CN111770774A - 用于刺激神经和测量阻抗的神经接口装置 - Google Patents
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Abstract
一种用于刺激神经和测量阻抗的系统。系统包括：神经接口装置，包括用于电接触神经的多个电极；电压或电流源，可操作地连接到电极的至少一个子集，其中电压或电流源被配置成生成要施加到电极的电信号；阻抗测量模块，可操作地连接到电极的至少一个子集，其中阻抗测量模块被配置成测量电极之间的阻抗；以及控制器，布置成基于所测量的阻抗经由电信号确定在神经中诱生的动作电位的幅度，并且调节电信号以便诱生具有目标幅度的动作电位。
Description
技术领域
本公开涉及用于刺激神经和测量阻抗的神经接口装置、系统、方法、计算机程序和计算机可读介质。
背景技术
通常，用于刺激神经的装置（即神经调节装置）需要确保以正确水平递送刺激的部件。例如，可能需要确保刺激以特定幅度或在特定的持续时间内被递送到神经。换句话说，可能需要确保正确"剂量"的刺激被递送到神经。
为了监测由神经调节装置提供给神经的刺激的剂量，需要某种形式的反馈。然而，直接反馈对于类风湿性关节炎（RA）治疗是不可用的。这是因为免疫系统调节和对RA症状的关联作用仅在刺激后的数小时、数天或数月内才可见，而不是可立即观察到。细胞因子分析不提供关于神经的致动的快速（或实时）反馈。
因此，存在估计在神经中诱生的神经致动或刺激的量的需要。此外，存在确保递送到与脾动脉相关联的神经的电荷诱生将产生治疗效果的足够水平的动作电位的需要。
发明内容
在一个方面，存在一种用于刺激神经和测量阻抗的系统，该系统包括：神经接口装置，包括用于电接触所述神经的多个电极；可操作地连接到所述电极的至少一个子集的电压或电流源，其中所述电压或电流源被配置成生成要施加到所述电极的电信号（也称为刺激电信号）；阻抗测量模块，可操作地连接到所述电极的至少一个子集，其中所述阻抗测量模块被配置成测量所述电极之间的阻抗；以及控制器，其被布置成基于所测量的阻抗经由所述电信号确定在所述神经中诱生的动作电位的幅度或由在所述神经中诱生的动作电位引起的下游效应的变化的量化指示，并且调节所述电信号以便诱生具有目标幅度的动作电位或由所述动作电位引起的下游效应的目标变化。动作电位可以指由脉冲或脉冲串（电信号）诱发的复合动作电位。
换句话说，存在一种用于刺激神经并基于阻抗监测刺激剂量响应的系统，该系统包括：神经接口装置，包括用于电接触所述神经的多个电极；电压或电流源，其可操作地连接到所述电极的至少一个子集，其中所述电压或电流源被配置成生成要施加到所述电极的电信号；阻抗测量模块，其可操作地连接到所述电极的至少一个子集，其中所述阻抗测量模块被配置成测量所述电极之间的阻抗；以及控制器，其被布置成基于所测量的阻抗来确定由电信号引起的剂量响应，并且调节电信号以便引起目标剂量响应。
在另一方面，存在一种用于刺激神经和测量阻抗的神经接口装置，所述装置包括：刺激电极对，用于在神经中诱生电信号；阻抗测量电极对，用于测量阻抗测量电极之间的阻抗；其中所述刺激电极对在关于所述神经的纵向方向上彼此间隔开；其中，所述阻抗测量电极对在与关于神经的纵向方向垂直的方向上彼此间隔开。
在另一方面，存在一种用于刺激神经和测量阻抗的系统，所述系统包括：本文所述的一个或多个神经接口装置；以及可操作地连接至本文所述的每个神经接口装置的每对刺激电极的电压或电流源，其中所述电压或电流源被配置成生成要经由所述刺激电极施加至所述神经的电信号；以及阻抗测量模块，其可操作地连接到每对阻抗测量电极，其中所述阻抗测量模块被配置成测量阻抗测量电极对之间的阻抗。
在另一方面，存在一种用于刺激神经和测量阻抗的方法，该方法包括：提供本文所述的一个或多个神经接口装置；通过可操作地连接到刺激电极的至少一个电压或电流源来生成要经由神经接口装置的刺激电极施加到所述神经的电信号；以及通过可操作地连接到阻抗测量电极的至少一个阻抗测量模块来测量神经接口装置的阻抗测量电极之间的阻抗。
在另一方面，存在一种包括代码部分的计算机程序，其当在计算设备上加载和运行时，使所述计算设备：通过可操作地连接到刺激电极的至少一个电压或电流源来生成要经由本文所述的神经接口装置的刺激电极施加到神经的电信号；以及通过可操作地连接至阻抗测量电极的至少一个阻抗测量模块来测量本文所述的神经接口装置的阻抗测量电极之间的阻抗。
在一些实施例中，关于以上讨论的方面，控制器可以被布置成基于测量的阻抗来调节电信号，而不确定在神经中诱生的动作电位的幅度。作为代替，复合动作电位或剂量响应的下游效应和阻抗之间的相关性的预期（预定）指示是由控制器代替确定的。例如，控制器可以访问包括测量的阻抗（或阻抗的指示）值和剂量响应（其可以包括各种生理响应）之间的相关性数据的数据表，并且基于该相关性数据，控制器可以确定针对目标剂量响应的预期阻抗值。基于此，可以调节刺激电信号以满足目标剂量响应。可以预定各种其他相关性数据（或/和在一些情况下，可以在系统的使用或安装期间收集该相关性数据）以便以类似的方式加以使用。在其他示例中，除了或代替使用表，还可以使用其他建立的关系定义（例如，函数）来确定相关性，并由此基于所测量的阻抗来调节电信号。这些仅仅是示例，并且可以使用利用不同元素之间的关系的其他方法来确定刺激信号的变化以达到目标剂量响应、目标幅度或所施加的电信号的下游效应。
换句话说，阻抗用于推断由刺激电信号引起的复合动作电位的募集。下游效应与复合动作电位活动相关。因此，阻抗用于推断与复合动作电位活动相关的下游效应。可以量化这种推断出的下游效应，并且可以基于量化的指示的下游效应的相对变化来调节刺激电信号，以便诱生具有期望的（或目标）下游效应或目标剂量响应的动作电位。
因此，控制器不必确定所诱生的动作电位的幅度，而是作为代替确定由其动作电位引起的下游效应的指示（例如，脾动脉流量、平均动脉血压、心率）。鉴于下游效应和测量的阻抗之间的相关性，还可以调节电信号以便引起期望的下游效应。
换句话说，提供了一种用于监测剂量响应并调节电信号以满足目标剂量响应的电剂量响应系统，其可以包括诱生具有目标幅度的动作电位或由具有目标幅度的动作电位引起的下游效应。
电剂量响应的测量可以包括对由ON（开）和OFF（关）阶段组成的以固定间歇方式施加的增加电荷的电脉冲（例如刺激电信号）序列的响应，其中ON阶段可以包括在固定刺激频率下的固定数目的刺激脉冲，其中OFF阶段可以包括在固定持续时间内没有刺激脉冲或者已知不引起允许神经血管束返回到基线的生理响应的亚阈值脉冲序列。
阻抗测量模块可以被配置成测量响应于包括刺激脉冲序列的电信号的施加剂量的阻抗的相对变化，其中阻抗的相对变化是相对于在施加电信号之前的基线阻抗的阻抗的变化。
因此，阻抗测量模块可以测量由于包括刺激脉冲序列的施加剂量而引起的阻抗的实时变化。
相对于基线的阻抗的相对变化可表示由所施加剂量产生的神经束的局部激活所引起的响应的量度，其中这种局部神经激活是神经调节疗法的所需目标接合的间接量度。
作为对所施加剂量的响应的代表性量度的阻抗测量至少与这样的剂量成比例相关。因此，可以提供一种方式，其通过增加剂量幅度并实时针对每个剂量测量阻抗的所得变化来量化对固定幅度的任何施加剂量的相对响应以产生完整的剂量-响应曲线。
完整的剂量-响应可以包括对以固定间歇方式施加的增加电荷的电脉冲序列的响应，所述固定间歇方式由ON和OFF阶段组成，其中ON阶段可以包括固定刺激频率下的固定数目的刺激脉冲，其中OFF阶段可以包括固定持续时间内没有刺激脉冲或者已知不会引起允许目标返回到基线的生理响应的亚阈值脉冲序列。
可以从跨刺激电极诱生的差分电压直接测量作为阻抗所包括的分量的接入电阻和极化电容。
电极-组织接口接入电阻可以从刺激脉冲的上升（或前）沿处的电压中提取。
电极-组织接口的极化电容可以从刺激脉冲的下降（或后）沿和上升沿处的峰值电极电压之间的差提取。
接入电阻与电极下的神经血管束的局部激活强烈相关。
阻抗也可以在两个剂量脉冲之间施加亚阈值脉冲序列的同时从跨刺激电极测量的差分电压中提取。
因此，跨多个刺激电极测量的阻抗的实时变化可用于评估剂量响应。
阻抗变化可以通过在刺激脉冲期间直接从跨多个刺激电极的依从电压中提取接入电阻和/或极化电容的实时变化来测量。
阻抗变化可以通过检测跨多个刺激电极的刺激脉冲之间注入的亚阈值信号的阻抗来测量。
可以从阻抗的实时变化中确定剂量响应，其中阻抗的变化与所施加剂量期间动脉血流变化的变化相关，其中阻抗的变化与所施加剂量期间血压的变化相关，其中阻抗的变化与所施加剂量期间心率的变化相关，并且其中阻抗的变化与所施加剂量期间呼吸速率的变化相关。
使用阻抗响应测量来确定的剂量响应可以与血流、血压、心率、呼吸速率或其他生理变量的变化相关，其中相关是确定性的且可重复的以评估电神经调节的有效性，其中测量结果用于随着时间推移的滴定治疗，其中测量结果用作诊断长期工具，并且其中测量结果用于评估电神经调节的术中有效性。
尽管上述方面中的一些涉及刺激电极和阻抗测量电极，但是也可以将单对电极配置成既用作刺激电极又用作阻抗测量电极。换句话说，使用两对单独的电极使得每对分别用于刺激和阻抗测量不是必需的。换句话说，单对电极可以被配置成用作刺激电极对和阻抗测量电极对两者。
在整个说明书中提到的测量阻抗包括直接和间接测量阻抗。例如，测量阻抗可以包括测量阻抗指示参数和/或阻抗分量，例如电压和/或电流。在整个说明书中提供了各种示例。
因此，根据一些方面，上文已经讨论了测量（或评估）阻抗的多种不同方法。在一种方法中，通过在刺激期（TPW）期间在电极处建立电压并将其除以电流幅度（
）来评估阻抗。在另一种方法中，通过在刺激脉冲之间注入亚阈值电流来测量阻抗，其中通过测量在电极上生成的电压并将其除以亚阈值电流幅度来评估阻抗。亚阈值波形可以是正弦波或者可以是幅度低于诱生神经激活的方波脉冲。在另一种方法中，通过简单地测量由刺激脉冲和/或亚阈值刺激引起的阻抗变化的极化电容（ΔVC）或接入电阻（ΔVR）来测量阻抗。
如以上各种实施例中所述使用亚阈值信号来测量阻抗使得能够在不引起受试者中任何生理响应的情况下进行阻抗测量而不管刺激状态如何。换句话说，使用亚阈值信号使得能够在不引起受试者中任何生理响应的情况下进行剂量响应监测。因此，可以进行恒定和/或不间断的阻抗测量或剂量响应监测。
亚阈值频率不会引起任何动作电位。这种亚阈值频率的频率可以在100Hz-5kHz之间，并且这种亚阈值频率的幅度可以在例如10μA-6mA或10μA-2mA之间（但是这些范围可以根据系统/电极的灵敏度而变化）。
附图说明
将参考以下附图通过示例的方式描述本发明的实施例，其中：
图1示出神经接口装置；
图2A示出以非收缩状态安装在血管上的神经接口装置的横截面；
图2B示出以非收缩状态安装在血管上的神经接口装置的横截面；
图3A示出说明脾动脉中的血流与神经中的诱发复合动作电位（eCAP）相关的图形；
图3B图示示出在10Hz下0.4ms双相刺激1分钟后的猪脾丛刺激对阻抗、Rinf（圆形）、脾动脉流量（方形）、平均动脉血压（菱形）、心率（星号）和eCAP（半实心菱形）的影响的图形；
图3C图示示出在10Hz下0.4ms双相刺激1分钟后的猪脾丛刺激对亚阈值阻抗、|Z|（圆圈）、脾动脉流量（方形）、平均动脉血压（菱形）和心率（星号）的影响的图形；
图4示出神经刺激和阻抗测量系统；
图5示出另一神经刺激和阻抗测量系统；
图6是用于在注入亚阈值电流（正弦载波）之后经由阻抗测量来刺激和评估剂量响应的波形的图示；
图7是用于在注入亚阈值电流（脉冲）之后经由阻抗测量来刺激和评估剂量响应的波形的另一图示；以及
图8示出包括神经刺激系统的更宽系统。
具体实施方式
本公开涉及向神经（例如，供给脾的神经）施加电信号并由此调节神经（例如，供给脾的神经）的神经活动，其中神经与神经血管束相关联。神经可以是脾动脉神经。
其他实施例涉及将电信号施加到脾动脉神经和脾动脉中的至少一个。在其他实施例中，本发明可以涉及将电信号施加到所有脾动脉神经和脾动脉。
本文公开的神经接口装置包括刺激电极对和单独的阻抗测量电极对。刺激电极相对于彼此纵向定位，以便沿着神经诱生差分电压，并因此诱生神经的致动。如在发明内容部分中所述的，在一些示例中，刺激电极和阻抗测量电极不设为单独的电极对。因此，在一些示例中，同一电极对可以用作刺激电极和阻抗测量电极两者。
在一个实施例中，阻抗测量电极垂直于神经的纵向方向定位。这确保了在阻抗测量电极对之间进行的测量中刺激电位表现为共模信号。
参考图1和4，神经接口装置10包括电极装置15。电极装置15被配置成当神经接口装置10在使用中时放置在神经上或其周围。电极装置15包括刺激电极对11、12，其彼此间隔开以便在刺激电极11、12中的每一个之间限定第一间隙，其中第一间隙沿神经的纵轴L-L（即，在神经的纵轴的方向上）定位。此外，图1的电极装置15包括阻抗测量电极对13、14，其由阻抗测量电极13、14中的每一个之间的第二间隙分开。第二间隙沿着垂直于神经的纵轴L-L的轴定位。在该示例中，阻抗测量电极13、14位于刺激电极11、12之间。然而，在替选实施例中，阻抗测量电极对13、14也可以放置在远离或靠近刺激电极对11、12中的两个电极的位置处。在另一示例中，阻抗测量电极13、14位于刺激电极11、12的外部，换句话说，不在刺激电极11、12之间。在一个实施例中，阻抗电极13位于刺激电极11的外部，并且阻抗电极14位于刺激电极12的外部。阻抗测量电极13和14可以部分地围绕神经或者可以完全围绕神经。在阻抗测量电极13和14完全围绕神经的实施例中，第二间隙沿着平行于神经的纵轴L-L的轴定位。
根据本公开的神经接口装置10是与神经物理接触的装置。当电信号经由神经接口装置10施加至神经时，神经接口装置10引起例如人或动物受试者中的神经中的神经活动的刺激。
第一电极11和第二电极12优选地是至少部分地围绕神经的套箍型电极（例如，盘旋套箍、螺旋套箍或平坦接口）。例如，图1中所示的第一电极11和第二电极12是完全围绕神经的平坦接口套箍电极。然而，本领域已知的其他类型的电极也适于在电极装置15中使用。例如，可以使用平坦接口电极、网状电极、线性杆状引线电极、桨式引线电极、圆盘接触电极、钩状电极、悬带电极、束内电极、血管内电极、玻璃抽吸电极、桨状电极和经皮圆柱形电极中的一个或多个。
第一电极11和第二电极12可以由高电荷容量材料制成，或者部分或全部涂覆有高电荷容量材料，例如铂黑、氧化铱、氮化钛、钽、聚（乙烯-二氧噻吩）、聚（3，4-乙烯二氧噻吩）：对甲苯磺酸盐（PEDOT：PTS或PEDT）及其合适的组合，例如铂-铱合金。
参考图3，从体内实验已经确定脾动脉中的血流与诱发复合动作电位（eCAP）相关。本文描述的装置、系统和方法提供了一种用于在刺激期间测量血流或血管收缩并且使用其作为诱生动作电位的替代标记的技术。该生物标记物可用于确保在神经中诱生正确的动作电位水平，并确保向患者递送有效的治疗。
图3B图示示出猪脾丛刺激对阻抗（接入电阻）、脾动脉流量、平均动脉血压、心率和eCAP的影响的图形。从来自每个刺激脉冲的电压轨迹的上升阶段计算阻抗。参考1mA刺激前的基线电阻计算给定刺激的阻抗（接入电阻）变化。从图3B可以看出，所测量的阻抗提供了与脾神经激活的其他生物标记物类似的剂量依赖性响应，包括血流量、平均动脉血压、心率和脾神经内的eCAP。
图3C图示示出猪脾丛刺激对阻抗（|Z|）、脾动脉流量、平均动脉血压和心率的影响的图形。阻抗是从亚阈值（例如，在500Hz下为0.5-2 mA）正弦载波的电压包络计算的，该正弦载波与超阈值刺激伴随跨刺激电极连续地递送。参考1mA刺激前的基线电阻计算给定刺激的阻抗变化。
因此，图3B和3C示出阻抗变化测量（可能是血管收缩的结果）提供了剂量响应反馈，并且与脾神经激活的其他生物标记强烈相关，包括血流减少和平均动脉血压、心率和脾神经内eCAP的增加。
图3B和3C的数据是根据以下材料和方法获得的：
动物用通过肌内注射施用的氯胺酮和咪达唑仑镇静。在一个耳静脉中放置静脉内导管，通过静脉内给药丙泊酚来诱生麻醉。
SpN套箍植入的外科方法包括以下步骤：脾被取出，沿其内脏表面识别出脾动脉（SpA）。在脾的中部，接近SpA分支进入左胃肠壁动脉，SpA的一小段被小心地切开以去除周围的软组织，用于放置2 mm超声流量探针。在放置探针后，将脾重新放置到腹部中。将套箍围绕SpA和完整的动脉周围SpN网络放置。然后释放脾和动脉上的张力。测试SpA和SpV（脾静脉）血流读数。
还进行了电生理学实验。这些通常需要解剖和箍套住（使用500-600μm直径的双极或三极CorTec套箍）一个或几个离刺激套箍几厘米远（更接近脾脏）的离散的SpN束，以使得在刺激整个SpN丛或几个束期间能够记录诱发复合动作电位（eCAP）。此外，在刺激点的上游或下游进行阻断神经信号传导的不同组合（例如，使用局部麻醉的局部施用，或SpN束的横切）。
使用1800 2-通道微电极AC放大器（A-M系统）对记录的eCAP进行放大和滤波（10-1000 Hz）。使用示波器连续监测神经活动，并使用15-20 kHz的采样速率将其记录到计算机中。eCAP通常被平均（8个脉冲）并且平均响应曲线（AUC）下的峰到峰或面积被量化。SpN的eCAP分量的传导速度从刺激和记录点之间的距离和eCAP信号的延迟来计算。
在整个手术过程中监测心电图（ECG）、心率（HR）、动脉血压、呼吸速率（RR）、脉搏血氧测定、二氧化碳图、肺活量测定和脾动脉血流。用鼻内探针连续记录体温。在整个实验中分析动脉血液气体以监测pH值、葡萄糖、pO2和pCO2、K+水平。所有生理参数以及使用的七氟烷的水平（每5-10分钟）记录在记录片材上。生理数据也被数字化。所有参数通常以0.1到2kHz之间的频率进行采样。
通过由Powerlab电压输出通道驱动的DS5隔离双极电流刺激器（数字转换器）递送恒定电流刺激。以10Hz递送0.4毫秒的对称双极方形脉冲1分钟。使用250kHz的采样率来数字化跨输出神经植入物的电压。使用10-20kHz的采样率来数字化DS5递送的电流。在刺激脉冲的上升（或前）沿处从电压轨迹提取电极-组织接口接入电阻，并且针对每个刺激电流监测从基线改变。在一些情况下，在如上所述的以10Hz进行的超最大值方波刺激之前、期间和之后，跨刺激电极连续地递送0.5-2mA的亚阈值恒定电流正弦（500Hz）载波波形。载波是用模拟发现2（Analog Discovery 2）（Digilent）生成的，并用模型2200模拟激励隔离器（AM系统）转换成电流。将亚阈值载波的电压包络数字化，并从针对每个刺激电流监测的基线改变。电压、电流和包络电压被数字化。
在该实施例中，在刺激神经期间在刺激电极之间注入电流。该刺激可以由可操作地连接到每个神经接口装置的刺激电极中的每一个的电压或电流源60来提供。电压或电流源被配置成生成要经由刺激电极施加到神经的电信号。此外，该系统包括可操作地连接到每对阻抗测量电极的阻抗测量模块70。阻抗测量模块70被配置成测量该对阻抗测量电极13、14之间的阻抗。系统还包括控制器80，其被配置成从阻抗测量模块70接收阻抗测量结果，并基于阻抗测量结果来控制由电压或电流源60提供的刺激信号。
阻抗测量电流可以是低于神经的致动阈值（即，亚阈值刺激，包括在神经中诱生致动的幅度）的AC电流。此外，刺激电流可以处于与在阻抗测量电极之间注入的电流不同的频率处。大多数刺激伪迹表现为跨阻抗测量电极的共模信号，并且可以被阻抗测量电路拒绝。消隐（blanking）（例如通过使用消隐电路）也可以用来最小化或阻挡刺激伪迹。
刺激通过脉管系统收缩可以导致血管（例如脾动脉）从图2A中所示的非收缩状态转变为图2B中所示的收缩状态。这导致血管中的血流速率改变。另外，这种收缩改变了阻抗测量电极之间的电流路径，并导致阻抗的减小。阻抗减小的水平可以例如经由查找表或通过建立的传递函数而与引入到脾动脉中的刺激的量相关。以这种方式，可以确定施加到神经的刺激的剂量。因此，可以调节所提供的刺激以便达到特定的目标剂量。
参考图4，电压或电流源60向神经提供刺激，而阻抗测量模块70测量电极对13、14之间的阻抗。控制电压或电流源60以便提供与特定目标剂量对应的刺激信号。例如，信号可以具有特定的幅度、持续时间或模式，以便提供目标剂量。阻抗测量模块70测量阻抗并将阻抗值输出到控制器80。如上所述，阻抗值与血流相关，以便确定在神经中诱生的动作电位的实际水平。因此，控制器80可以被配置成确定电压或电流源60提供的刺激是否满足目标动作电位或目标剂量。如果满足目标，则控制器80维持所提供的刺激的水平。然而，如果不满足目标，则控制器可以适当地增加或降低刺激水平以便满足目标。这可以是利用由控制器80、电压/电流源60和阻抗测量模块提供的反馈回路的迭代过程。
在图5所示的另一个实施例中，神经接口装置10不使用阻抗测量电极13、14，或者神经接口装置不设有这些电极13、14。在该实施例中，使用刺激电极11、12进行阻抗测量，并且刺激电流由电压/电流源90来提供。这是其中单对电极用作刺激电极和阻抗测量电极两者的示例性实施例。在一些实施例中，受试者的身体（或植入物的主体，CAN）用作电极。换句话说，可以在两个电极11或12中的任一个和CAN之间提供单极刺激，其中跨两个内部电极11和12感测阻抗。在另一个实施例中，受试者的身体（或植入物的主体，CAN）用作电极以使得能够在两个电极11或12中的任一个和CAN之间可以提供单极刺激，其中跨剩余的未使用的电极11或12和CAN感测阻抗。
在该实施例中，依从电压与刺激电流的比率在刺激期间改变。依从电压被定义为对于针对给定负载阻抗提供期望电流所需的电压，其中负载是生物阻抗和电极阻抗的组合。依从电压的水平指示了电极11、12的阻抗加上动脉的阻抗。由于在刺激期间动脉的收缩，阻抗将由于电流路径的减小的横截面而沿着动脉改变。这可以与刺激电流的量相关。依从电压与亚阈值刺激的比率也在亚阈值刺激期间改变。因此，依从电压与亚阈值刺激（AC电流或脉冲）的比率也可用作电极11、12的阻抗加上动脉阻抗的指示。
在该实施例中，电压/电流源90可提供刺激、测量阻抗并基于所测量的阻抗来调节刺激信号。这可以以与上面参考电压/电流源60、阻抗测量模块70和控制器80所解释的类似的方式发生。
在上述系统中施加到神经的电信号理想地是非破坏性的。如本文所用的，"非破坏性信号"是指当施加时不会不可逆地损害神经的基础神经信号传导能力的信号。也就是说，非破坏性信号的施加维持神经或其纤维或信号所施加到的其他神经组织在信号的施加停止时传导动作电位的能力，即使该传导实际上由于非破坏性信号的施加而被人工刺激。
神经的神经活动的刺激可以使用用于复制神经的正常神经活动（即，动作电位）的电信号来实现。因此，电信号可以是脉冲串，该脉冲串包括多个脉冲（例如，刺激脉冲可以具有1-10Hz的频率和1-30mA、1-16mA的幅度，这些范围可以依系统的灵敏度而不同）。脉冲串中每秒的脉冲数量由频率来设定，并且每个相位内的脉冲的持续时间由脉冲宽度来确定。因此，脉冲宽度是指波形的主要相的宽度（或时间持续）。在脉冲包括作为主相的第一相和作为复原相的第二相（例如阳极和/或阴极相）的情况下，脉冲宽度是指第一相的宽度（或持续时间）。
尽管对于刺激脉冲优选方形波形，但脉冲也可以具有方形、锯齿形、正弦曲线形、三角形、梯形或准菱形波形。与动作电位的波形类似的其他复杂波形也适于本公开。
脉冲可以是双相脉冲。术语"双相"是指使电极装置15中的每个电极随着时间的推移带正电和负电的电信号。双相脉冲可以是电荷平衡的。与脉冲串相关的术语"电荷平衡"是指在脉冲持续时间内由信号施加的正电荷和负电荷相等。
每个脉冲可具有0.05ms到2.0ms之间的脉冲宽度，并且所提供的信号的电流可在100µA-50mA之间，例如10mA、30mA。亚阈值刺激可以具有<2mA的电流。特别地，脉冲可以具有以下中的至少一个的脉冲宽度：0.1ms、0.2ms、0.4ms、0.6ms、0.8ms、1ms、1.2ms、1.4 ms、1.6ms、1.8ms和2ms。
参考图5，神经接口装置10和电压或电流源60、神经刺激系统50可以包括以下组件中的一个或多个：微处理器113；可植入收发器110；生理传感器111；功率源112；存储器114（另外称为非暂时性计算机可读存储装置）；以及生理数据处理模块115。
可植入装置106内可以包含以下组件中的一个或多个：电压或电流源60 90、阻抗测量模块70、控制器80、功率源112；存储器114；微处理器113和生理数据处理模块115。
微处理器113可以负责触发要施加到神经的电信号的开始和/或结束。可选地，微处理器113也可以负责生成和/或控制信号参数，包括脉冲宽度。
微处理器113可以被配置成以开环方式工作，其中预定义信号（例如，如上所述）以给定周期（或连续地）并且在给定持续时间内（或无限地）被施加到神经，其中具有或不具有外部触发，并且没有任何控制或反馈机制。或者，微处理器113可被配置成以闭环方式工作，其中基于控制或反馈机制施加电信号。如本文别处所述，外部触发器可以是可由操作者操作的外部控制器101，以发起电信号的施加。
微处理器113可以被构造成在使用中生成独立于任何输入的预先配置的和/或操作者可选择的信号。作为替选，微处理器113可以响应于外部信号，例如关于其中植入神经刺激系统50的受试者的一个或多个生理参数的信息（例如数据）。
微处理器113可以在接收到由操作者（例如医生）或其中植入神经刺激系统50的受试者生成的信号时被触发。为此，神经刺激系统50可以是更宽系统100的一部分，其附加地包括包含控制器101的外部系统118。下面描述更宽系统100的示例。
更宽系统100的外部系统118在神经刺激系统50的外部和在受试者的外部，并且包括控制器101。控制器101可以用于控制神经刺激系统50和/或对其进行外部供电。为此，控制器101可以包括供电单元102和/或编程单元103。外部系统118可进一步包括功率发送天线104和数据发送天线105，如下文进一步描述。
控制器101和/或微处理器113可以被配置成周期性地或连续地向神经施加电信号。电信号的周期性施加包括以（开-关）n模式施加信号，其中n＞1。例如，电信号可以在一定持续时间内连续、在停止一段时间之前、在再次连续施加第二持续时间之前等等被施加。
控制器101和/或微处理器113可以每天施加该信号特定量的次数。例如，信号可以在一天中突发地施加。
连续的施加可以无限地继续，例如永久地。或者，连续施加可以持续最短的时段，例如，信号可以连续施加至少5天、或至少7天。
无论施加到神经的信号是否由控制器101控制，或者无论信号是否由微处理器113直接连续施加，尽管信号可以是一系列脉冲，但是这些脉冲之间的间隙并不意味着信号不是连续施加的。
可以仅当受试者处于特定状态时，例如仅当受试者醒着时、仅当受试者睡着时、在摄取食物之前和/或之后、在受试者进行锻炼之前和/或之后等施加信号。
可以使用控制器101实现用于刺激神经中的神经活动的定时。
功率源112可以包括用于向电流或电压源50供电的电流源和/或电压源。功率源112还可以向可植入装置106和/或神经刺激系统50的其他组件（例如微处理器113、存储器114和可植入收发器110）供电。功率源112可以包括电池，电池可以是可再充电的。
应当理解，功率的可用性在可植入装置中是有限的，并且本发明已经考虑到这种约束而设计。可植入装置106和/或神经刺激系统50可以由感应供电或可再充电功率源来供电。
存储器114可以存储功率数据和与来自内部神经刺激系统50的一个或多个生理参数有关的数据。例如，存储器114可以存储与指示由生理传感器111检测到的一个或多个生理参数的一个或多个信号有关的数据、和/或经由生理数据处理模块115确定的一个或多个对应的生理参数。此外或作为替选，存储器114可以存储功率数据和经由可植入收发器110来自外部系统118的一个或多个生理参数有关的数据。为此，如以下进一步讨论的，可植入收发器110可以形成更宽系统100的通信子系统的一部分。
生理数据处理模块115被配置成处理指示由生理传感器111检测的受试者中的一个或多个生理参数的一个或多个信号，以确定一个或多个对应的生理参数。生理数据处理模块115可以被配置用于减小与一个或多个生理参数有关的数据的大小，以存储在存储器114中和/或经由可植入收发器110发送到外部系统中。可植入收发器110可以包括一个或多个天线。可植入收发器100可以使用任何合适的信令处理，例如RF、无线、红外等，以用于将信号发送到身体外部，例如发送到神经刺激系统50是其一部分的更宽系统100中。
作为替选或此外，生理数据处理模块115可以被配置成处理指示一个或多个生理参数的信号和/或处理所确定的一个或多个生理参数以确定受试者中的疾病的进程。在这种情况下，神经刺激系统50特别是可植入装置106将包括基于受试者的一个或多个生理参数和确定的受试者的疾病的进程来校准和调谐信号参数的能力。
生理数据处理模块115和至少一个生理传感器111可以形成生理传感器子系统，在本文中也称为检测器，作为神经刺激系统50的一部分、可植入装置106的一部分或在系统外部。
生理传感器111包括一个或多个传感器，每个传感器被配置成检测指示上述一个或多个生理参数中的一个的信号。例如，生理传感器110被配置用于：使用电、RF或光学（可见、红外）生物化学传感器来检测生物分子浓度；使用动脉中或周围的血管内或血管周流管来检测血流；使用电传感器来检测神经的神经活动；或其组合。
由生理数据处理模块115确定的生理参数可以用于触发微处理器113以经由电极装置15向神经施加电信号。在接收到从生理传感器111接收的指示生理参数的信号时，生理数据处理器115可以通过根据本领域已知的技术进行计算来确定受试者的生理参数和疾病的进程。
存储器114可以存储与一个或多个生理参数的正常水平有关的生理数据。数据可以是植入了神经刺激系统50的受试者特有的，并且是从本领域已知的各种测试中收集。在接收到指示从生理传感器111接收的生理参数的信号时，或者在其他情况下周期性地或者在从生理传感器111要求时，生理数据处理器115可以将根据从生理传感器111接收的信号确定的生理参数与存储在存储器114中的与生理参数的正常水平有关的数据进行比较，并且确定所接收的信号指示特定生理参数的不足还是过量，并且因此指示受试者中的疾病的进程。
神经刺激系统50可以被配置成使得如果并且当生理数据处理器115确定生理参数的水平不足或过高时，生理数据处理器115以本文别处描述的方式触发电信号经由电极装置15向神经的施加。例如，如果确定了指示任何生理参数和/或疾病的恶化的生理参数，则生理数据处理器115可以触发电信号的施加，其抑制相应生物化学物质的分泌，如本文别处所述。与本发明相关的特定生理参数如上所述。当由生理数据处理器115接收到指示这些生理参数中的一个或多个的一个或多个信号时，电信号可以经由电极装置15被施加到神经。
控制器101可以被配置成对神经刺激系统50的操作进行调节。数据可以是植入该装置的患者所特有的。控制器101还可被配置成对功率源112、信号发生器60和处理元件113、115和/或神经接口元件10的操作进行调节，以便调谐经由电极装置15施加至神经的电信号。
图6和7示出了通过阻抗测量实现与剂量响应同时的刺激的波形，特别是在刺激脉冲之间注入亚阈值电流的情况下。在图6中，亚阈值波形是正弦波。在图7中，亚阈值波形是方波脉冲。如前所述，亚阈值刺激波形是指具有低于阈值的幅度的那些波形，阈值是诱生神经激活的幅度。阻抗也可从刺激脉冲ΔVR的接入电阻提取。
在图6和7中，以重叠的方式示出了注入的电流波形（灰度级中的较浅颜色）和结果电压波形（灰度级中的较暗颜色）。在重叠波形中，具有
和
的非对称方波脉冲是刺激脉冲，并且具有ΔVC（其指示极化电容）和ΔVR（其指示接入电阻）的结果电压波形表示跨刺激电极看到的阻抗变化。由电剂量引起的阻抗变化可以通过在刺激脉冲期间直接从跨刺激电极的依从电压中提取接入电阻和/或极化电容的实时变化来测量。如图所示，由施加的电剂量引起的阻抗变化也可通过检测跨刺激电极的刺激脉冲之间注入的亚阈值信号的阻抗来测量。
更具体地，在注入亚阈值电流的情况下，发生阻抗响应，类似于针对刺激电流和阻抗响应所见的那些。也就是说，响应于亚阈值脉冲部分，发生阻抗响应，如在图6和7中重叠亚阈值脉冲所示的。
因此，上面已经讨论了测量（或评估）阻抗的多种不同方法。在一种方法中，通过在刺激周期（TPW）的初始上升阶段ΔVR期间在电极处建立电压并将其除以电流幅度（
）来评估阻抗。在另一种方法中，通过在刺激脉冲之间注入亚阈值电流来测量阻抗，其中通过测量在电极上生成的电压（上升相、峰、包络、相）并将其除以亚阈值电流幅度来评估阻抗。亚阈值波形可以是正弦波或者可以是幅度低于诱生神经激活的方波脉冲。在另一种方法中，通过简单地测量由刺激脉冲和/或亚阈值刺激引起的阻抗变化的极化电容（ΔVC）或接入电阻（ΔVR）来测量阻抗。
如以上各种实施例中所述使用亚阈值信号测量阻抗使得能够在不引起受试者中的任何生理响应的情况下进行阻抗测量而不管刺激状态如何。换句话说，使用亚阈值信号使得能够在不引起受试者中的任何生理响应的情况下进行剂量响应监测。因此，可以进行恒定和/或不间断的阻抗测量或剂量响应监测。
在一些实施例中，可以通过使用电极12和11注入亚阈值信号和/或刺激信号，并且相同的电极12和11可以用于使用上述方法中的任一种来测量阻抗。在其他实施例中，也可以使用电极12和11插入亚阈值信号和/或刺激信号，并且可以使用不同的电极13和14来使用上述方法中的任一种来测量阻抗。当测量电极不同于刺激电极时，可以减少和/或排除电流注入的任何影响，从而在测量电极处获得更准确的测量结果。
更宽系统
参考图8，神经刺激装置可以是包括例如外部系统118的许多子系统的更宽系统100的一部分。外部系统118可以用于通过人皮肤和皮下组织为神经刺激系统50供电并对其进行编程。
除了控制器101之外，外部子系统118可以包括以下中的一个或多个：供电单元102，用于对用于为可植入装置106供电的功率源112的电池进行无线再充电；以及编程单元103，其被配置成与可植入收发器110通信。编程单元103和可植入收发器110可以形成通信子系统。供电单元102可以与编程单元103容纳在一起；或者，它们也可以容纳在单独的装置中。
外部子系统118还可以包括以下中的一个或多个：功率发送天线104；以及数据发送天线105。功率发送天线104可被配置用于以低频（例如，从30 kHz到10 MHz）发射电磁场。数据发送天线105可被配置成发送用于编程或重新编程可植入装置106的数据，并且可与功率发送天线104一起用于以高频（例如，从1 MHz到10 GHz）发射电磁场。在功率发送天线104的工作期间，皮肤中的温度将不会比周围组织增加超过2摄氏度。可植入收发器110的至少一个天线可以被配置成从由功率发送天线104生成的外部电磁场接收功率，该功率可以用于对功率源112的可再充电电池进行充电。
功率发送天线104、数据发送天线105和可植入收发器110的至少一个天线具有某些特性，例如谐振频率和品质因数（Q）。（一个或多个）天线的一个实现是具有或不具有形成具有限定电感的电感器的铁氧体磁芯的线圈。该电感器可以与谐振电容器和电阻损耗耦合以形成谐振电路。频率被设定为与由功率发送天线105生成的电磁场的频率相匹配。可植入收发器110的至少一个天线中的第二天线可以在神经刺激系统50中用于来自/去向外部系统118的数据接收和发送。如果在神经刺激系统50中使用多于一个天线，则这些天线彼此旋转30度，以在与功率发送天线104稍微不对准期间实现程度更好的功率传送效率。
外部系统118可以包括一个或多个外部身体穿戴式生理传感器121（未示出），以检测指示一个或多个生理参数的信号。信号可以经由可植入收发器110的至少一个天线发送到神经刺激系统50。作为替选或此外，信号可以经由可植入收发器110的至少一个天线发送到外部神经刺激系统50，然后到神经刺激系统50。如同指示由植入的生理传感器111检测的一个或多个生理参数的信号一样，指示由外部传感器121检测的一个或多个生理参数的信号可以由生理数据处理模块115处理以确定一个或多个生理参数，和/或存储在存储器114中以便以闭环方式操作神经刺激系统50。除了经由从植入生理传感器111接收的信号确定的生理参数之外或作为其替换，还可以使用经由从外部传感器121接收的信号确定的受试者的生理参数。
较宽系统100可以包括安全保护特征，其在以下示例性事件中中断神经的电刺激：神经刺激系统50的异常操作（例如，过电压）；来自植入的生理传感器111的异常读出（例如，温度升高超过2摄氏度或者在电极-组织接口处的过高或过低的电阻抗）；来自外部身体穿戴的生理传感器121（未示出）的异常读出；或对由操作者（例如，医生或受试者）检测到的刺激的异常响应。安全预防特征可以经由控制器101实现并且被通信至神经刺激系统50，或内部地在神经刺激系统50内实现。
外部系统118可以包括致动器120（未示出），其在被操作者（例如，医师或受试者）按压时，将经由控制器101和相应的通信子系统施加电信号，以触发神经刺激系统50的微处理器113通过电极装置15向神经施加电信号。
本发明的更宽系统100特别是神经刺激系统50优选由生物稳定和生物相容的材料制成或用其涂覆。这意味着该系统既被保护免受由于暴露于身体组织而引起的损伤，又使该系统引起对宿主的不利响应（其最终可能导致排斥）风险最小化。用于制造或涂覆系统的材料应理想地抵抗生物膜的形成。合适的材料包括但不限于聚（对二甲苯）聚合物（称为聚对二甲苯）和聚四氟乙烯。
概述
本文描述的方法可以由有形存储介质上的机器可读形式的软件来执行，例如以计算机程序的形式，该计算机程序包括计算机程序代码部件，其适于当该程序在计算机上运行时执行本文描述的任何方法的所有步骤，并且其中计算机程序可以在计算机可读介质上实现。有形（或非暂时性）存储介质的示例包括盘、拇指驱动器、存储卡等，并且不包括传播的信号。软件可以适于在并行处理器或串行处理器上执行，使得方法步骤可以以任何合适的顺序或同时执行。这确认了固件和软件可以是有价值的、可分别交易的商品。其旨在包括运行在或控制"非智能"或标准硬件以执行所需功能的软件。其还旨在包括"描述"或定义硬件配置的软件，例如HDL （硬件描述语言）软件，如用于设计硅芯片或用于配置通用可编程芯片以执行期望功能的。
本领域技术人员将认识到，用于存储程序指令的存储装置可以跨网络分布。例如，远程计算机可以存储被描述为软件的过程的示例。本地或终端计算机可以访问远程计算机并下载部分或全部软件以运行程序。或者，本地计算机可根据需要下载软件的片断，或在本地终端处执行一些软件指令而在远程计算机（或计算机网络）处执行一些软件指令。本领域技术人员还将认识到，通过利用本领域技术人员已知的常规技术，软件指令的全部或一部分可以由专用电路来执行，例如DSP、可编程逻辑阵列等。
除非另有说明，本文所述的每个实施例可以与本文所述的另一个实施例组合。术语"包含"包括"包括"及"由其组成"，例如"包含"X的组合物可以仅由X组成或者可以包括另外的一些物质，例如X+Y。
应当理解，上述益处和优点可以涉及一个实施例或者可以涉及若干实施例。实施例不限于解决任何或所有所述问题的那些实施例，或具有任何或所有所述益处和优点的那些实施例。
应当理解，优选实施例的上述描述仅作为示例给出，并且本领域技术人员可以进行各种修改。尽管以上以一定程度的特殊性或参考一个或多个单独的实施例描述了各种实施例，但是本领域技术人员可以对所公开的实施例做出许多改变而不脱离本发明的范围。
Claims (30)
1.一种用于刺激神经和测量阻抗的系统，所述系统包括：
神经接口装置，包括用于电接触所述神经的多个电极；
电压或电流源，可操作地连接到所述电极的至少一个子集，其中所述电压或电流源被配置成生成要施加到所述电极的所述子集的电信号；
阻抗测量模块，可操作地连接到所述电极的至少一个子集，其中所述阻抗测量模块被配置成测量所述电极的所述子集之间的阻抗；以及
控制器，被布置成基于所测量的阻抗经由所述电信号确定在所述神经中诱生的动作电位的幅度，并且调节所述电信号以便诱生具有目标幅度的动作电位。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述电压或电流源可操作地连接到刺激电极对。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述阻抗测量模块可操作地连接到阻抗测量电极对。
4.根据权利要求2和3所述的系统，其中，所述刺激电极对是与所述阻抗测量电极对相同的电极对。
5.一种用于刺激神经和测量阻抗的神经接口装置，所述装置包括：
刺激电极对，用于在神经中诱生电信号；以及
阻抗测量电极对，用于测量阻抗测量电极之间的阻抗，
其中，所述刺激电极对在关于神经的纵向方向上彼此间隔开，并且
其中，所述阻抗测量电极对在与关于神经的纵向方向垂直的方向上彼此间隔开。
6.根据权利要求5所述的神经接口装置，还包括具有组装位置的至少一个套箍部分，在其中所述套箍部分形成用于在神经的纵向方向上接收所述神经的通道的至少一部分。
7.根据权利要求5或6所述的神经接口装置，其中，所述刺激电极对包括第一导电环和第二导电环。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的神经接口装置，其中，所述阻抗电极对包括第一导电元件和第二导电元件，其中所述第一导电元件与所述第二导电元件径向相对。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的神经接口装置，其中，阻抗电极中的每一个定位在所述刺激电极对之间。
10.一种用于刺激神经和测量阻抗的系统，所述系统包括：
根据前述权利要求中任一项所述的一个或多个神经接口装置；
电压或电流源，可操作地连接到每个神经接口装置的每个刺激电极对，其中所述电压或电流源被配置成生成要经由刺激电极施加到所述神经的电信号；以及
阻抗测量模块，可操作地连接到每个阻抗测量电极对，其中所述阻抗测量模块被配置成测量所述阻抗测量电极对之间的阻抗。
11.根据权利要求10所述的系统，还包括控制器，所述控制器被布置成基于所测量的阻抗经由所述电信号确定在所述神经中诱生的动作电位的幅度，并且调节所述电信号以便诱生具有目标幅度的动作电位。
12.根据权利要求1至4、权利要求10和权利要求11中任一项所述的系统，其中，所述电压或电流源被配置成向刺激电极施加电信号，使得第一电极变得带正电并且第二电极变得带负电。
13.根据权利要求1至4和权利要求10至12中任一项所述的系统，其中，至少一个电信号包括脉冲串，所述脉冲串包括多个脉冲。
14.根据权利要求13所述的系统，其中，所述脉冲具有波形，所述波形是方形、锯齿形、正弦曲线形、三角形、梯形、准菱形或复合波形。
15.一种用于刺激神经和测量阻抗的方法，所述方法包括：
提供根据权利要求5至9中任一项所述的一个或多个神经接口装置，或提供根据权利要求1至4和权利要求10至14中任一项所述的系统；
通过可操作地连接到刺激电极的至少一个电压或电流源来生成要经由所述神经接口装置的刺激电极施加到所述神经的电信号；以及
通过可操作地连接到阻抗测量电极的至少一个阻抗测量模块来测量所述神经接口装置的阻抗测量电极之间的阻抗。
16.根据权利要求15所述的方法，还包括：
基于所测量的阻抗来确定在所述神经中诱生的动作电位的幅度；以及
调节所述电信号以便诱生具有目标幅度的动作电位。
17.一种包括代码部分的计算机程序，所述代码部分在被加载并运行在计算机设备上时使得所述计算设备：
通过可操作地连接至刺激电极的至少一个电压或电流源来生成要经由根据权利要求5至9中任一项所述的神经接口装置的刺激电极施加至神经的电信号；以及
通过可操作地连接到阻抗测量电极的至少一个阻抗测量模块来测量根据权利要求5至9中任一项所述的神经接口装置的阻抗测量电极之间的阻抗。
18.一种计算机可读介质，其上存储有根据权利要求17所述的计算机程序。
19.一种用于神经刺激和用于基于阻抗监测刺激剂量响应的系统，所述系统包括：
神经接口装置，包括用于电接触所述神经的多个电极；
电压或电流源，可操作地连接到所述电极的至少一个子集，其中，所述电压或电流源被配置成生成要施加到所述电极的电信号；
阻抗测量模块，可操作地连接到所述电极的至少一个子集，其中，所述阻抗测量模块被配置成测量所述电极之间的阻抗；以及
控制器，被布置成基于所测量的阻抗来确定由所述电信号诱生的剂量响应，并且调节所述电信号以便诱生目标剂量响应。
20.根据权利要求19所述的系统，其中，所述电压或电流源可操作地连接到刺激电极对。
21.根据权利要求19或20所述的系统，其中，所述阻抗测量模块可操作地连接到阻抗测量电极对。
22.根据权利要求20或21所述的系统，其中，所述刺激电极对是与所述阻抗测量电极对相同的电极对。
23.根据权利要求20或21所述的系统，其中，所述刺激电极对在关于神经的纵向方向上彼此间隔开；并且
其中，所述阻抗测量电极对在与关于神经的纵向方向垂直的方向上彼此间隔开。
24.根据权利要求23所述的神经接口装置，其中，所述阻抗电极对包括第一导电元件和第二导电元件，其中所述第一导电元件与所述第二导电元件径向相对。
25.根据权利要求1至4、权利要求10至14和权利要求19至24中任一项所述的系统，其中，所述阻抗测量模块被配置成测量响应于包括刺激脉冲序列的电信号的施加剂量的跨多个电极的阻抗的相对变化，其中，所述阻抗的相对变化是相对于所述电信号的施加之前的基线阻抗的阻抗的变化。
26.根据权利要求1至4、权利要求10至14和权利要求19至25中任一项所述的系统，其中，所述阻抗测量模块被配置成通过测量跨刺激电极诱生的差分电压来测量所述电极的所述子集之间的阻抗。
27.根据权利要求26所述的系统，其中，所述阻抗测量模块被配置成提取刺激脉冲的上升沿处的电压以确定接入电阻的指示。
28.根据权利要求26或27所述的系统，其中，所述阻抗测量模块被配置成提取刺激脉冲的下降沿和上升沿处的峰值电极电压之间的差，以确定极化电容的指示。
29.根据权利要求1至4、权利要求10至14以及权利要求19至28中任一项所述的系统，其中，所述阻抗测量模块被配置成在刺激脉冲的两个连续脉冲之间施加亚阈值脉冲序列的同时测量跨刺激电极的差分电压。
30.根据权利要求1至4、权利要求10至14和权利要求19至29中任一项所述的系统，其中，所述阻抗测量模块被配置成在刺激脉冲期间测量跨多个刺激电极的依从电压。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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