壳CAN-γ-Fe2O3纳米粒子的溶液配方作为滴眼剂，使得在所述使用者角膜上的所述选择的蚀刻图样处的折射率能够改变。所述纳米粒子一般地留在所述角膜上自数天至数月的时间段，使得所述使用者眼部状态能够根据所述选定图样的光学操作而修正。发明者已在猪眼上执行测试，验证所述蚀刻图样及选定的纳米粒子对光学视觉障碍的修正的光学效果。
为此目的，八颗新鲜猪眼的折射误差以一自动验光仪(automatedrefractometer)在一角膜表面图样的实现之前及之后，接着在滴眼剂的滴注后被测量。所述滴眼剂充满0.1毫克/毫升及10毫克/毫升间的特定已知浓度的选定的纳米粒子。在此示例中被使用的所述纳米粒子的浓度是1毫克/毫升。在这些测试中，所述图样使用一压模被施加到所述眼部的所述角膜，所述压模是由一3D列印机建构，具有一已校准的光学图样。
在本示例中的所述压模是被用以提供对所述角膜的显微表浅侵蚀(superficialerosion)，以让所述纳米粒子穿透角膜上皮，且因此允许由所述图样决定的所欲的光学度数改变。所述图样本身是被选择为一菲涅尔带片衍射图样，提供2.5屈光度的光学度数。这样的额外光学度数一般地是适宜具有近视的使用者的视觉辅助。所述眼部晶状体的光学度数在与本技术关联的每个步骤被测量及记录5次。更特定地，一基线光学度数被测量，有图样的光学度数被施加到所述角膜，在所述滴眼剂施用到所述眼部上后于紧接着滴眼剂滴注后、滴注后5分钟、10分钟、20分钟及30分钟的不同时间。所述不同的测量被执行避免缘于大标准差的偏差。
因此，在根据所需要的光学修正选择所欲的图样后，所述二维图样被施加到所述角膜。当所述图样被蚀刻于所述角膜上，所述眼部被以包含HAS磁赤铁矿纳米粒子的滴眼剂溶液清洗。所述纳米粒子使用一部分的所述纳米粒子的铁标记而在所述眼部中被辨识。这允许了使用电子显微镜(例如，SEM)分析辨识所述纳米粒子。
参考图13A及13B，图13A及13B展示使用上文描述的技术修正后的猪眼上的光学度数变化结果。13A展示通过添加适于近视修正的2.5屈光度光学度数而被修正的4颗猪眼的平均的测量结果变化。图13B展示添加一般适于老化眼修正的-2.5屈光度的类似结果。图13A及13B亦展示指示所述角膜的中心区域的弧度的变化的角膜中心曲率(cornealcentral keratometry)的测量值。如显示地，所述被施加的图样与所述纳米粒子滴眼剂结合，在30分钟后对近视屈光不正提供了-2.24±0.07屈光度的平均修正，及在45分钟后平均对老花眼修正提供了2.74±0.2D的一修正。所述角膜曲率测量值在所述角膜中心曲率未显示统计上显著的改变。
因此，如展示地，被施加/蚀刻在所述角膜上的被选择的图样与适宜的滴眼剂的使用在合理的长期间内提供折射率改变，使得各种眼部状态不需要额外元件且一般地非侵入性的修正能够进行。一般地，所述图样可以是衍射性的(例如，菲涅尔带片/环)或配置用以引入光干涉，使得所述眼部的焦深的延伸能够进行。
典型地，如在此描述的所述滴眼剂及相应的纳米粒子可以适于在各种其它状况中使用。举例而言，本文中所描述的滴眼剂溶液可以被用于治疗干眼症(DED)而所述纳米粒子作为合成泪液作用，提供润滑给所述眼部。DED代表了具有泪液膜不足及眼部表面刺激(ocular surface irritation)的迹象及/或症状的病症的异质群体。这些病症可能与各种因素相关联，包括举例而言，睑板腺功能障碍(MGD)。
如本文中所描述的包含纳米粒子的滴眼剂的使用可以被用于创造与组成一使用者的眼部的脂质层的脂质分子的生物性连结。这导致所述泪液膜的更大的稳定性及在角膜表面上的更长的效果两者。
此外，也应被注意到的是，上文描述的纳米粒子，在滴眼剂溶液中可以被用作药物递送载体。一般地，在眼部表面上的解剖学屏障及生理性清除机制对眼部药物递送装置的发展造成了挑战。更加侵入性的方法，比如玻璃体内注射(intravitreal injections)可以改进治疗性药剂的眼部生物可利用性，但经常导致威胁视力的副作用。
本文中所描述的选定的纳米粒子的使用可以增进一种或更多种适宜的治疗性药剂(例如，举例而言，药物、蛋白质、胜肽)的眼部生物可利用性。上文描述的纳米粒子可以提供重大的潜在优势，包括举例而言，任何生物活性药剂在更深的组织中的穿透/生物可利用性/递送的改善，以治疗更加严重的感染比如细菌、真菌或寄生虫感染。额外的重大优势是与改善生物可利用性相关，所述改善可能导致在慢性疾病比如青光眼或干眼症中的滴眼剂滴注频率的一显著减少，以及通过可携式装置的一潜在的可外部控制药物递送。
因此，本发明提供滴眼剂材料组成物，所述材料组成物携带具有白蛋白壳的磁赤铁矿基底纳米粒子。所述滴眼剂组成物可以被与施加到一使用者的眼部的角膜的适宜的图样组合使用。所述适宜的图样是用于对各种眼部状态提供选定的光学修正。
Claims (16)
1.一种用于修正视觉障碍的套组，其特征在于：所述套组包含：一种用于修正眼部状态的系统，所述系统包含：一处理设备及一蚀刻设备；其中，所述处理设备包含：
一修正图样模块，配置用以依据指示一使用者的视觉障碍的输入资料提供选定的二维图样，且配置用以产生多个操作指令，以便通过所述蚀刻设备而在角膜的表面上皮层中以表面起伏的形式形成所述选定的二维图样，以在未修饰角膜形状的情况下提供屈光不正的暂时且针对性的修正的光学效果；
所述蚀刻设备是配置用以在一使用者的所述角膜的表面上皮层中以表面起伏的形式产生所述选定的图样；及
滴眼剂，包含材料组成物，所述材料组成物包含一水溶液，所述水溶液包含数个纳米粒子，所述纳米粒子包含被生物可相容的蛋白质链包裹的磁赤铁矿纳米粒子，所述纳米粒子被配置为当分散在所述图样的切口区域内时，稳定并增强所述图样对屈光不正的修正。
2.如权利要求1所述的套组，其特征在于：所述套组包含：一说明书，以供操作所述系统，以便在使用者的角膜上蚀刻选定的图样，及将所述滴眼剂施予入所述眼部。
3.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述套组适于在住家或在医师的门诊中使用。
4.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述材料组成物配置用以增加所述图样的所述光学效果的稳定性，因而使光学修正效果能够持续介于数天至数月。
5.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述图样配置用以修正近视、远视、老花眼及散光中的任一者。
6.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述蛋白质链包含人类血清白蛋白。
7.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述纳米粒子是用在视觉障碍的修正中。
8.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述材料组成物配置用以供作为滴眼剂使用。
9.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述磁赤铁矿纳米粒子包含硝酸铵铈Fe2O3纳米粒子。
10.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述被生物可相容的蛋白质链包裹的磁赤铁矿纳米粒子是进一步配置用以供携带一种或更多种选定的药物。
11.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述水溶液是由水、抑菌水、氯化钠溶液、葡萄糖溶液、液态表面活性剂、经pH缓冲的溶液所组成的群组中的至少一者所形成。
12.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述二维图样包含衍射图样。
13.如权利要求12所述的套组，其特征在于：所述图样包含菲涅尔环图样。
14.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述二维图样包含或相位影响干涉图样。
15.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述图样包含景深图样的延伸。
16.如权利要求1或2所述的套组，其特征在于：所述选定的图样使得介于0.1及0.3屈光度的光学度数分辨率之间的光学修正能够进行。
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