CN111743908A - 匹卡莫德在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及眼科治疗药物领域,具体是匹卡莫德在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用。本发明优点在于:本发明提供了PG545在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用,解决目前无糖尿病视网膜病变有效方法的问题。PG545为腹腔内注射,避免了多次玻璃体内注射可能引起的眼内并发症,如眼内高压和眼内炎。PG545减缓糖尿病小鼠的体重增加及空腹血糖水平。PG545腹腔内注射缓解糖尿病导致的视网膜水肿和炎症细胞浸润。PG545腹腔内注射降低糖尿病小鼠视网膜组织中促炎因子IL‑1β和TNF‑αmRNA和蛋白水平。此外,PG545降低高糖条件下人视网膜内皮细胞的通透性。
Description
技术领域
本发明涉及眼科治疗技术领域,具体地说,是一种小分子乙酰肝素酶抑制剂——匹卡莫德在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种代谢性疾病,糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是常见的DM慢性并发症之一,也是导致工作年龄人群失明的主要原因之一。DR严重影响DM患者的生活质量,同时给社会和家庭带来沉重的经济负担。我国大陆糖尿病人群DR患病率为17.8%~ 29.2%,其中非增殖性糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)为13.6%~26.3%,增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)为1.9%~4.2%。NPDR是DR的早期表现,在此阶段,参与维持血视网膜屏障(blood retinal barrier,BRB)的周细胞发生凋亡,内皮细胞发生损伤,并启动微血管改变的级联反应包括微动脉瘤和毛细血管闭塞。 PDR是DR的晚期表现,其中进行性视网膜缺血导致血管生成因子的产生如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),通常也指血管内皮生长因子-A(vascularendothelial growth factor-A,VEGF-A),伴有新血管沿着视网膜和玻璃体液界面生长。在PDR中,视网膜新生血管形成和随后的视网膜表面的纤维化经常引起纤维血管、牵引性视网膜前膜的形成,导致视力威胁并发症包括牵引性视网膜脱离和最终视力丧失。目前虽然已有聚焦于DR的大量基础及临床研究,DR的细胞及分子机制仍然尚未完全明确。由于DR初期无明显可检测的表现,通常DR只能在进展期得到诊断。一旦DR开始病理学进展,严格的血糖控制可以略微改善视网膜功能,然而这既不能保证疾病的消退,也不能阻止症状学的进展。因此对DR的治疗策略进行深入研究势在必行。
DR的发病机制错综复杂,目前尚未完全揭示。但之前的研究表明在链脲霉素诱导的大鼠糖尿病模型中,其视网膜内肝素酶表达增高,并且与VEGF的表达增高相关(Ma P,LuoY,Zhu X,Li T,Hu J,Tang S.Retinal heparanase expression in streptozotocin-induced diabetic rats.Can J Ophthalmol 2010; 45(1):46-51.)。此外,在高糖刺激的人视网膜微血管内皮细胞中,胞核中的肝素酶直接与VEGF启动子结合,促进VEGF的基因转录(Hu J,Wang J,Leng X, Hu Y,Shen H,Song X.Heparanase mediates vascularendothelial growth factor gene transcription in high-glucose human retinalmicrovascular endothelial cells. Mol Vis 2017;23:579-87.),这些研究表明肝素酶可能通过促进高糖条件下视网膜微血管内皮细胞中VEGF的转录,从而参与DR的发生与发展。肝素酶是哺乳动物中唯一能够切割和降解细胞外基质的重要结构成分-硫酸乙酰肝素(heparan sulfate,HS)的酶,而HS是细胞因子和生长因子的储存之地。
PG545,又被称为匹卡莫德(pixatimod),是一种HS模拟物,通过阻断肝素酶的催化中心和竞争HS结合区域,被用作肝素酶的抑制剂。PG545具有免疫调节作用,在体内和体外均能够抑制效应性T细胞的活化,阻止T细胞极化为Th1和Th17细胞,而有利于Foxp3阳性调节性T细胞的极化,从而阻碍迟发型超敏反应的发生(Koliesnik IO,Kuipers HF,MedinaCO,Zihsler S,Liu D, Van Belleghem JD,Bollyky PL.The Heparan Sulfate MimeticPG545 Modulates T Cell Responses and Prevents Delayed-TypeHypersensitivity.Front Immunol 2020; 11:132.)。
但是关于PG545是否通过抑制炎症反应,从而缓解DR的进程目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于为糖尿病视网膜病变提供一种新的治疗药物,以解决目前无糖尿病视网膜病变有效方法的问题。
为了实现上述目的,本发明的第一方面,提供一种小分子乙酰肝素酶抑制剂——PG545(pixatimod,匹卡莫德)在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用。
进一步的,所述的应用为在制备减缓糖尿病体重增加及空腹血糖水平药物中的应用。
进一步的,所述的应用为在制备缓解糖尿病导致的视网膜水肿和炎症细胞浸润药物中的应用。
进一步的,所述的应用为在制备降低糖尿病患者视网膜组织中促炎因子IL-1β和TNF-αmRNA和蛋白水平药物中的应用。
进一步的,所述的应用为在制备降低高糖条件下HREC的通透性的药物中的应用。
本发明的第二方面,提供PG545在制备视网膜组织中促炎因子IL-1β和 TNF-αmRNA和蛋白水平抑制剂中的应用。
本发明的第三方面,提供一种治疗糖尿病视网膜病变的药物,所述的药物以PG545作为活性成分。
本发明优点在于:
1、本发明提供了PG545在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用,解决目前无糖尿病视网膜病变有效方法的问题。
2、PG545为腹腔内注射,避免了多次玻璃体内注射可能引起的眼内并发症,如眼内高压和眼内炎。
3、PG545减缓糖尿病小鼠的体重增加及空腹血糖水平。
4、PG545腹腔内注射缓解糖尿病导致的视网膜水肿和炎症细胞浸润。
5、PG545腹腔内注射降低糖尿病小鼠视网膜组织中促炎因子IL-1β和 TNF-αmRNA和蛋白水平。
6、PG545降低高糖条件下人视网膜内皮细胞的通透性。
附图说明
图1.PG545减缓糖尿病小鼠的体重增加及空腹血糖水平。A图显示第1-12 周每周测量的小鼠体重。***P<0.005,正常组与糖尿病组比较。##P<0.01,糖尿病+20mg/kg/d PG545组与糖尿病组比较。$P<0.05,糖尿病+10mg/kg/d PG545组与糖尿病组比较。B图为第1-12周每周测量的小鼠空腹血糖。***P< 0.005,正常组与糖尿病组比较。###P<0.005,糖尿病+20mg/kg/d PG545组与糖尿病组比较。$$P<0.01,糖尿病+10mg/kg/d PG545组与糖尿病组比较。
图2.PG545腹腔内注射缓解糖尿病导致的视网膜水肿和炎症细胞浸润。图中神经节细胞层(retinal ganglion cell layer,RGC);内部丛状层(inner plexiform layer,IPL);内核层(inner nuclear layer,INL);外丛状层(outer plexiform layer,OPL);外核层(outer nuclear layer,ONL);内部/外部部分(inner segment/outer segment,IS/OS)。
图3.PG545腹腔内注射降低糖尿病小鼠视网膜组织中促炎因子IL-1β和TNF-αmRNA和蛋白水平。
图4.PG545降低高糖条件下HREC的通透性。HREC随机分为四组:正常组、高糖组、高糖+PBS组和高糖+20μg/ml PG545组。每组作用24小时, FITC-dextran荧光标记检测HREC的通透性。***P<0.005,高糖组与正常组比较。##P<0.01,高糖+20μg/ml PG545组与高糖组比较。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例:
1、实验方法:
(1)小鼠DM模型的建立
选取6周龄C57BL/6J小鼠予5次腹腔注射链脲霉素(STZ;60mg/kg/day),另取同年龄小鼠予注射柠檬酸作为对照。注射5天后,小鼠连续一周尾静脉采血,用血糖仪测血糖水平。连续3天小鼠血糖浓度维持在250mg/dl(13.89 mmol/L)以上,证明造模成功。从注射第一次开始,12周后处死小鼠并取材。
(2)小鼠药物干预
PBS和PG545均采用腹腔内注射的方法,每周一次,在实验的12周给与小鼠。小鼠随机分为六组:正常对照组(柠檬酸注射)、糖尿病(diabetic;STZ 注射)组、溶剂对照组(diabetic+PBS)、PG545低剂量组(diabetic+5mg/kg/day PG545)、PG545中剂量组(diabetic+10mg/kg/day PG545)和PG545高剂量组(diabetic+20mg/kg/day PG545)。
(3)小鼠体重检测
在研究的12周中每周测量一次小鼠体重。
(4)小鼠空腹血糖检测
在研究的12周中每周测一次小鼠空腹血糖。小鼠禁食4小时后,通过尾静脉采集血液样本。采用比色己糖激酶葡萄糖测定法检测小鼠血浆葡萄糖水平。
(5)小鼠视网膜组织苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色
将小鼠随机分为正常对照组、糖尿病组、溶剂对照组、PG545低剂量组、 PG545中剂量组和PG545高剂量组。第12周时使用梯度乙醇将小鼠眼球脱水并嵌入石蜡中。将小鼠视网膜组织用冷冻切片机切成5μm的切片并转移至三乙氧基硅烷包被的载玻片上。之后将切片与Harris苏木精孵育1分钟,并用自来水洗涤5分钟。用0.5%曙红染色20秒钟并用蒸馏水洗涤后,将样品用一系列梯度乙醇脱水,然后用二甲苯固定,以进行显微镜检查。
(6)定量实时聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chainreaction,qRT-PCR)
运用qRT-PCR检测小鼠视网膜组织中IL-1β和TNF-αmRNA水平。小鼠随机分为四组:正常对照组、糖尿病组、溶剂对照组和PG545高剂量组。第 12周时分离小鼠视网膜与眼球。使用RNAiso试剂盒从小鼠视网膜组织中提取总RNA。接着通过逆转录试剂盒获得cDNA。扩增通过SYBR Green试剂盒进行,IL-1β引物序列:
3’-TGGCAATGAGGATGACTTGT-5’(上游,SEQ ID NO.1);
3’-TGGTGGTCGGAGATTCGTA-5’(下游,SEQ ID NO.2);
TNF-α引物序列:
3’-GAGCACTGAAAGCATGATCC-5’(上游,SEQ ID NO.3);
3’-CGAGAAGATGATCTGACTGCC-5’(下游,SEQ ID NO.4);
甘油醛3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase,GAPDH) 引物序列:
3’-CTAGACCCAGTAGAAGAGCG-5’(上游,SEQ ID NO.5);
3’-GATAGGTCCGCAACGATAGG-5’(下游,SEQ ID NO.6)。
PCR扩增条件如下:预孵育在94℃下进行5分钟,进行35个扩增循环(94℃下进行30秒,55℃持续30秒和72℃持续30秒)。使用2-ΔΔCt方法将结果标准化为IL-1β/GAPDH TNF-α/GAPDH的比值。
(7)酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)
运用ELISA检测小鼠视网膜组织中IL-1β和TNF-α的蛋白水平。小鼠随机分为四组:正常对照组、糖尿病组、溶剂对照组和PG545高剂量组。第12 周时解剖每个小鼠视网膜并在补充有蛋白酶抑制剂的100μl裂解缓冲液中匀浆。将样品在4℃下以12,000rpm的速度离心10分钟,并收集上清液。在使用Bio-Rad方法检测蛋白质浓度后,将样品置于相应的ELISA试剂盒中,根据制造商的说明测定IL-1β和TNF-α的水平。在自动酶标仪上读取450nm处的吸光度。所有测量均一式三份进行,并根据标准曲线计算组织样品浓度并校正蛋白质浓度。
(8)蛋白质免疫印迹(Western blot,WB)
小鼠随机分为四组:正常对照组、糖尿病组、溶剂对照组和PG545高剂量组。第12周时用组织裂解缓冲液(含10mM EDTA,1%Triton的PBS)收集蛋白提取物。使用二辛可宁酸蛋白质测定试剂盒确定X-100和蛋白酶抑制剂混合物的浓度。蛋白样品在聚丙烯酰胺凝胶电泳上分离,并转移到聚偏二氟乙烯膜上。将膜用含0.1%Tween 20(TBST)-Tris缓冲液中的5%脱脂牛奶封闭 1小时。一抗在以下稀释度下于4℃孵育过夜:抗IL-1β抗体(1:500),抗TNF-α抗体(1:500)和抗GAPDH抗体(1:1000),然后与辣根过氧化物酶二抗偶联的抗体(1:1000)在37℃下孵育1小时。免疫复合物通过增强化学发光(enhanced chemiluminescence,ECL)方法可视化。随后,使用ImageJ软件进行半定量分析。相对于GAPDH的水平,定量靶蛋白的量。
(9)人视网膜内皮细胞(human retinal endothelial cell,HREC)培养
HREC成长在补充了20%FBS,3ng/mL基本成纤维细胞因子,5U/mL肝素,100U/mL青霉素和100mg/mL链霉素的M199培养基中2%明胶包被的板上。
(10)HREC通透性测定
HREC随机分为四组:正常对照组(5mM葡萄糖作用24小时;normal glucose,NG)、高糖组(30mM葡萄糖作用24小时;high glucose,HG)、溶剂对照组(HG+PBS作用24小时)和PG545干预组(HG+20μg/ml PG545 作用24小时)。HREC在Transwell渗透性支撑物的明胶涂层插入物(0.4mm 聚碳酸酯膜)上生长直至汇合。在0.5ml培养基中大约1×105个细胞接种在膜的上侧,而1mL培养基被添加到下部隔室。培养5天后,将插入片段上的细胞与50mmol/L胱胺、20mmol/L单丹酰尸胺(monodansylcadaverine,MDC) 或100nmol/L达沙替尼(dasatinib)孵育30分钟,用10ng/L血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor,VEGF)处理90分钟,并与1mg/ml 40kDa 异硫氰酸荧光素(fluoresceinisothiocyanate,FITC)-右旋糖酐(dextran)孵育最后60分钟。通过微板分光荧光计测量通过内皮单层扩散到下部腔室中的 FITC-葡聚糖的量。
(11)统计学分析
各数据表示为均值±均值的标准误(standard error of the mean,SEM)。每个实验至少重复三次。两组数据之间的比较运用双侧Student-t检验,而多组数据之间的比较用单因素方差分析及Dunnett’s事后测验。P<0.05为具有统计学差异。
2、实验结果:
为了检测PG545在DR中的治疗作用,我们建立了STZ诱导的小鼠II型 DM模型,PG545小鼠腹腔内注射,每周一次,共持续12周。
(1)20mg/kg PG545腹腔内注射显著降低小鼠的体重增加及空腹血糖水平(图1A和图1B)。
图1为PG545减缓糖尿病小鼠的体重增加及空腹血糖水平。A图显示第 1-12周每周测量的小鼠体重。***P<0.005,正常组与糖尿病组比较。##P<0.01,糖尿病+20mg/kg/d PG545组与糖尿病组比较。$P<0.05,糖尿病+10mg/kg/d PG545组与糖尿病组比较。结果表明与正常组相比,糖尿病组小鼠的体重从第 2周开始逐渐增高,至第12周时,糖尿病小鼠的体重升至34.8g±3.2g,而正常组小鼠此时体重为18.2g±1.8g。10mg/kg/d和20mg/kg/d PG545均能降低糖尿病组小鼠的体重增加,并且20mg/kg/d PG545的降低效果更佳。B图为第 1-12周每周测量的小鼠空腹血糖。***P<0.005,正常组与糖尿病组比较。###P< 0.005,糖尿病+20mg/kg/d PG545组与糖尿病组比较。$$P<0.01,糖尿病+10 mg/kg/d PG545组与糖尿病组比较。结果表明与正常组小鼠相比,糖尿病组小鼠的空腹血糖自第3周起增高,至第12周时,糖尿病组小鼠的空腹血糖升至 385mg/dl±36mg/dl,而此时正常组小鼠的空腹血糖仍然维持于128mg/dl±11 mg/dl。10mg/kg/d和20mg/kg/d PG545均能抑制糖尿病组小鼠的空腹血糖水平,并且20mg/kg/d PG545的抑制效果更佳。
(2)20mg/kg PG545腹腔内注射缓解DM导致的视网膜水肿和炎症细胞浸润(图2)。
图2为PG545腹腔内注射缓解糖尿病导致的视网膜水肿和炎症细胞浸润。第12周时,处死小鼠并收集小鼠视网膜组织,HE染色检测视网膜水肿及炎症细胞浸润。与正常组相比,糖尿病组小鼠视网膜明显水肿,且伴有炎症细胞浸润。10mg/kg/d和20mg/kg/d PG545均能缓解糖尿病组小鼠的视网膜水肿和炎症细胞浸润,并且20mg/kg/d PG545的缓解效果更佳。因此,接下来的实验我们选取20mg/kg/d作为干预。图中神经节细胞层(retinalganglion cell layer, RGC);内部丛状层(inner plexiform layer,IPL);内核层(innernuclear layer, INL);外丛状层(outer plexiform layer,OPL);外核层(outer nuclearlayer, ONL);内部/外部部分(inner segment/outer segment,IS/OS)。
(3)20mg/kg PG545腹腔内注射降低DM小鼠视网膜组织中促炎因子 IL-1β和TNF-αmRNA和蛋白水平(图3A-3D)。
图3为PG545腹腔内注射降低糖尿病小鼠视网膜组织中促炎因子IL-1β和 TNF-αmRNA和蛋白水平。第12周时,我们提取小鼠视网膜-RPE-脉络膜组织中的RNA,逆转录为cDNA,进行qRT-PCR,检测IL-1β(A图)和TNF-α(B 图)mRNA水平。A图和B图中,**P<0.01,糖尿病组与正常组比较。##P<0.01,糖尿病+20mg/kg/d PG545组与糖尿病组比较。结果表明与正常组小鼠比较,糖尿病组小鼠视网膜组织中L-1β和TNF-αmRNA水平增高,而20mg/kg/dPG545能够降低糖尿病引起的视网膜组织中L-1β和TNF-αmRNA水平。第12 周时,我们提取小鼠视网膜-RPE-脉络膜组织蛋白,ELISA检测L-1β(C图) 和TNF-α(D图)蛋白水平。C图和D图中,***P<0.005,糖尿病组与正常组比较。##P<0.01,糖尿病+20mg/kg/d PG545组与糖尿病组比较。E图为第12周时,我们提取小鼠视网膜-RPE-脉络膜组织蛋白,WB检测L-1β和TNF-α蛋白水平。图F为L-1β和TNF-α条带灰度与GAPDH条带灰度的统计学分析。**P<0.01,糖尿病组与正常组比较。##P<0.01,糖尿病+20mg/kg/d PG545 组与糖尿病组比较。图C-E结果表明与正常组小鼠比较,糖尿病组小鼠视网膜组织中L-1β和TNF-α蛋白水平增高,而20mg/kg/dPG545能够降低糖尿病引起的视网膜组织中L-1β和TNF-α蛋白水平。
(4)20μg/ml PG545刺激HG条件下的HREC 24小时,能够降低HREC 的通透性(图4)。
图4为PG545降低高糖条件下HREC的通透性。HREC随机分为四组:正常组、高糖组、高糖+PBS组和高糖+20μg/ml PG545组。每组作用24小时,FITC-dextran荧光标记检测HREC的通透性。***P<0.005,高糖组与正常组比较。##P<0.01,高糖+20μg/ml PG545组与高糖组比较。结果表明与正常组HREC相比,高糖组HREC的通透性增加,而PG545刺激高糖条件下的HREC 24小时,能够降低高糖条件诱导的HREC通透性。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明,但本发明创造并不限于所述实施例,熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换,这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
序列表
<110> 苏州市立医院
<120> 匹卡莫德在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用
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Claims (7)
1.匹卡莫德在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的应用为在制备减缓糖尿病体重增加及空腹血糖水平药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的应用为在制备缓解糖尿病导致的视网膜水肿和炎症细胞浸润药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的应用为在制备降低糖尿病患者视网膜组织中促炎因子IL-1β和TNF-αmRNA和蛋白水平药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的应用为在制备降低高糖条件下HREC的通透性的药物中的应用。
6.匹卡莫德在制备视网膜组织中促炎因子IL-1β和TNF-αmRNA和蛋白水平抑制剂中的应用。
7.一种治疗糖尿病视网膜病变的药物,所述的药物以匹卡莫德作为活性成分。
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CN (1) | CN111743908A (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2018107226A1 (en) * | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Beta Therapeutics Pty. Ltd. | Methods of treating ocular disorders |
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2020
- 2020-06-23 CN CN202010578040.XA patent/CN111743908A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018107226A1 (en) * | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Beta Therapeutics Pty. Ltd. | Methods of treating ocular disorders |
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