CN111542745A - 高密度共振隧穿 - Google Patents
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Abstract
提供了对一个或少量特定大分子进行大分子测序的方法和系统。所述方法和系统通常通过使含有大分子的样品在由小间隙分开的第一电极和第二电极之间流动来进行操作。在所述间隙的一侧，所述第一电极电耦合至产生具有窄能量分布的电子的电子源。在所述间隙的另一侧，所述第二电极电耦合至检测从所述第一电极到所述第二电极跨所述间隙流动的电流的电流传感器。
Description
交叉引用
本申请与2017年8月18日提交的美国临时专利申请号62/547,421相关，出于所有目的，该临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
大分子测序技术已在健康科学和其他领域中得到广泛应用。目前的测序技术可以通过将大分子，如核酸或蛋白质，分解为大量相对较短的片段来操作。这些片段中的每一个都经过单独处理，以确定所述片段上出现的核苷酸或氨基酸残基的序列。可以采用统计模型来确定每个测序片段在更大的整个大分子中的位置。这些统计方法可能导致非常大量的数据，并且可以仅能生成最可能的大分子序列列表。这些方法通常昂贵、缓慢且易错。这些可能导致较差的信噪比(SNR)，需要大量的大分子来进行精确测序。因此，需要一种允许在不借助统计推断方法的情况下，对少量大分子进行廉价且快速的测序的大分子测序技术。
发明内容
本文提供了对一个或少量特定大分子进行大分子测序的方法和系统。所述方法和系统通常通过使含有大分子的样品在由小间隙分开的第一电极和第二电极之间流动来进行操作。在所述间隙的一侧，所述第一电极电耦合至产生具有窄能量分布的电子的电子源。在所述间隙的另一侧，所述第二电极电耦合至检测从第一电极到第二电极跨间隙流动的电流的电流传感器。
当具有特定电子结构的大分子的一部分(如特定核苷酸或特定氨基酸残基)通过间隙时，电流从所述第一电极流向所述第二电极，并被电流传感器检测到。在其他时间，没有明显的电流流过间隙。因此，跨所述间隙的电流流动作为时间的函数成为大分子部分存在或不存在的数字表示及其类型的指示。通过改变电子源发射的电子能量，可以检测大分子的不同部分(如不同的核苷酸或不同的氨基酸残基)或不同类型的分子。因此，可以通过改变电子源随时间发射的电子能量来确定大分子的序列。备选地或组合地，可以通过使用多个电子源、多个第一电极对和第二电极对、多个电流传感器或这些元件的任意组合来确定大分子的序列。
在一方面，一种分子分析系统可以包括流体通道。所述流体通道可以被配置为接收样品。所述样品可以包括至少一个分子。所述流体通道可以包括第一电极和第二电极。所述第一电极与所述第二电极可以由间隙分开。所述间隙的尺寸可以设计为允许所述样品通过所述间隙。
所述系统可以进一步包括电子源。所述电子源可以被配置为发射具有中心动能和动能分布的电子。所述动能分布可以具有不大于1电子伏特(eV)的半峰全宽(FWHM)。所述电子源可以电耦合至所述第一电极。
所述系统可以进一步包括电流传感器。所述电流传感器可以电耦合至所述第二电极。所述电流传感器可以被配置为检测从所述第一电极到所述第二电极的电流。
所述系统可以进一步包括控制器。所述控制器可以耦合至电子源和电流传感器。所述控制器可以被配置为：(i)在所述样品流过所述间隙时，引导所述电子源将电子发射到所述第一电极和所述间隙，以及(ii)使用所述电流传感器检测从所述第一电极导向所述第二电极的电流。当至少一个分子通过所述间隙时，电流可以从所述第一电极流到所述第二电极。所述电流可以由电流传感器检测。所述电流传感器对电流的检测可以指示至少一个分子的存在。
所述电子源可以包括热电子源和/或量子隧穿滤波器结构。所述量子隧穿滤波器结构可以包括量子阱。量子隧穿滤波器结构可以包括第一金属薄膜、电介质薄膜和第二金属薄膜。所述第一金属薄膜和第二金属薄膜可以包括选自铂、金、银、铜、氮化钛和硅化钴的材料。所述电介质薄膜可以包括选自氧化硅(SiOx)、氧化铝(AlxOy)、氮化硅(Si3N4)和氟化钙(CaF)材料。所述量子隧穿滤波器结构可以包括双量子阱。所述量子隧穿滤波器结构可以包括第一金属薄膜、第一电介质薄膜、第二金属薄膜、第二电介质薄膜和第三金属薄膜。所述第一金属薄膜、第二金属薄膜和第三金属薄膜可以包括选自铂、金、银、铜、氮化钛和硅化钴的材料。所述第一电介质薄膜和第二电介质薄膜可以包括选自氧化硅(SiOx)、氧化铝(AlxOy)、氮化硅(Si3N4)和氟化钙(CaF)的材料。所述量子隧穿滤波器结构可以包括三重量子阱。量子隧穿滤波器结构可以包括第一金属薄膜、第一电介质薄膜、第二金属薄膜、第二电介质薄膜、第三金属薄膜、第三电介质薄膜和第四金属薄膜。所述第一金属薄膜、第二金属薄膜、第三金属薄膜和第四金属薄膜可以包括选自铂、金、银、铜、氮化钛和硅化钴的材料。所述第一电介质薄膜、第二电介质薄膜和第三电介质薄膜可以包括选自氧化硅(SiOx)、氧化铝(AlxOy)、氮化硅(Si3N4)和氟化钙(CaF)的材料。所述量子隧穿滤波器结构可以包括多量子阱。
所述控制器可以被配置为将所述第一电极偏置(bias)第一电势，并且将所述第二电极偏置第二电势。所述第一电势和第二电势可以确定所发射电子的中心动能。
所述电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.1eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.05eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.01eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.005eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于1eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.5meV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.1meV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.05meV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.01eV的半峰全宽(FWHM)。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于至少一个分子或所述至少一个分子的一部分的最高占据分子轨道(HOMO)至最低未占据分子轨道(LUMO)的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于样品的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于腺嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于胞嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于鸟嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于胸腺嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于尿嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于腺嘌呤：胸腺嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于胞嘧啶：鸟嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于氨基酸的HUMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于丙氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于精氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于天冬酰胺的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于天冬氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于半胱氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于谷氨酰胺的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于谷氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于甘氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于组氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于异亮氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于亮氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于赖氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于甲硫氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于苯丙氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于脯氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于丝氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于苏氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于色氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于酪氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于缬氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于糖的HUMO到LUMO的跃迁能的中心能量。
所述流体通道的宽度可以是至少1纳米(nm)。所述流体通道的宽度可以是至少2nm。所述流体通道的宽度可以是至少3nm。流体通道的宽度可以是至少4nm。所述流体通道的宽度可以是至少5nm。流体通道的宽度可以是至少6nm。所述流体通道的宽度可以是至少7nm。所述流体通道的宽度可以是至少8nm。所述流体通道的宽度可以是至少9nm。所述流体通道的宽度可以是至少10nm。
所述电流传感器可以包括：(i)电流电压转换电路，(ii)缓冲器，(iii)样品和保持电路，以及(iv)模拟-数字(ADC)转换器。所述电流传感器可以被配置为仅检测单一类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测腺嘌呤。所述电流传感器可以被配置为检测胞嘧啶。所述电流传感器可以被配置为检测鸟嘌呤。所述电流传感器可以被配置为检测胸腺嘧啶。所述电流传感器可以被配置为检测腺嘌呤：胸腺嘧啶。所述电流传感器可以被配置为检测胞嘧啶：鸟嘌呤。所述电流传感器可以被配置为检测单一类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。电流传感器可以被配置为检测单一类型的氨基酸。所述电流传感器可以被配置为检测单一类型的糖。所述电流传感器可以包括多个电流子传感器。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的氨基酸。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的糖。
所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对，所述多种类型少于所有类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对，所述多种类型少于所有类型的甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。电流传感器可以被配置为检测多种类型的氨基酸，所述多种类型少于所有类型的氨基酸。所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的糖，所述多种类型少于所有类型的糖。
所述系统可以进一步包括沿通道的长度位于第一位置的正电泳电极和沿通道的长度位于第二位置的负电泳电极，所述正电泳电极和负电泳电极被配置为通过电泳使样品沿通道的全部或部分长度推进。
所述样品可以是聚合物，并且至少一个分子可以是单体。
在另一方面，一种用于分子分析的方法可以包括以下操作：(a)激活系统，所述包括(i)流体通道，其中所述流体通道包括第一电极和第二电极，其与第二电极由间隙分开，所述间隙的尺寸允许样品通过该间隙；(ii)电耦合至所述第一电极的电子源；以及(iii)电流传感器，其电耦合至所述第二电极并被配置为检测从所述第一电极流向所述第二电极的电流；(b)在所述样品流过所述间隙时，引导电子源将电子发射到所述第一电极和所述间隙；以及(c)使用所述电流传感器检测从所述第一电极导向所述第二电极的电流。
当至少一个分子穿过所述间隙时，电流可以从所述第一电极流向所述第二电极。所述电流可以由所述电流传感器检测。检测到的电流可以指示至少一个分子的存在。
所述通道可以被配置为接收样品。所述样品可包含至少一个分子。
所述电子源可以被配置为发射具有中心动能和动能分布的电子。所述动能分布可以具有不大于1电子伏特(eV)的半峰全宽(FWHM)。
所述电子源可以包括热电子源和量子隧穿滤波器结构。所述量子隧穿滤波器结构可以包括量子阱。所述量子隧穿滤波器结构可以包括第一金属薄膜、电介质薄膜和第二金属薄膜。所述第一金属薄膜和第二金属薄膜可以包括选自铂、金、银、铜、氮化钛和硅化钴的材料。所述电介质薄膜可以包括选自氧化硅(SiOx)、氧化铝(AlxOy)、氮化硅(Si3N4)和氟化钙(CaF)的材料。所述量子隧穿滤波器结构可以包括双量子阱。所述量子隧穿滤波器结构可以包括第一金属薄膜、第一电介质薄膜、第二金属薄膜、第二电介质薄膜和第三金属薄膜。所述第一金属薄膜、第二金属薄膜和第三金属薄膜可以包括选自铂、金、银、铜、氮化钛和硅化钴的材料。所述第一电介质薄膜和第二电介质薄膜可以包括选自氧化硅(SiOx)、氧化铝(AlxOy)、氮化硅(Si3N4)和氟化钙(CaF)的材料。所述量子隧穿滤波器结构可以包括三重量子阱。所述量子隧穿滤波器结构可以包括第一金属薄膜、第一电介质薄膜、第二金属薄膜、第二电介质薄膜、第三金属薄膜、第三电介质薄膜和第四金属薄膜。所述第一金属薄膜、第二金属薄膜、第三金属薄膜和第四金属薄膜可以包括选自铂、金、银、铜、氮化钛和硅化钴的材料。第一电介质薄膜、第二电介质薄膜和第三电介质薄膜可以包括选自氧化硅(SiOx)、氧化铝(AlxOy)、氮化硅(Si3N4)和氟化钙(CaF)的材料。所述量子隧穿滤波器结构可以包括多量子阱。
所述控制器可以被配置为将所述第一电极偏置第一电势，并且将所述第二电极偏置第二电势。所述第一电势和第二电势可以确定所发射电子的中心动能。
所述电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.1eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.05eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.01eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.005eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于1eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.5meV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，其具有不大于0.1meV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.05meV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.01eV的半峰全宽(FWHM)。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于至少一个分子或所述至少一个分子的一部分的最高占据分子轨道(HOMO)至最低未占据分子轨道(LUMO)的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于样品的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于腺嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于胞嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于鸟嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于胸腺嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于尿嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于腺嘌呤：胸腺嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于胞嘧啶：鸟嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于氨基酸的HUMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于丙氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于精氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于天冬酰胺的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于天冬氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于半胱氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于谷氨酰胺的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于谷氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于甘氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有量对应于组氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于异亮氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于亮氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于赖氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于甲硫氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于苯丙氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于脯氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布既有对应于丝氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于苏氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于色氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于酪氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于缬氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于糖的HUMO到LUMO的跃迁能的中心能量。
所述流体通道的宽度可以是至少1纳米(nm)。所述流体通道的宽度可以是至少2nm。所述流体通道的宽度可以是至少3nm。所述流体通道的宽度可以是至少4nm。所述流体通道的宽度可以是至少5nm。所述流体通道的宽度可以是至少6nm。所述流体通道的宽度可以是至少7nm。所述流体通道的宽度可以是至少8nm。所述流体通道的宽度可以是至少9nm。所述流体通道的宽度可以是至少10nm。
所述电流传感器可以包括：(i)电流电压转换电路，(ii)缓冲器，(iii)样品和保持电路，以及(iv)模拟-数字(ADC)转换器。所述电流传感器可以被配置为仅检测单一类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测腺嘌呤。所述电流传感器可以被配置为检测胞嘧啶。所述电流传感器可以被配置为检测鸟嘌呤。所述电流传感器可以被配置为检测胸腺嘧啶。所述电流传感器可以被配置为检测腺嘌呤：胸腺嘧啶。所述电流传感器可以被配置为检测胞嘧啶：鸟嘌呤。所述电流传感器可以被配置为检测单一类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测单一类型的氨基酸。所述电流传感器可以被配置为检测单一类型的糖。所述电流传感器可以包括多个电流子传感器。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的氨基酸。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的糖。
所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对，所述多种类型少于所有类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对，所述多种类型少于所有类型的甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的氨基酸，所述多种类型少于所有类型的氨基酸。所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的糖，所述多种类型少于所有类型的糖。
所述系统可以进一步包括沿通道的长度位于第一位置的正电泳电极和沿通道的长度位于第二位置的负电泳电极，所述正电泳电极和负电泳电极被配置为通过电泳使样品沿通道的全部或部分长度推进。所述方法可以进一步包括通过电泳使样品沿通道的全部或部分长度推进。
所述方法可以进一步包括在多个时间点上检测按时间顺序排列的多个电流，所述多个电流中的每个电流与不同的时间点相关联，其中当所述至少一个分子或所述至少一个分子的一部分通过所述电流传感器时，按时间顺序排列的多个电流指示性在不同的时间点存在或不存在所述至少一个分子或所述至少一个分子的一部分。所述方法可以进一步包括使按时间顺序排列的多个电流经受窗口搜索程序，以确定至少一个分子或至少一个分子的一部分通过所述电流传感器的时间点。窗口搜索程序可以包括检测按时间顺序排列的电流的第一窗口，并将其与按时间顺序排列的电流的第二窗口进行比较，其中所述第一窗口与所述第二窗口之间的电流变化指示至少一个分子或至少一个分子的一部分移动进入或流出所述电流传感器。所述第一窗口和所述第二窗口可以相差单个时间点。所述第一窗口和所述第二窗口的大小可以对应于在任何时间点通过电流传感器的至少一个分子的多个部分。所述方法可以进一步包括比较相差单个时间点的所有可能窗口。
所述样品可以是聚合物，并且所述至少一个分子可以是单体。
在另一方面，一种非暂时性计算机可读介质可以包括机器可执行代码，所述机器可执行代码在被一个或多个计算机处理器执行时，实现分子分析的方法。所述方法可以包括以下操作：(a)激活系统，所述包括(i)流体通道，其中所述流体通道包括第一电极和第二电极，其与第二电极由间隙分开，所述间隙的尺寸允许样品通过所述间隙；(ii)电耦合至所述第一电极的电子源；以及(iii)电流传感器，其电耦合至所述第二电极并被配置为检测从所述第一电极流向所述第二电极的电流；(b)在样品流过所述间隙时，引导电子源将电子发射到所述第一电极和所述间隙；以及(c)使用所述电流传感器检测从所述第一电极导向所述第二电极的电流。
当至少一个分子穿过所述间隙时，电流可以从所述第一电极流向所述第二电极。所述电流可以被所述电流传感器检测。检测到的电流可以指示至少一个分子的存在。
所述通道可以被配置为接收样品。所述样品可包含至少一个分子。
所述电子源可以被配置为发射具有中心动能和动能分布的电子。动能分布可以具有不大于1电子伏特(eV)的半峰全宽(FWHM)。
所述电子源可以包括热电子源和量子隧穿滤波器结构。所述量子隧穿滤波器结构可以包括量子阱。所述量子隧穿滤波器结构可以包括第一金属薄膜、电介质薄膜和第二金属薄膜。所述第一金属薄膜和第二金属薄膜可以包括选自铂、金、银、铜、氮化钛和硅化钴的材料。电介质薄膜可以包括选自氧化硅(SiOx)、氧化铝(AlxOy)和氟化钙(CaF)的材料。所述量子隧穿滤波器结构可以包括双量子阱。所述量子隧穿滤波器结构可以包括第一金属薄膜、第一电介质薄膜、第二金属薄膜、第二电介质薄膜和第三金属薄膜。所述第一金属薄膜、第二金属薄膜和第三金属薄膜可以包括选自铂、金、银、铜、氮化钛和硅化钴的材料。所述第一电介质薄膜和第二电介质薄膜可以包括选自氧化硅(SiOx)、氧化铝(AlxOy)、氮化硅(Si3N4)和氟化钙(CaF)的材料。所述量子隧穿滤波器结构可以包括三重量子阱。所述量子隧穿滤波器结构可以包括第一金属薄膜、第一电介质薄膜、第二金属薄膜、第二电介质薄膜、第三金属薄膜、第三电介质薄膜和第四金属薄膜。所述第一金属薄膜、第二金属薄膜、第三金属薄膜和第四金属薄膜可以包括选自铂、金、银、铜、氮化钛和硅化钴的材料。所述第一电介质薄膜、第二电介质薄膜和第三电介质薄膜可以包括选自氧化硅(SiOx)、氧化铝(AlxOy)、氮化硅(Si3N4)和氟化钙(CaF)的材料。所述量子隧穿滤波器结构可以包括多量子阱。
所述控制器可以被配置为将所述第一电极偏置第一电势，并且将所述第二电极偏置第二电势。所述第一电势和第二电势可以确定所发射电子的中心动能。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.1eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.05eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.01eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.005eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于1eV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，其具有不大于0.5meV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.1meV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.05meV的半峰全宽(FWHM)。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.01eV的半峰全宽(FWHM)。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于至少一个分子或所述至少一个分子的一部分的最高占据分子轨道(HOMO)至最低未占据分子轨道(LUMO)的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于样品的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于腺嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于胞嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于鸟嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于胸腺嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于尿嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于腺嘌呤：胸腺嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于胞嘧啶：鸟嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于氨基酸的HUMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于丙氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于精氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于天冬酰胺的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于天冬氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于半胱氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于谷氨酰胺的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于谷氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于甘氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于组氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于异亮氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于亮氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于赖氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于甲硫氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于苯丙氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于脯氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于丝氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于苏氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于色氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于酪氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于缬氨酸的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
电子可以以动能分布发射，所述动能分布具有对应于糖的HUMO到LUMO的跃迁能的中心能量。
所述流体通道的宽度可以是至少1纳米(nm)。所述流体通道的宽度可以是至少2nm。所述流体通道的宽度可以是至少3nm。所述流体通道的宽度可以是至少4nm。所述流体通道的宽度可以是至少5nm。所述流体通道的宽度可以是至少6nm。所述流体通道的宽度可以是至少7nm。所述流体通道的宽度可以是至少8nm。所述流体通道的宽度可以是至少9nm。所述流体通道的宽度可以是至少10nm。
所述电流传感器可以包括：(i)电流电压转换电路，(ii)缓冲器，(iii)样品和保持电路，以及(iv)模拟-数字(ADC)转换器。电流传感器可以被配置为仅检测单一类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测腺嘌呤。所述电流传感器可以被配置为检测胞嘧啶。所述电流传感器可以被配置为检测鸟嘌呤。所述电流传感器可以被配置为检测胸腺嘧啶。电流传感器可以被配置为检测腺嘌呤：胸腺嘧啶。所述电流传感器可以被配置为检测胞嘧啶：鸟嘌呤。所述电流传感器可以被配置为检测单一类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测单一类型的氨基酸。所述电流传感器可以被配置为检测单一类型的糖。所述电流传感器可以包括多个电流子传感器。多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的氨基酸。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的糖。
所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对，所述多种类型少于所有类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对，所述多种类型少于所有类型的甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的氨基酸，所述多种类型少于所有类型的氨基酸。电流传感器可以被配置为检测多种类型的糖，所述多种类型少于所有类型的糖。
所述系统可以进一步包括沿通道的长度位于第一位置的正电泳电极和沿通道的长度位于第二位置的负电泳电极，所述正电泳电极和负电泳电极被配置为通过电泳使样品沿通道的全部或部分长度推进。
所述电流传感器可以包括：(i)电流电压转换电路，(ii)缓冲器，(iii)样品和保持电路，以及(iv)模拟-数字(ADC)转换器。所述电流传感器可以被配置为仅检测单一类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测腺嘌呤。所述电流传感器可以被配置为检测胞嘧啶。所述电流传感器可以被配置为检测鸟嘌呤。所述电流传感器可以被配置为检测胸腺嘧啶。所述电流传感器可以被配置为检测腺嘌呤：胸腺嘧啶。所述电流传感器可以被配置为检测胞嘧啶：鸟嘌呤。所述电流传感器可以被配置为检测单一类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测单一类型的氨基酸。所述电流传感器可以被配置为检测单一类型的糖。所述电流传感器可以包括多个电流子传感器。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的氨基酸。所述多个子传感器中的每个子传感器可以被配置为检测单一类型的糖。
所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对，所述多种类型少于所有类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对，所述多种类型少于所有类型的甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的氨基酸，所述多种类型少于所有类型的氨基酸。所述电流传感器可以被配置为检测多种类型的糖，所述多种类型少于所有类型的糖。
所述系统可以进一步包括沿通道的长度位于第一位置的正电泳电极和沿通道的长度位于第二位置的负电泳电极，所述正电泳电极和负电泳电极被配置为通过电泳使样品沿通道的全部或部分长度推进。所述方法可以进一步包括通过电泳使样品沿通道的全部或部分长度推进。
方法可以进一步包括在多个时间点上检测按时间顺序排列的多个电流，所述多个电流中的每个电流与不同的时间点相关联，其中当所述至少一个分子或所述至少一个分子的一部分通过所述电流传感器时，按时间顺序排列的多个电流指示在不同的时间点存在或不存在所述至少一个分子或所述至少一个分子的一部分。所述方法可以进一步包括使按时间顺序排列的多个电流经受窗口搜索程序，以确定至少一个分子或至少一个分子的一部分通过电流传感器的时间点。窗口搜索程序可以包括检测按时间顺序排列的电流的第一窗口，并将其与按时间顺序排列的电流的第二窗口进行比较，其中所述第一窗口与所述第二窗口之间的电流变化指示至少一个分子或至少一个分子的一部分移动进入或流出所述电流传感器。所述第一窗口和所述第二窗口可以相差单个时间点。所述第一窗口和所述第二窗口的大小可以对应于在任何时间点通过电流传感器的至少一个分子的多个部分。所述方法可以进一步包括比较相差单个时间点的所有可能窗口。
所述样品可以是聚合物，并且所述至少一个分子可以是单体。
在另一方面，一种用于分子分析的方法可以包括：(a)在沿流体流动路径布置的多个电极之间引导生物聚合物，(b)使用所述多个电极检测指示来自所述生物聚合物的各个亚基的共振隧穿电流的信号，以及(c)利用在(b)中检测到的所述信号来生成所述生物聚合物的序列。生物聚合物可以是核酸分子。各个亚基可以选自：核苷、核苷酸、核苷对和核苷酸对。生物聚合物可以是蛋白质。各个亚基可以是氨基酸残基。所述多个电极可以包括布置在所述流体流动路径的相对侧上的两个电极。所述方法可以实现至少95％的准确度。所述准确度可以为至少98％。在不重新测序所述生物聚合物的情况下，在所述生物聚合物的至少50个亚基上，所述准确度可以为至少90％。在不重新测序所述生物聚合物的情况下，在所述生物聚合物的至少100个亚基上，所述准确度可以为至少90％。
在另一方面，一种用于分子分析的方法可以包括非光学地且直接地检测生物聚合物的各个亚基，以在不重新测序的情况下，在至少10个亚基上以至少90％的准确度生成所述生物聚合物的序列。生物聚合物可以是核酸分子。各个亚基可以选自：核苷、核苷酸、核苷对和核苷酸对。生物聚合物可以是蛋白质。各个亚基可以是氨基酸残基。所述检测可以包括检测来自所述各个亚基的共振隧穿电流。
在另一方面，一种用于分子分析的系统可以包括：沿流体流动路径布置的多个电极；以及可操作地耦合至所述多个电极的控制器，其中所述控制器被配置为(i)使生物聚合物沿所述流体流动路径和所述多个电极之间流动，(ii)使用所述多个电极检测指示来自所述生物聚合物的各个亚基的共振隧穿电流，以及(iii)使用在(ii)中检测到的所述信号来生成所述生物聚合物的序列。所述多个电极可以包括在所述流体流动路径的相对侧上的两个电极。所述多个电极可以包括多个电极组，其中所述多个电极组中的给定电极组被配置为检测所述生物聚合物的给定类型的亚基，所述给定类型的亚基不同于所述生物聚合物的其他类型的亚基。
在另一方面，用于分子分析的系统可以包括控制器，其被配置为非光学地且直接地检测生物聚合物的各个亚基，以在不重新测序所述生物聚合物的情况下，在所述生物聚合物的至少10个亚基上以至少90％的准确度生成所述生物聚合物的序列。所述准确度可以为至少95％。所述准确度可以为至少98％。在不重新测序所述生物聚合物的情况下，在所述生物聚合物的至少50个亚基上，所述准确度可以为至少90％。在不重新测序所述生物聚合物的情况下，在所述生物聚合物的至少100个亚基上，所述准确度可以为至少90％。
通过以下详细描述，本公开内容的其他方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见，其中仅示出和描述了本公开内容的说明性实施方案。将认识到，本公开内容能够具有其他和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开内容。因此，附图和说明本质上应被认为是说明性的，而非限制性的。
援引并入
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附图说明
本发明的新颖特征在所附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图(也称为“图”)，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：
图1示意性地图示了分子分析系统，所述系统包括电子源、第一电极、流体通道、第二电极和电流传感器。
图2描绘了由电子源发射的电子分布。
图3A示意性地图示了被电子源调谐到的核苷酸在第一电极和第二电极之间通过。
图3B示意性地图示了当被电子源调谐到的核苷酸在第一电极和第二电极之间通过时，被电流传感器检测到的电流。
图4A示意性地图示了没有电子源被调谐到的核苷酸在第一电极和第二电极之间通过。
图4B示意性地图示了当没有被电子源调谐到的核苷酸在第一电极和第二电极之间通过时，被电流传感器检测到的电流。
图5示意性地图示了利用量子阱电子源进行分子诊断系统的能带图。
图6示意性地图示了利用具有偏置电势的量子阱电子源进行分子诊断系统的能级图。
图7示意性地图示了利用双量子阱电子源进行分子诊断系统的能级图。
图8示意性地图示了使用薄膜半导体技术制造的用于分子分析的系统。
图9图示了经过编程或以其他方式配置的用于操作用于分子分析的系统的示例性数字处理设备。
图10图示了用于分子分析的方法。
图11示意性地图示了用于分子分析的系统，其中样品由电泳驱动。
图12示出了由电泳驱动分子的方法。
图13A示意性地图示了被配置为检测分子存在的电流传感器。
图13B示意性地图示了当样品的多个亚基沿电子源与耦合至电流传感器的电极之间的通道通过时，被电流传感器检测到的电流。
图14A示出了用于处理由电流传感器检测到的电流的方法。
图14B示出了示例性的已处理电流。
图15示出了使用共振隧穿进行分子分析的方法。
图16示出了使用非光学检测进行分子分析的方法。
图17A示出了用于分子分析的系统的电路架构的第一示例。
图17B示出了用于分子分析的系统的电路架构的第二示例的正投影视图。
图17C示出了用于分子分析的系统的电路架构的第二示例的侧视图。
图18A示出了第一示例性双量子阱的模拟能级。
图18B示出了第二示例性双量子阱的模拟能级。
图18C示出了第三示例性双量子阱的模拟能级。
图18D示出了第四示例性双量子阱的模拟能级。
图18E示出了第五示例性双量子阱的模拟能级。
图18F示出了第六示例性双量子阱的模拟能级。
图18G示出了示例性三重量子阱的模拟能级。
具体实施方式
尽管本发明的各种实施方案在此已经示出和描述，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方式仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。应理解，可以采用本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案。
在将值描述为范围时，将理解，本公开内容包括在该范围内的所有可能的子范围的公开内容，以及该范围内的特定数值，而不论是特定数值或特定的子范围被明确说明。
如本文所用，相似字符指代相似元件。
如本文所用，术语“受试者”通常是指动物，如哺乳动物物种(例如，人)或禽类(例如，鸟类)，或其他生命体，如植物。受试者可以是脊椎动物、哺乳动物、小鼠、灵长类动物、猿类或人。动物可以包括，但不限于，家畜、运动动物和宠物。受试者可以是健康或无症状的个体，患有或疑似患有疾病(例如癌症)或易患疾病的个体，或需要治疗或疑似需要治疗的个体。受试者可以是患者。
如本文所用，术语“样品”通常是指受试者的生物样品。样品可以是组织样品，如活组织检查、中心活组织检查、针抽吸或细针抽吸。样品可以是流体样品，如血液样品、尿液样品或唾液样品。样品可以是皮肤样品。样品可以是颊拭子。样品可以是血浆或血清样品。样品可以是无细胞或无细胞样品或制备的样品(如核酸片段)。无细胞样品可以包括细胞外多核苷酸。可以从身体样品中分离细胞外多核苷酸，所述身体样品可以选自血液、血浆、血清、尿液、唾液、粘膜排泄物、痰、粪便和眼泪。
如本文所用，术语“测序”通常是指用于确定大分子分子组成的序列的方法和技术。术语“测序”可以指本文所定义的核酸测序。术语“测序”可以指本文所定义的蛋白质测序、多肽测序或肽测序。
如本文所用，术语“核酸测序”通常是指用于确定一个或多个多核苷酸中核苷酸碱基序列的方法和技术。多核苷酸可以是，例如，脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)，包括其变体或衍生物(例如，单链DNA或双链DNA)。核酸测序可以通过本文所述的系统和方法进行。这样的系统和方法可以提供多个与受试者(例如，人)的遗传信息相对应的原始遗传数据，如由设备从受试者提供的样品生成。在一些情况下，本文所述的系统和方法可以用于对已部分或完全甲基化核酸进行测序。在一些情况下，本文所述的系统和方法可以用于确定核酸分子的甲基化程度。
如本文所用，术语“蛋白质测序”、“多肽测序”和“肽测序”通常是指用于确定一种或多种蛋白质、多肽或肽中的氨基酸残基序列的方法和技术。蛋白质测序、多肽测序或肽测序可以通过本文所述的系统和方法进行。这样的系统和方法可以提供多个与受试者(例如，人)的蛋白质组信息相对应的原始蛋白质组数据，如由设备从受试者提供的样品生成。
图1示意性地图示了用于分子分析的系统100。该系统可以包括电子源110、第一电极120、流体通道(或流体流动路径)130、第二电极140和电流传感器150。电子源110可以电耦合至第一电极120，如通过导线或其他电接触。第二电极140可以电耦合至电流传感器150，如通过导线或其他电接触。第一电极和第二电极可以由间隙物理地分开。间隙可以跨越流体通道130的全部宽度或部分宽度。电子源可以与第一电极不同。电子源可以包括第一电极。
如图2所示，电子源110可以被配置为发射具有中心动能210和动能分布的电子分布200。动能分布可以发射具有比热电子源(如由麦克斯韦-玻尔兹曼方程控制的电子源)的动能分布更窄的动能分布的电子。例如，电子可以具有动能分布，该动能分布具有小于与热电子源关联的FWHM的半峰全宽(FWHM)220。FWHM可以不大于1电子伏特(eV)、不大于0.5eV、不大于0.1eV、不大于0.05eV、不大于0.01eV、不大于0.005eV、不大于1meV、不大于0.5meV、不大于0.1meV、不大于0.05meV或不大于0.01meV。
电子可以具有中心动能，所述中心动能被选择为激发特定核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸的电子跃迁。例如，电子可以具有中心动能，所述中心动能被选择为激发腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤：胸腺嘧啶、胞嘧啶：鸟嘌呤或腺嘌呤：尿嘧啶的电子跃迁。电子可以具有中心动能，所述中心动能被选择为激发丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸的电子跃迁。电子可以具有中心动能，所述中心动能被配置为激发特定核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸的最高占据分子轨道(HOMO)至最低未占据分子轨道(LUMO)的跃迁。例如，电子可以具有中心动能，所述中心动能被选择为激发腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤：胸腺嘧啶、胞嘧啶：鸟嘌呤或腺嘌呤：尿嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁。电子可以具有中心动能，所述中心动被选择为激发丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸的HOMO至LUMO的跃迁。
电子可以具有中心动能和动能分布，该动能分布被选择为仅激发特定核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸残基，而所有其他的核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸残基的电子跃迁未被激发。例如，电子可以具有中心动能和动能分布，该动能分布被选择为仅激发核酸内的腺嘌呤，而核酸内的所有的胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶未被激发。
电子可以具有中心动能和动能分布，该动能分布被选择为激发核酸内的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶中的任何一种，而在核酸内的所有其他核苷或核苷酸未被激发。电子可以具有中心动能和动能分布，该动能分布被选择为激发核酸内的腺嘌呤：胸腺嘧啶，胞嘧啶：鸟嘌呤或腺嘌呤：尿嘧啶中的任何一个，而在核酸内的所有其他核苷对或核苷酸对未被激发。电子可以具有中心动能和动能分布，其被选择以激发蛋白质、多肽或肽中的任何丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸，而蛋白质、多肽或肽中的所有其他氨基酸残基未被激发。激发特定核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸所需的中心动能可以通过实验确定。激发特定的核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸所需的中心动能可以从理论上确定(例如，使用密度泛函理论计算)。
电子源可以包括热电子源和量子隧穿滤波器结构，如本文所述。
返回图1的讨论，流体通道可以被配置为接收样品。样品可以是液体样品。样品可以包括至少一个分子。例如，样品可以包括至少一种核酸、蛋白质、多肽或肽分子。样品可以是聚合物。分子可以是单体。样品可以沿通道的长度流过第一电极和第二电极之间的间隙。流体通道的宽度可以是至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm或至少10nm。
可以通过多种方法来驱动(或引导)样品通过通道。例如，样品可以由压力源驱动，如泵和/或压缩机，或多个泵和/或压缩机。在一些情况下，样品可以通过电泳驱动。
如图11所示，可以通过电泳来驱动样品。用于分子分析的系统1100可以通过电泳驱动样品。系统可以包括本文所述的任何系统的任何元件。例如，系统可以包括本文所述的系统100的电子源110、第一电极120、流体通道130、第二电极140和电流传感器150。系统可以进一步包括正电泳电极170和负电泳电极180。正电泳电极可以位于沿通道长度的第一位置(如在通道的第一端或在通道的第一端附近)。负电泳电极可以位于沿通道长度的第二位置(如在通道的第二端或在通道的第二端附近)。正电泳电极和负电泳电极可以被配置为通过电泳使样品沿通道的全部或部分长度推进。
图12示出了通过电泳驱动样品的方法1200。在第一操作1210中，所述方法可以包括提供一种系统，所述系统包括位于沿通道长度第一位置的正电泳电极和位于沿通道长度第二位置的负电泳电极。正电极和负电极可以被配置为通过电泳使样品沿通道的全部或部分长度推进。
在第二操作中，所述方法可以包括通过电泳使样品沿通道的全部或部分长度推进。
方法1200可以与本文所述的任何其他方法，如方法1200、1400、1500和1600中的任何一个或多个结合使用。
返回图1的讨论，第一电极可以包括金属。例如，第一电极可以包括铝、铜、金、银、铂或氮化钛(TiN)。第二电极可以包括金属。例如，第二电极可以包括铝、铜、金、银、铂或TiN。第一电极可以与第二电极由间隙分开。该间隙的尺寸可以被设计成允许样品通过间隙。间隙可以是至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm或至少10nm。
电流传感器可以被配置为检测从第一电极流到第二电极的电流。当被电子源激发的分子或分子的一部分(如核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸残基)通过该间隙时，电流可以从第一电极流到第二电极。这种电流可以被电流传感器检测。在一段时间内持续电流的存在可以指示在该时间段内分子或分子的一部分在间隙内的存在。电流传感器可以电耦合至附加电路元件。例如，电流传感器可以是集成电路的组件。
如本文所述，系统100可以是可调谐的。例如，电子源可以是可调谐的，使得发射的电子的中心动能可以随时间变化，以在不同的时间点诱导不同的核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸残基的不同电子跃迁。例如，可以调谐电子源以在第一时间点诱导腺嘌呤、在第二时间点诱导胞嘧啶、在第三时间点诱导鸟嘌呤、在第四时间点诱导胸腺嘧啶以及在第五时间点诱导尿嘧啶的电子跃迁。通过快速(例如，在比核酸中特定核苷酸或核苷驻留在间隙中的持续时间短的时间段内)改变中心动能以对应于激发腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶所需的能量，可以确定核酸中每个核苷酸或核苷的身份。可以通过注意哪种激发(腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶)产生明显的电流，以及哪种激发没有产生电流来确定身份。可以以任何顺序调谐电子源以诱导在腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶中的电子跃迁。
可以调谐电子源以在第一时间点诱导腺嘌呤：胸腺嘧啶、在第二时间点诱导胞嘧啶：鸟嘌呤以及在第三时间诱导腺嘌呤：尿嘧啶的电子跃迁。通过快速(例如，在比核酸中特定核苷酸对或核苷对驻留在间隙中的持续时间短的时间段内)改变中心动能以对应于激发腺嘌呤：胸腺嘧啶，胞嘧啶：鸟嘌呤和腺嘌呤：尿嘧啶所需的能量，可以确定核酸中每个核苷酸对或核苷对的身份。可以通过注意哪种激发(腺嘌呤：胸腺嘧啶，胞嘧啶：鸟嘌呤和腺嘌呤：尿嘧啶)产生明显的电流，以及哪种激发没有产生电流来确定身份。可以以任何顺序调谐电子源以诱导在腺嘌呤：胸腺嘧啶，胞嘧啶：鸟嘌呤或腺嘌呤：尿嘧啶中的电子跃迁。
可以调谐电子源以在第一时间点诱导丙氨酸、在第二时间点诱导精氨酸、在第三时间点诱导天冬酰胺、在第四时间点诱导天冬氨酸、在第五时间点诱导半胱氨酸、在第六个时间点诱导谷氨酰胺、在第七个时间点诱导谷氨酸、在第八个时间点诱导甘氨酸、在第九个时间点诱导组氨酸、在第十个时间点诱导异亮氨酸、在第十一时间点诱导亮氨酸、在第十二时间点诱导赖氨酸、在第十三时间点诱导甲硫氨酸、在第十四时间点诱导苯丙氨酸、在第十五时间点诱导脯氨酸、在第十六时间点诱导丝氨酸、在第十七时间点诱导苏氨酸、在第十八时间点诱导色氨酸、在第十九时间点诱导酪氨酸、以及在第二十时间点诱导缬氨酸的电子跃迁。通过快速(例如，在比蛋白质、多肽或肽中特定氨基酸残基驻留在间隙中的持续时间短的时间段内)改变中心动能以对应于激发丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸所需的能量，可以确定蛋白质、多肽或肽中每个氨基酸残基的身份。可以通过注意哪种激发(丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸)产生明显的电流，以及哪种激发没有产生电流来确定身份。可以调谐电子源以按任何顺序诱导丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸的电子跃迁。
备选地或组合地，可以通过使用多个电子源、多个第一电极对和第二电极对、多个电流传感器或这些元件的任意组合来确定大分子的序列。例如，系统可以使用五组电子源，第一电极对和第二电极对，以及电流传感器，每组都调谐到不同的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶中不同的一个。以这种方式，每组可以连续监测腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶的存在。
系统可以使用三组电子源，第一电极对和第二电极对，以及电流传感器，每组电子源被调谐到腺嘌呤：胸腺嘧啶、胞嘧啶：鸟嘌呤和腺嘌呤：尿嘧啶中不同的一个。以这种方式，每组可以连续监测腺嘌呤：胸腺嘧啶、胞嘧啶：鸟嘌呤或腺嘌呤：尿嘧啶的存在。
系统可以使用二十组电子源，第一电极对和第二电极对，以及电流传感器，每组都调谐到丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸中不同的一个。以这种方式，每组可以连续监测丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸的存在。
系统可以采用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、17、18、19、20或多于20个电子源，第一电极对和第二电极对，或电流传感器。
系统100可以进一步包括控制器。控制器可以耦合至电子源和电流传感器。控制器可以被配置为(i)在样品流过间隙时，引导电子源将电子发射到第一电极和间隙，以及(ii)使用电流传感器检测从第一电极流向第二电极的电流。
图3A示意性地图示了被电子源调谐到的核苷酸在第一电极和第二电极之间通过。例如，可以调谐电子源以激发腺嘌呤的电子跃迁。腺嘌呤310(例如，单链RNA或DNA中的腺嘌呤核苷酸)可以通过第一电极和第二电极之间的间隙。
图3B示意性地图示了当被电子源调谐到的核苷酸在第一电极和第二电极之间通过时，被电流传感器检测到的电流。当腺嘌呤在第一电极和第二电极之间通过时，电流可以沿腺嘌呤在第一电极和第二电极之间传递，从而使电流传感器在腺嘌呤位于第一电极和第二电极之间的一段时间内检测电流320。腺嘌呤的存在可以看作是闭合第一电极和第二电极之间的开关，允许电流通过间隙。
腺嘌呤通过的电流值可以取特定值。胞嘧啶(当电子源调谐至胞嘧啶的HOMO：LUMO跃迁时)、鸟嘌呤(当电子源调谐至鸟嘌呤的HOMO：LUMO跃迁时)、胸腺嘧啶(当电子源调谐至胸腺嘧啶的HOMO：LUMO跃迁)和尿嘧啶(当电子源调谐至尿嘧啶的HOMO：LUMO跃迁时)所通过的电流值可以各自与腺嘌呤(当电子源调谐至腺嘌呤的HOMO：LUMO跃迁时)通过的电流值不同。
通常，通过特定核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸残基的电流值可以具有与所有其他核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸残基通过不同的电流值。以这种方式，给定的核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸残基所流过的电流的特定值也可以指示该核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸残基的存在。
图4A示意性地图示了未被电子源调谐到的核苷酸在第一电极和第二电极之间通过。例如，可以调谐电子源以激发丙氨酸的电子跃迁。胞嘧啶410(例如，单链RNA或DNA中的胞嘧啶核苷酸)可以通过第一电极和第二电极之间的间隙。
图4B示意性地图示了当未被电子源调谐到的核苷酸在第一电极和第二电极之间通过时，电流传感器检测到的电流。
当胞嘧啶在第一电极和第二电极之间通过时，在第一电极和第二电极之间不会沿胞嘧啶携带明显的电流，从而导致电流传感器在胞嘧啶位于第一电极和第二电极之间的一段时间内未检测到明显的电流420。胞嘧啶的存在可以看作是第一电极和第二电极之间的开路开关，不会引起明显的电流通过间隙。
尽管图3和图4讨论了腺嘌呤和胞嘧啶，但检测原理适用于任何被电子源调谐到的核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸残基。即，当电子源调谐到胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶时，电流仅在该核苷酸或核苷位于第一电极和第二电极之间的时间段内被检测到；对于所有其他核苷酸或核苷，将不会检测到明显的电流。
当将电子源调谐至腺嘌呤：胸腺嘧啶、胞嘧啶：鸟嘌呤或腺嘌呤：尿嘧啶时，电流仅在该核苷酸对或核苷对位于第一电极和第二电极之间的时间段内被检测到；对于所有其他核苷酸对或核苷对，将不会检测到明显的电流。
当电子源调谐至丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸，电流仅在该氨基酸残基位于第一电极和第二电极之间的时间段内被检测到；对于所有其他氨基酸残基，将不会检测到明显的电流。
电子源可以包括热电子源和量子隧穿滤波器结构。热电子源可以产生具有动能热分布的电子群。量子隧穿滤波器结构可以利用量子隧穿现象来过滤热分布电子。量子隧穿滤波器结构可以被配置为在窄范围内传输具有动能的大多数电子，而过滤动能在此范围外的大多数电子。因此，量子隧穿滤波器结构可以显著缩小电子动能分布。
量子隧穿滤波器结构可以包括量子阱。
图5示意性地图示了利用量子阱电子源进行分子诊断系统的能级图。量子阱500可以包括第一导电区域510(也称为发射极)、绝缘区域520和第二导电区域530(也称为基极)。第一导电区域和第二导电区域可以包括金属。如本文所述，第一导电区域和第二导电区域可以包括金属薄膜。第一导电区域和第二导电区域可以包括铝、铜、金、银、氮化钛或硅化钴。绝缘区域可以包括电介质。绝缘区域可以包括电介质薄膜，如本文所述。绝缘区域可以包括电介质材料，如氧化硅(SiOx)、二氧化硅(SiO2)、氧化铝(AlxOy)、铝(III)氧化物(Al3O2)、氮化硅(Si3N4)或氟化钙(CaF)。第二导电区域可以用作第一电极。
量子阱可以被配置为使电子在从第一导电区域跃迁至绝缘区域时经历势能升高，并且在从绝缘区域跃迁至第二导电区域时经历势能降低。电子可以在从第二导电区域跃迁至通道时经历势能升高，并且在从通道跃迁至第二电极时经历势能降低。量子阱结构可以由量子阱偏置电压源540偏置。通道可以由通道偏置电压源550偏置。
电子可以被量子阱的电子传输特性过滤。只有电子具有与量子阱系统的共振条件相匹配的动能，电子才能以明显的程度传输。因此，通过利用量子阱作为动能滤波器，可以使电子分布显著变窄。
当将量子阱偏置和通道偏置设置为0V时，量子阱可以过滤除在分布内具有动能的电子以外的所有电子，所述分布由第一导电区域的材料组成和厚度、绝缘区域的材料组成和厚度以及第二导电区域的材料组成和厚度确定。因此，可以通过仔细选择量子阱的三层的组成和厚度来选择量子阱的传输特性。组成和厚度可以被选择为过滤除具有中心动能的窄分布内的电子之外的所有电子，所述中心动能激发核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸的电子跃迁。用于分子分析的系统可以使用多个量子阱，每个量子阱具有选择的量子阱层的组成和厚度，以使每个量子阱激发不同的核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸的电子跃迁。
可以通过施加非零量子阱偏置和通道偏置来调谐量子阱的传输特性。
图6示意性地图示了利用具有偏置电势的量子阱电子源的分子诊断系统的能级图。
当量子阱偏置或通道偏压被设定为非零值时，量子阱可以过滤除了具有分布内的动能的电子之外的所有电子：所述分布不仅由第一导电区域的材料组成和厚度、绝缘区域的材料组成和厚度以及第二导电区域的材料组成和厚度确定，而且由量子阱偏置值或通道偏置值确定。因此，与关于图5讨论的情况相比，可以选择量子阱的传输特性，而较少关注量子阱的三层的组成和厚度。可以选择量子阱偏置或通道偏压以过滤除了具有中心动能的窄分布内的电子之外的所有电子，该中心动能激发核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸的电子跃迁。量子阱偏置或通道偏压可以快速变化(例如，在小于1s、小于100ms、小于10ms、小于1ms、小于100μs、小于10μs、小于1μs、小于100nm、小于10ns或小于1ns的时间段内)以快速改变电子中心动能，从而依次激发特定核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对或氨基酸。
图7示意性地图示了利用双量子阱电子源的分子诊断系统的能级图。双量子阱700可以包括第一导电区域710(也称为发射极)、第一绝缘区域720、第二导电区域730、第二绝缘区域740和第三导电区域750(也称为基极)。第一导电区域、第二导电区域和第三导电区域可以包括金属。如本文所述，第一导电区域、第二导电区域和第三导电区域可以包括金属薄膜。第一导电区域、第二导电区域和第三导电区域可以包括铝、铜、金、银、氮化钛或硅化钴。第一绝缘区域和第二绝缘区域可以包括电介质。如本文所述，第一绝缘区域和第二绝缘区域可以包括电介质薄膜。第一绝缘区域和第二绝缘区域可以包括电介质材料，例如硅氧化物(SiOx)、二氧化硅(SiO2)、铝氧化物(AlxOy)、氧化铝(III)(Al3O2)、氮化硅(Si3N4)或氟化钙(CaF)。第三导电区域可以用作第一电极。
双量子阱可以被配置为使得电子在从第一导电区域跃迁至第一绝缘区域时经历势能升高，并且在从第一绝缘区域跃迁至第二导电区域时经历势能降低。电子可以在从第二导电区域跃迁至第二绝缘区域时经历势能升高，并且在从第二绝缘区域跃迁至第三导电区域时经历势能降低。电子可以在从第三导电区域跃迁至通道时经历势能升高，并且在从通道跃迁至第二电极时经历势能降低。双量子阱结构可以由量子阱偏置电压源760偏压。通道可以由通道偏压电压源770偏置。
电子可以由双量子阱的电子传输特性过滤。如果电子具有与双量子阱系统的共振条件相匹配的动能，则电子才能以明显的程度传输。因此，通过利用双量子阱作为动能滤波器，可以使电子分布显著变窄。与关于图5和图6所述的单量子阱结构相比，双量子阱结构可以使电子分布更大程度变窄。可以以与所述的关于单量子阱结构调谐类似的方式来调谐双量子阱。
量子隧穿滤波器结构可以包括较高阶量子阱。量子隧穿滤波器结构可以包括三量子阱，所述三量子阱包括四个导电区域和三个绝缘区域的交替序列。例如，三量子阱可以包括第一导电区域(也称为发射极)、第一绝缘区域、第二导电区域、第二绝缘区域、第三导电区域、第三绝缘区域和第四导电区域(也称为基极)。第一导电区域、第二导电区域、第三导电区域和第四导电区域可以包括金属。如本文所述，第一导电区域、第二导电区域、第三导电区域和第四导电区域可以包括金属薄膜。第一导电区域、第二导电区域、第三导电区域和第四导电区域可以包括铝、铜、金、银、氮化钛或硅化钴。第一绝缘区域、第二绝缘区域和第三绝缘区域可以包括电介质。如本文所述，第一绝缘区域、第二绝缘区域和第三绝缘区域可以包括电介质薄膜。第一绝缘区域、第二绝缘区域和第三绝缘区域可以包括电介质材料，例如硅氧化物(SiOx)、二氧化硅(SiO2)、铝氧化物(AlxOy)、氧化铝(III)(Al3O2)、氮化硅(Si3N4)或氟化钙(CaF)。第四导电区域可以用作第一电极。
量子隧穿滤波器结构可以包括四量子阱，所述四量子阱包括五个导电区域和四个绝缘区域的交替序列。量子隧穿滤波器结构可以包括五量子阱，所述五量子阱包括六个导电区域和五个绝缘区域的交替序列。通常，量子隧穿滤波器结构可以包括任何n阶量子阱，其中n是正整数。N阶量子阱可以包括n+1个导电区域和n个绝缘区域的交替序列，其中n还是正整数。具有相对大的n值的高阶量子阱可以比具有相对小的n值的低阶量子阱传输更窄的电子分布。第(n+1)个导电区域可以用作第一电极。
图13A示意性地图示了被配置为检测分子的存在的电流传感器150。电流传感器可以包括电流电压转换电路151、缓冲器152、采样和保持电路153以及模拟-数字转换器(ADC)154。电流电压转换电路可以电耦合至缓冲器。缓冲器可以电耦合至采样和保持电路。采样和保持电路可以电耦合至ADC。电流传感器可以电耦合至本文所述的第二电极。
电流电压转换电路可以包括开关155、电容器156和操作放大器157。开关可以被配置为在例如由电子控制器确定的特定时间点断开。
操作放大器可以被配置在负反馈回路中。该操作放大器可以被配置为将第二电极的电压或量子滤波器的集电极的电压保持在所需的电势。可以选择期望的电势，使得只有当与如特定核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对、氨基酸或糖等特定分子相关的特定电流I通过本文所述的第一电极和第二电极之间时，电流才通过电容器。不同的特定电流可以与不同的特定分子相关。在这种方式中，电流可以指示被检测分子的类型。
在开关断开时，电容器可以收集在第一电极和第二电极之间通过的电荷。电容器可以收集电荷的时间段T，从而导致净电荷Q＝I*T。这可以导致电容器两端的电压为V＝I*T/C，其中，C是电容器的电容。可以通过断开和闭合开关来开始和停止该时间段。测量的电压可以经由缓冲器发送到采样和保持电路以及ADC。ADC可以输出表示在不同时间点的电容器电压的数字代码。
这种过程可以重复多次，如至少1次、至少2次、至少5次、至少10次、至少20次、至少50次、至少100次、至少200次、至少500次、至少1,000次、至少2,000次、至少5,000次、至少10,000次、至少20,000次、至少50,000次、至少100,000次、至少200,000次、至少500,000次或至少1,000,000次。在这种方式中，传感器可以输出指示传感器检测到特定分子的时间点的数字信号。
在传感器所敏感的通道区域内不存在被传感器调谐到的特定分子的情况下，可以测量到零电压信号(或非零偏置电压)信号。在传感器所敏感的通道区域内存在被传感器调谐到的特定分子的情况下，可以测量到大于零的信号(或偏置电压)。因此，在不同时间点分子的存在或不存在可以通过记录大于零的信号(或偏置电压)的存在或不存在来确定。
传感器可以对通道内的物理上大于单个分子的区域敏感。例如，传感器可以对通道内的长达至少1个、至少2个、至少5个、至少10个、至少20个、至少50个、至少100个、至少200个、至少500个或至少1,000个分子的区域敏感。因此，在任何给定的时间段期间，可以存在多于1个被传感器调谐到的分子。在这样的情况下，传感器可以产生是由单个分子产生的信号的整数倍的信号。例如，如果在给定的时间段期间存在1、2、5、10、20、50、100、200、500或1,000个被传感器调谐到的分子，则传感器可以检测的信号比在单个分子存在期间检测的信号分别大1、2、5、10、20、50、100、200、500、1,000倍。因此，在给定的时间段期间存在的被传感器调谐到的分子的数目可以通过记录检测到的信号的强度来确定。
电流传感器可以被配置为仅检测单一类型的分子。例如，电流传感器可以被配置为仅检测聚合物中的单一类型的单体。电流传感器可以被配置为仅检测单一类型的核苷酸、核苷、核苷酸对或核苷对。例如，电流传感器可以被配置为仅检测腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶。电流传感器可以被配置为仅检测腺嘌呤：胸腺嘧啶、腺嘌呤：尿嘧啶或胞嘧啶：鸟嘌呤。
电流传感器可以被配置为仅检测单一类型的甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对或甲基化核苷对。例如，电流传感器可以被配置为仅检测甲基化腺嘌呤、甲基化胞嘧啶、甲基化鸟嘌呤、甲基化胸腺嘧啶或甲基化尿嘧啶。电流传感器可以被配置为仅检测甲基化腺嘌呤：胸腺嘧啶、甲基化腺嘌呤：尿嘧啶或甲基化胞嘧啶：鸟嘌呤。
电流传感器可以被配置为仅检测单一类型的氨基酸。例如，电流传感器可以被配置为仅检测丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。
电流传感器可以被配置为仅检测单一类型的糖。
电流传感器可以包括多个电流子传感器。例如，电流传感器可以包括至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少50个、至少100个、至少200个、至少500个或至少1,000个电流子传感器。每个电流子传感器可以包括与本文关于图13A所述的电子电路类似的电子电路。例如，每个电流子传感器可以包括电流电压转换电路、缓冲器、采样和保持电路以及ADC。电流电压转换电路可以包括开关、电容器和操作放大器。
每个电流子传感器可以被配置为仅检测单一类型的分子。例如，每个电流子传感器可以被配置为仅检测聚合物中的单一类型的单体。每个电流子传感器可以被配置为仅检测单一类型的核苷酸、核苷、核苷酸对或核苷对。例如，每个电流子传感器可以被配置为仅检测腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶。每个电流子传感器可以被配置为仅检测腺嘌呤：胸腺嘧啶、腺嘌呤：尿嘧啶或胞嘧啶：鸟嘌呤。
每个电流子传感器可以被配置为仅检测单一类型的甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对或甲基化核苷对。例如，每个电流子传感器可以被配置为仅检测甲基化腺嘌呤、甲基化胞嘧啶、甲基化鸟嘌呤、甲基化胸腺嘧啶或甲基化尿嘧啶。每个电流子传感器可以被配置为仅检测甲基化腺嘌呤：胸腺嘧啶、甲基化腺嘌呤：尿嘧啶或甲基化胞嘧啶：鸟嘌呤。
每个电流子传感器可以被配置为仅检测单一类型的氨基酸。例如，每个电流子传感器可以被配置为仅检测丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。
每个电流子传感器可以被配置为仅检测单一类型的糖。
每个电流子传感器可以被配置为检测不同类型的分子。例如，电流传感器可以包括4个电流子传感器，其中电流子传感器中的每个被配置为检测腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶中的一个，以对DNA序列进行测序，或者电流子传感器中的每个被配置为检测腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和尿嘧啶中的一个，以对RNA序列进行测序。电流传感器可以包括20个电流子传感器，其中电流子传感器中的每个被配置为检测丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸中的一个，以对蛋白质进行测序。
替代地或组合地，至少2个、至少5个、至少10个、至少20个、至少50个、至少100个、至少200个、至少500个或至少1,000电流子传感器可以被配置为检测相同类型的分子。
例如，电流传感器可以包括8个电流子传感器，其中电流子传感器中的每两个被配置为检测腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶中的一个，以对DNA序列进行测序，或者电流子传感器中的每一个被配置为检测腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和尿嘧啶中的一个，以对RNA序列进行测序。电流传感器可以包括40个电流子传感器，其中电流子传感器中的每两个被配置为检测丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸中的一个，以对蛋白质进行测序。
电流传感器可以被配置为检测多种类型的分子。例如，电流传感器的操作放大器可以被配置为扫描第二电极的多个电压或量子滤波器的集电极的多个电压。多个电压可以变化以对应于不同的特定分子，例如不同的特定核苷酸、核苷、核苷酸对、核苷对、甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对、甲基化核苷对、氨基酸或糖。可以通过产生不同的电流来区分不同的分子。
电流传感器可以被配置为检测多种类型的核苷酸、核苷、核苷酸对或核苷对。多种类型可以是所有类型的核苷酸、核苷、核苷酸对或核苷对。多种类型可以是少于所有类型的核苷酸、核苷、核苷酸对或核苷对。例如，多种类型可以是腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶中的任意2种、3种或4种。多种类型可以是腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和尿嘧啶中的任意2种、3种或4种。多种类型可以是腺嘌呤：胸腺嘧啶和胞嘧啶：鸟嘌呤中的任意2种。多种类型可以是腺嘌呤：尿嘧啶和胞嘧啶：鸟嘌呤中的任意2种。
替代地或组合地，电流传感器可以被配置为检测多种类型的甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对或甲基化核苷对。多种类型可以是所有类型的甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对或甲基化核苷对。多种类型可以少于所有类型的甲基化核苷酸、甲基化核苷、甲基化核苷酸对或甲基化核苷对。例如，多种类型可以是甲基化腺嘌呤、甲基化胞嘧啶、甲基化鸟嘌呤和甲基化胸腺嘧啶中的任意2种、3种或4种。多种类型可以是甲基化腺嘌呤、甲基化胞嘧啶、甲基化鸟嘌呤和甲基化尿嘧啶中的任意2种、3种或4种。多种类型可以是甲基化腺嘌呤：胸腺嘧啶和甲基化胞嘧啶：鸟嘌呤中的任意2种。多种类型可以是甲基化腺嘌呤：尿嘧啶和甲基化胞嘧啶：鸟嘌呤中的任意2种。
电流传感器可以被配置为检测多种类型的氨基酸。多种类型可以是所有类型的氨基酸。多种类型可以少于所有类型的氨基酸。例如，多种类型可以是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸中的任意2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种。
电流传感器可以被配置为检测多种类型的糖。多种类型可以是所有类型的糖。多种类型可以少于所有类型的糖。
图13B示意性地图示了当核酸的片段沿着电子源与耦合至电流传感器的电极之间的通道通过时被电流传感器检测到的示例性电流。在图13B的示例中，电流传感器可以被配置为仅检测胞嘧啶。在图13B的示例中，核酸的片段可以包括序列ATTAGCACATGGTTGCAAA(其中A表示腺嘌呤、C表示胞嘧啶、G表示鸟嘌呤并且T表示胸腺嘧啶)。在图13B的示例中，传感器可以对跨越6个核苷酸的通道区域敏感。
在初始时间点t0，序列的开始(ATTAGC)在电流传感器所敏感的通道区域内。由于存在单个C，电流传感器在时间t0记录电压V。在下一时间点t1，序列中的第一个A已经移出电流传感器所敏感的通道区域，并且序列TTAGCA在电流传感器所敏感的通道区域内。由于存在单个C，电流传感器在时间t1记录电压V。在下一时间点t2，序列TAGCAC在电流传感器所敏感的通道区域内。由于存在两个C，电流传感器在时间t2记录电压2*V。在下一时间点t3，序列AGCACA在电流传感器所敏感的通道区域内。由于存在两个C，电流传感器在时间t3记录电压2*V。在下一时间点t4，序列GCACAT在电流传感器所敏感的通道区域内。由于存在两个C，电流传感器在时间t4记录电压2*V。在下一时间点t5，序列CACATG在电流传感器所敏感的通道区域内。由于存在两个C，电流传感器在时间t5记录电压2*V。在下一时间点t6，序列ACATGG在电流传感器所敏感的通道区域内。由于存在单个C，电流传感器在时间t6记录电压V。在下一时间点t7，序列CATGCT在电流传感器所敏感的通道区域内。由于存在单个C，电流传感器在时间t7记录电压V。在下一时间点t8，序列ATGGTT在电流传感器所敏感的通道区域内。由于不存在C，电流传感器在时间t8记录电压0。示例性序列的时间序列如图13B所示继续。
图14A示出了用于处理由电流传感器检测到的电流的方法。在第一操作1410中，该方法可以包括检测在多个时间点上按时间排序的多个电流。该方法可以包括在相应数量的时间点检测至少1个、至少2个、至少5个、至少10个、至少20个、至少50个、至少100个、至少500个、至少1,000个、至少2,000个、至少5,000个、至少10,000个、至少20,000个、至少50,000个、至少100,000个、至少200,000个、至少500,000个或至少1,000,000个按时间排序的电流。每个电流可能与不同的时间点相关。
按时间排序的多个电流可以指示在不同的时间点的至少一个分子或至少一个分子的一部分的存在或不存在。例如，电流中的每个可以指示分子或分子的一部分的存在或不存在，如本文所述(例如，关于图13A或图13B)。电流中的每个可以指示分子或分子的一部分的定量，如本文所述(例如，关于图13A或图13B)。当分子或分子的一部分通过本文所述的电流传感器时，可以获得按时间排序的多个电流。
在第二操作1420中，该方法可以包括对按时间排序的多个电流执行窗口搜索程序，以确定分子或分子的一部分通过电流传感器的时间点。窗口搜索程序可以包括将按时间排序电流的第一窗口与按时间排序电流的第二窗口进行比较。
第一窗口和第二窗口可以包括时序电流的任意可能的子集。第一窗口和第二窗口可以包括按时间排序的电流的任意可能的有序或顺序子集。第一窗口和第二窗口可以具有一个或多个共同的元件。第一窗口和第二窗口可以在一个或多个元件上不同。在一些情况下，第一窗口和第二窗口可以相差单个元件，其可以对应于单个时间点。
第一窗口和第二窗口可以是任何尺寸。例如，第一窗口和第二窗口可以包括至少1个、至少2个、至少5个、至少10个、至少20个、至少50个、至少100个、至少200个、至少500个或至少1,000个按时间排序的电流。第一窗口和第二窗口可以是相等的尺寸。第一窗口和第二窗口的尺寸可以对应于在任意给定时间点通过电流传感器的分子的数目或分子的一部分的数目。例如，如果电流传感器每次对1、2、5、10、20、50、100、200、500或1,000个分子敏感，则第一窗口和第二窗口可以分别是1、2、5、10、20、50、100、200、500或1,000个元件长。
第一窗口和第二窗口的按时间排序的电流的比较可以允许确定传感器所敏感的分子或分子的一部分是否在给定时刻期间移入或移出传感器所敏感的区域。例如，对于相差单个时间点的第一窗口和第二窗口，可以将第一窗口的第一元件与第二窗口的第一元件进行比较。如果第二窗口在比第一窗口开始的时间点晚，则与第一窗口的第一元件相比，第二窗口的第一元件中的增加的电流可以指示所述分子或分子的一部分已经在第一窗口开始至第二窗口开始之间流逝的时间段期间移动到传感器所敏感的区域中。在第一窗口的第一元件和第二窗口的第一元件之间的电流不改变可以指示在这样的时间段期间没有所述分子或分子的一部分移动到该区域中。
类似地，可以将第一窗口的最后元件与第二窗口的最后元件进行比较。如果第二窗口在比第一窗口开始的时间点晚，则与第一窗口的最后元件相比，第二窗口的最后元件中的减小的电流可以指示所述分子或分子的一部分已经在第一窗口结束至第二窗口结束之间流逝的时间段期间移出传感器所敏感的区域。在第一窗口的最后元件和第二窗口的最后元件之间的电流不改变可以指示在这样的时间段期间没有所述分子或分子的一部分移出到该区域。在这种方式中，电流传感器可以确定单个分子或分子的一部分在给定时间段期间是否已经移动到电流传感器所敏感的区域中或从该区域移出。
在第三操作1430中，该方法可以包括比较相差单个时间点的所有可能窗口。该比较可以产生关于所述分子或分子的一部分是否移入或移出电流传感器所敏感的区域的时间序列指示。
该方法可以应用于聚合物样品。分子可以是聚合物的单体。
该方法可以应用本文所述的一个或多个子传感器(例如，关于图13A和图13B)，以针对感兴趣的每个分子或分子的一部分获得这样的时间序列指示。例如，该方法可以应用于与4个子传感器相关的4个时间序列的电流，其中每个子传感器被配置为检测腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶中的一个。在这样的情况下，该方法可以产生4个时间序列的指示，该指示关于腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶中的每一个是否移入或移出子传感器所敏感的区域。4个时间序列的指示可以与共同的时间轴对齐以获得核酸序列。
类似地，该方法可以应用于与20个子传感器相关的20个时间序列的电流，其中每个子传感器被配置为检测丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸中的一个。在这样的情况下，该方法可以产生20个时间序列的指示，该指示关于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸中的每一个是否移入或移出子传感器所敏感的区域。20个时间序列的指示可以与共同的时间轴对齐以获得蛋白质、肽或多肽的序列。
图14B示出了示例性的已处理的电流。在图14B的示例中，待测序的核酸和待处理的按时间排序的电流分别与来自图13B的核酸和按时间排序的电流(对应于被配置为检测胞嘧啶的电流传感器)等同。
如图14B所示，6个时间点的9个窗口(对应于在图13B的示例中电流传感器所敏感的区域中可能存在的核苷酸的数目)是可能的。图14B分别描述了第一时间窗口1440、第二时间窗口1441、第三时间窗口1442、第四时间窗口1443、第五时间窗口1444、第六时间窗口1445、第七时间窗口1446、第八时间窗口1447和第九时间窗口1448。如图14B所示，第一时间窗口和第二时间窗口、第二时间窗口和第三时间窗口、第三时间窗口和第四时间窗口、第四时间窗口和第五时间窗口、第五时间窗口和第六时间窗口、第六时间窗口和第七时间窗口、第七时间窗口和第八时间窗口、以及第八时间窗口和第九时间窗口中的每一个都相差单个时间点。比较第二窗口和第三窗口的第一元件指示胞嘧啶进入电流传感器所敏感的区域的第一时间点1450。比较第六和第七窗口的第一元件指示胞嘧啶离开电流传感器所敏感的区域的第一时间点1451。比较第八窗口和第九窗口的第一元件指示胞嘧啶离开电流传感器所敏感的区域的第二时间点1452。
类似地，比较第一窗口和第二窗口的最后元件指示胞嘧啶离开电流传感器所敏感的区域的第一时间点1451。比较第三窗口和第四窗口的最后元件指示胞嘧啶离开电流传感器所敏感的区域的第二时间点1452。比较第五窗口和第六窗口的最后元件指示胞嘧啶进入电流传感器所敏感的区域的第二时间点1453。
因此，可以看出，两个窗口的第一元件的比较和两个窗口的最后元件的比较产生互补信息，形成特定分子何时进入或离开被配置为检测该特定分子的电流传感器的区域的时间记录。该信息可以与来源于其他电流传感器(例如，如本文所述的被配置为检测其他分子的电流子传感器)的类似信息组合，以产生通过本文所述的通道的分子的完整时间记录。例如，对腺嘌呤、鸟嘌呤和胸腺嘧啶敏感的附加子传感器可以记录腺嘌呤、鸟嘌呤和胸腺嘧啶何时进入或离开其各自的电流子传感器的敏感区域的时间记录。可以将腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶的时间记录进行对齐和组合以产生核酸的完整序列。
类似地，可以将诸如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸等各种氨基酸的时间记录进行对齐和组合以产生蛋白质、肽或多肽的完整序列。
本文所述的用于分子分析的系统可以使用微制造或纳米制造技术来制造，例如溶剂清洗、Piranha清洗、RCA清洗、离子注入、紫外光刻、深紫外光刻、极端紫外光刻、电子束光刻、纳米压印光刻、湿化学蚀刻、干化学蚀刻、等离子体蚀刻、反应离子蚀刻、深反应离子蚀刻、电子束铣、热退火、热氧化、薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延、电化学沉积、晶片键合、引线键合、倒装芯片键合、热超声键合、晶圆切片或任何其他微制造或纳米制造技术中的一种或多种。
例如，本文所述的用于分子分析的系统(例如本文关于图17A所述的用于分子分析的系统)可以使用以下操作中的任意一个或多个来制造。
在第一操作中，可以对衬底(例如硅晶片)进行氧化物生长工艺以在衬底上形成氧化物层(例如二氧化硅层)。氧化物生长工艺可以是热氧化物生长工艺。氧化物生长工艺可以是薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺。氧化物生长工艺可以产生约等于所需的键合焊盘厚度的氧化物层。所需的键合焊盘厚度可以约为至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm、至少6nm、至少7nm、至少8nm、至少9nm、至少10nm、至少20nm、至少30nm、至少40nm、至少50nm、至少60nm、至少70nm、至少80nm、至少90nm、至少100nm、至少200nm、至少300nm、至少400nm、至少500nm、至少600nm、至少700nm、至少800nm、至少900nm、至少1μm、至少2μm、至少3μm、至少4μm、至少5μm、至少6μm、至少7μm、至少8μm、至少9μm、至少10μm、至少20μm、至少30μm、至少40μm、至少50μm、至少60μm、至少70μm、至少80μm、至少90μm、至少100μm、至少200μm、至少300μm、至少400μm、至少500μm、至少600μm、至少700μm、至少800μm、至少900μm、至少1mm或更大。所需的键合焊盘厚度可以约为至多1mm、至多900μm、至多800μm、至多700μm、至多600μm、至多500μm、至多400μm、至多300μm、至多200μm、至多100μm、至多90μm、至多80μm、至多70μm、至多60μm、至多50μm、至多40μm、至多30μm、至多20μm、至多10μm、至多9μm、至多8μm、至多7μm、至多6μm、至多5μm、至多4μm、至多3μm、至多2μm、至多1μm、至多900nm、至多800nm、至多700nm、至多600nm、至多500nm、至多400nm、至多300nm、至多200nm、至多100nm、至多90nm、至多80nm、至多70nm、至多60nm、至多50nm、至多40nm、至多30nm、至多20nm、至多10nm、至多9nm、至多8nm、至多7nm、至多6nm、至多5nm、至多4nm、至多3nm、至多2nm、至多至多1nm或更小。所需的键合焊盘厚度可以在由前述值中的任意两个限定的范围内。
在第二操作中，可以对氧化物层可以进行光刻和蚀刻以在氧化物层中产生一个或多个蚀刻区域。可以使用光刻或蚀刻产生至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个或更多蚀刻区域。蚀刻区域可以作为限定例如本文所述的图17A的第一电极120、第二电极140、正电泳电极170、负电泳电极180、屏蔽件190和基极530的几何约束的区域。氧化物层中的一个或多个蚀刻区域可以具有约等于本文所述的任何期望的键合焊盘厚度的深度。
在第三操作中，可以对氧化物层进行金属沉积工艺以产生一个或多个金属键合焊盘。可以使用金属沉积工艺以产生至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个或更多键合焊盘。一个或多个键合焊盘可以对应于例如本文所述的图17A的第一电极120、第二电极140、正电泳电极170、负电泳电极180、屏蔽件190和基极530中的全部或一部分。键合焊盘可以具有约等于本文所述的任何期望的键合焊盘厚度的厚度。每个键合焊盘可以包括导体。例如，每个键合焊盘可以包括金属，例如铝、铜、银、金、镍、钯或铂。每个键合焊盘可以包括氮化钛。可以通过薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺形成每个键合焊盘。
在第四操作中，可以将量子阱绝缘区域沉积在第一电极的顶上。量子阱绝缘区域可以是绝缘体。量子阱绝缘区域可以是氧化物(例如二氧化硅)。量子阱绝缘区域可以作为本文所述的量子阱的一层。量子阱绝缘区域可以具有至少0.1nm、至少0.2nm、至少0.3nm、至少0.4nm、至少0.5nm、至少0.6nm、至少0.7nm、至少0.8nm、至少0.9nm、至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm、至少6nm、至少7nm、至少8nm、至少9nm、至少10nm或更大的厚度。量子阱绝缘区域可以具有至多10nm、至多9nm、至多8nm、至多7nm、至多6nm、至多5nm、至多4nm、至多3nm、至多2nm、至多1nm、至多0.9nm、至多0.8nm、至多0.7nm、至多0.6nm、至多0.5nm、至多0.4nm、至多0.3nm、至多0.2nm、至多0.1nm或更小的厚度。量子阱绝缘区域可以具有在由前述值中的任意两个限定的范围内的厚度。可以通过薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺形成量子阱绝缘区域。
在第五操作中，可以将量子阱导电区沉积在基极和量子阱绝缘体的顶上。量子阱导电区域可以是导体。例如，量子阱导电区域可以包括金属，例如铝、铜、银、金、镍、钯或铂。量子阱导电区域可以包括氮化钛。量子阱导电区域可以形成本文所述的量子阱导电区域的全部或一部分。量子阱导电区域可以具有至少0.1nm、至少0.2nm、至少0.3nm、至少0.4nm、至少0.5nm、至少0.6nm、至少0.7nm、至少0.8nm、至少0.9nm、至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm、至少6nm、至少7nm、至少8nm、至少9nm、至少10nm或更大的厚度。量子阱导电区域可以具有至多10nm、至多9nm、至多8nm、至多7nm、至多6nm、至多5nm、至多4nm、至多3nm、至多2nm、至多1nm、至多0.9nm、至多0.8nm、至多0.7nm、至多0.6nm、至多0.5nm、至多0.4nm、至多0.3nm、至多0.2nm、至多0.1nm或更小的厚度。量子阱导电区域可以具有在由前述值中的任意两个限定的范围内的厚度。可以通过薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺形成量子阱导电区域。
在第六操作中，可以将导体沉积在第一电极、基极和正电泳电极的顶上，以产生高度约等于量子阱导电区域高度的金属道。金属道可以具有如本文所述的几何结构(例如，关于图17A)。导体可以包括金属，例如铝、铜、银、金、镍、钯或铂。导体可以具有至少0.1nm、至少0.2nm、至少0.3nm、至少0.4nm、至少0.5nm、至少0.6nm、至少0.7nm、至少0.8nm、至少0.9nm、至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm、至少6nm、至少7nm、至少8nm、至少9nm、至少10nm或更大的厚度。导体可以具有至多10nm、至多9nm、至多8nm、至多7nm、至多6nm、至多5nm、至多4nm、至多3nm、至多2nm、至多1nm、至多0.9nm、至多0.8nm、至多0.7nm、至多0.6nm、至多0.5nm、至多0.4nm、至多0.3nm、至多0.2nm、至多0.1nm或更小的厚度。导体可以具有在由前述值中的任意两个限定的范围内的厚度。可以通过薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺形成导体。
在第七操作中，可以沉积绝缘体以使沉积的元件电绝缘。绝缘体可以是氧化物(例如二氧化硅)。绝缘体可以具有至少0.1nm、至少0.2nm、至少0.3nm、至少0.4nm、至少0.5nm、至少0.6nm、至少0.7nm、至少0.8nm、至少0.9nm、至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm、至少6nm、至少7nm、至少8nm、至少9nm、至少10nm或更大的厚度。绝缘体可以具有至多10nm、至多9nm、至多8nm、至多7nm、至多6nm、至多5nm、至多4nm、至多3nm、至多2nm、至多1nm、至多0.9nm、至多0.8nm、至多0.7nm、至多0.6nm、至多0.5nm、至多0.4nm、至多0.3nm、至多0.2nm、至多0.1nm或更小的厚度。绝缘体可以具有在由前述值中的任意两个限定的范围内的厚度。可以通过薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺形成绝缘体。
在第八操作中，可以将碳纳米管沉积在绝缘沉积元件的顶上。可以对齐和放置碳纳米管。可以通过薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺沉积碳纳米管。碳纳米管可以形成本文所述的通道130。例如，可以如图17A中所描绘的那样对齐碳纳米管。碳纳米管可以具有至少0.1nm、至少0.2nm、至少0.3nm、至少0.4nm、至少0.5nm、至少0.6nm、至少0.7nm、至少0.8nm、至少0.9nm、至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm、至少6nm、至少7nm、至少8nm、至少9nm、至少10nm或更大的厚度。碳纳米管可以具有至多10nm、至多9nm、至多8nm、至多7nm、至多6nm、至多5nm、至多4nm、至多3nm、至多2nm、至多1nm、至多0.9nm、至多0.8nm、至多0.7nm、至多0.6nm、至多0.5nm、至多0.4nm、至多0.3nm、至多0.2nm、至多0.1nm或更小的厚度。碳纳米管可以具有在由前述值中的任意两个限定的范围内的厚度。
在第九操作中，可以将导体沉积在第一电极、基极以及正电泳电极和负电泳电极的顶上，以产生高度约等于碳纳米管高度的金属道。金属道可以具有如本文所述的几何结构(例如，关于图17A)。导体可以包括金属，例如铝、铜、银、金、镍、钯或铂。导体可以具有至少0.1nm、至少0.2nm、至少0.3nm、至少0.4nm、至少0.5nm、至少0.6nm、至少0.7nm、至少0.8nm、至少0.9nm、至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm、至少6nm、至少7nm、至少8nm、至少9nm、至少10nm或更大的厚度。导体可以具有至多10nm、至多9nm、至多8nm、至多7nm、至多6nm、至多5nm、至多4nm、至多3nm、至多2nm、至多1nm、至多0.9nm、至多0.8nm、至多0.7nm、至多0.6nm、至多0.5nm、至多0.4nm、至多0.3nm、至多0.2nm、至多0.1nm或更小的厚度。导体可以具有在由前述值中的任意两个限定的范围内的厚度。可以通过薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺形成导体。
在第十操作中，可以沉积绝缘体以使沉积的元件电绝缘。绝缘体可以是氧化物(例如二氧化硅)。绝缘体可以具有至少0.1nm、至少0.2nm、至少0.3nm、至少0.4nm、至少0.5nm、至少0.6nm、至少0.7nm、至少0.8nm、至少0.9nm、至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm、至少6nm、至少7nm、至少8nm、至少9nm、至少10nm或更大的厚度。绝缘体可以具有至多10nm、至多9nm、至多8nm、至多7nm、至多6nm、至多5nm、至多4nm、至多3nm、至多2nm、至多1nm、至多0.9nm、至多0.8nm、至多0.7nm、至多0.6nm、至多0.5nm、至多0.4nm、至多0.3nm、至多0.2nm、至多0.1nm或更小的厚度。绝缘体可以具有在由前述值中的任意两个限定的范围内的厚度。可以通过薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺形成绝缘体。
在第十一操作中，可以沉积导体以产生形成本文所述的第二电极和屏蔽件的金属道。金属道可以具有如本文所述的几何结构(例如，关于图17A)。导体可以包括金属，例如铝、铜、银、金、镍、钯或铂。导体可以具有至少0.1nm、至少0.2nm、至少0.3nm、至少0.4nm、至少0.5nm、至少0.6nm、至少0.7nm、至少0.8nm、至少0.9nm、至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm、至少6nm、至少7nm、至少8nm、至少9nm、至少10nm、至少20nm、至少30nm、至少40nm、至少50nm、至少60nm、至少70nm、至少80nm、至少90nm、至少100nm或更大的厚度。导体可以具有至多100nm、至多90nm、至多80nm、至多70nm、至多60nm、至多50nm、至多40nm、至多30nm、至多20nm、至多10nm、至多9nm、至多8nm、至多7nm、至多6nm、至多5nm、至多4nm、至多3nm、至多2nm、至多1nm、至多0.9nm、至多0.8nm、至多0.7nm、至多0.6nm、至多0.5nm、至多0.4nm、至多0.3nm、至多0.2nm、至多0.1nm或更小的厚度。导体可以具有在由前述值中的任意两个限定的范围内的厚度。可以通过薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺形成导体。
在第十二操作中，可以将导体沉积在第一电极、基极以及正和负电泳电极的顶上，以产生高度约等于第二电极和屏蔽件高度的金属道。金属道可以具有如本文所述的几何结构(例如，关于图17A)。导体可以包括金属，例如铝、铜、银、金、镍、钯或铂。导体可以具有至少0.1nm、至少0.2nm、至少0.3nm、至少0.4nm、至少0.5nm、至少0.6nm、至少0.7nm、至少0.8nm、至少0.9nm、至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm、至少6nm、至少7nm、至少8nm、至少9nm、至少10nm、至少20nm、至少30nm、至少40nm、至少50nm、至少60nm、至少70nm、至少80nm、至少90nm、至少100nm或更大的厚度。导体可以具有至多100nm、至多90nm、至多80nm、至多70nm、至多60nm、至多50nm、至多40nm、至多30nm、至多20nm、至多10nm、至多9nm、至多8nm、至多7nm、至多6nm、至多5nm、至多4nm、至多3nm、至多2nm、至多1nm、至多0.9nm、至多0.8nm、至多0.7nm、至多0.6nm、至多0.5nm、至多0.4nm、至多0.3nm、至多0.2nm、至多0.1nm或更小的厚度。导体可以具有在由前述值中的任意两个限定的范围内的厚度。可以通过薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺形成导体。
在第十三操作中，可以沉积绝缘体以使沉积的组件电绝缘。绝缘体可以是氧化物(例如二氧化硅)。绝缘体可以具有至少0.1nm、至少0.2nm、至少0.3nm、至少0.4nm、至少0.5nm、至少0.6nm、至少0.7nm、至少0.8nm、至少0.9nm、至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm、至少6nm、至少7nm、至少8nm、至少9nm、至少10nm、至少20nm、至少30nm、至少40nm、至少50nm、至少60n、至少70nm、至少80nm、至少90nm、至少100nm或更大的厚度。绝缘体可以具有至多100nm、至多90nm、至多80nm、至多70nm、至多60nm、至多50nm、至多40nm、至多30nm、至多20nm、至多10nm、至多9nm、至多8nm、至多7nm、至多6nm、至多5nm、至多4nm、至多3nm、至多2nm、至多1nm、至多0.9nm、至多0.8nm、至多0.7nm、至多0.6nm、至多0.5nm、至多0.4nm、至多0.3nm、至多0.2nm、至多0.1nm或更小的厚度。绝缘体可以具有在由前述值中的任意两个限定的范围内的厚度。可以通过薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺形成绝缘体。
在第十四操作中，可以将导体沉积在第一电极、第二电极、屏蔽件、基极以及正电泳电极和负电泳电极的顶上，以产生厚的金属膜。金属道可以具有如本文所述的几何结构(例如，关于图17A)。导体可以包括金属，例如铝、铜、银、金、镍、钯或铂。导体可以具有至少1nm、至少2nm、至少3nm、至少4nm、至少5nm、至少6nm、至少7nm、至少8nm、至少9nm、至少10nm、至少20nm、至少30nm、至少40nm、至少50nm、至少60nm、至少70nm、至少80nm、至少90nm、至少100nm、至少200nm、至少300nm、至少400nm、至少500nm、至少600nm、至少700nm、至少800nm、至少900nm、至少1,000nm或更大的厚度。导体可以具有至多1,000nm、至多900nm、至多800nm、至多700nm、至多600nm、至多500nm、至多400nm、至多300nm、至多200nm、至多100nm、至多90nm、至多80nm、至多70nm、至多60nm、至多50nm、至多40nm、至多30nm、至多20nm、至多10nm、至多9nm、至多8nm、至多7nm、至多6nm、至多5nm、至多4nm、至多3nm、至多2nm、至多1nm或更小的厚度。导体可以具有在由前述值中的任意两个限定的范围内的厚度。可以通过薄膜沉积、化学气相沉积、分子有机化学沉积、低压化学气相沉积、等离子体增强化学气相沉积、物理气相沉积、溅射法、原子层沉积、分子束外延或电化学沉积氧化物生长工艺形成导体。
可以以任意可能的顺序结合第一操作、第二操作、第三操作、第四操作、第五操作、第六操作、第七操作、第八操作、第九操作、第十操作、第十一操作、第十二操作、第十三操作和第十四操作中的任意一项或多项，以产生本文所述的用于分子分析的系统(例如本文关于图17A所述的系统)。
图8示意性地图示了使用薄膜半导体技术制造的用于分子分析的系统。系统800可以在硅晶片840的顶上制造。硅晶片可以用作系统的元件的衬底，并且还可以包括电路元件830和电连接器820。电路元件可以包括控制电路元件。电路元件可以包括互补金属氧化物半导体(CMOS)电路元件。电连接器可以包括到量子阱偏置源或通道偏置源(未示出)的连接，用于调谐传递到通道的电子的中心动能。
可以使用薄膜沉积技术将本文所述的单量子阱的层510、520和530沉积在硅晶片的表面上。可以使用金属沉积技术沉积第一导电层510以形成薄膜。第一导电层可以具有小于1nm、小于2nm、小于3nm、小于4nm、小于5nm或小于10nm的厚度。可以使用电介质沉积技术沉积绝缘层520以形成薄膜。绝缘层可以具有小于1nm、小于2nm、小于3nm、小于4nm、小于5nm或小于10nm的厚度。可以使用金属沉积技术沉积第二导电层530以形成薄膜。第二导电层可以具有小于1nm、小于2nm、小于3nm、小于4nm、小于5nm或小于10nm的厚度。第二导电层可以用作第一电极。
尽管图8涉及单量子阱，但是也可以使用薄膜沉积技术来沉积如本文所述的高阶量子阱。N阶量子阱的第(n+1)导电层可以用作第一电极。
例如，可以通过在单量子阱的第二导电层(或n阶量子阱的第(n+1)导电层)顶上沉积碳纳米管来制造通道140。碳纳米管可以具有大于1nm、大于2nm、大于3nm、大于4nm、大于5nm或大于10nm的直径。碳纳米管可以用作流体样品可以流过的通道。替代地，在沉积系统的所有其他层之后，可以从系统中去除碳纳米管(例如，通过蚀刻)。
可以使用金属沉积技术将第二电极沉积在通道140的顶上，以形成薄膜。第二电极可以具有小于1nm、小于2nm、小于3nm、小于4nm、小于5nm、小于10nm、小于20nm、小于30nm、小于40nm、小于50nm或小于100nm的厚度。第二电极可以由第二电极绝缘层810包围。可以使用电介质沉积技术将第二电极绝缘层沉积在通道140的顶上，以形成薄膜。第二电极绝缘层可以具有小于1nm、小于2nm、小于3nm、小于4nm、小于5nm、小于10nm、小于20nm、小于30nm、小于40nm、小于50nm或小于100nm的厚度。
图10示出了用于分子分析的方法1000。在第一操作1010中，该方法可以包括激活用于分子分析的系统。用于分子分析的系统可以包括流体通道，该流体通道被配置为接收包含至少一个分子的样品。流体通道可以包括第一电极和第二电极。第一电极可以与第二电极分开一间隙。间隙的尺寸可以被设计为允许样品通过间隙。用于分子分析的系统还可以包括电子源。电子源可以被配置为发射具有中心动能和具有半高全宽(FWHM)的动能分布的电子。FWHM可以大于1电子伏特(eV)。电子源可以电耦合至第一电极。用于分子分析的系统还可以包括电流传感器。电流传感器可以电耦合至第二电极。电流传感器可以被配置为检测从第一电极到第二电极的电流。用于分子分析的系统可以是本文所述的任何系统。
在第二操作1020中，该方法可以包括在样品流动通过间隙时，引导电子源将电子发射到第一电极和间隙。
在第三操作1030中，该方法可以包括使用电流传感器检测从第一电极引向到第二电极的电流。当至少一个分子通过间隙时，电流可以从第一电极流向第二电极。可以通过电流传感器检测电流，指示至少一个分子的存在。
图15示出了使用共振隧穿进行分子分析的方法1500。在第一操作1510中，该方法可以包括在至少两个电极(例如本文所述的第一和第二电极)之间引导生物聚合物。可以通过本文所述的任何机制在电极之间引导生物聚合物。例如，如本文所述，可以通过电泳在电极之间引导生物聚合物。生物聚合物可以包括核酸分子。生物聚合物可以包括蛋白质。生物聚合物可以包括肽或多肽。
在第二操作1520中，该方法可以包括使用电极检测指示来自生物聚合物的各个亚基的共振隧穿电流的信号。指示共振隧穿电流的信号可以包括本文所述的任何信号。各个亚基可以包括核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对(针对核酸)。各个亚基可以包括氨基酸残基(针对蛋白质、肽或多肽)。
在第三操作1530中，该方法可以包括使用在操作1520中检测到的信号生成生物聚合物的序列。该序列可以包括核酸序列。该序列可以包括蛋白质序列。
该方法可以在不对所述生物聚合物进行重测序的情况下，在至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个、至少100个或更多所述生物聚合物的亚基上达到至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.1％、至少99.2％、至少99.3％、至少99.4％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％、至少99.91％、至少99.92％、至少99.93％、至少99.94％、至少99.95％、至少99.96％、至少99.97％、至少99.99％或更高的准确度。
图16示出了使用非光学检测进行分子分析的方法1600。在第一操作中，该方法可以包括非光学直接检测生物聚合物的各个亚基，以在不进行重测序的情况下在多个亚基上以高准确度生成生物聚合物序列。非光学检测可以包括本文所述的任何检测。例如，如本文所述，非光学检测可以包括检测指示共振隧穿电流的信号。可以使用本文所述的任何系统获得非光学检测。
生物聚合物可以是或包括核酸分子。生物聚合物可以包括蛋白质。生物聚合物可以包括肽或多肽。各个亚基可以包括核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对(针对核酸)。各个亚基可以包括氨基酸残基(针对蛋白质、肽或多肽)。
在一些情况下，在不进行重测序的情况下，该方法可以在至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少200个、至少300个、至少400个、至少500个、至少600个、至少700个、至少800个、至少900个、至少1,000个、至少2,000个、至少3,000个、至少4,000个、至少5,000个、至少6,000个、至少7,000个、至少8,000个、至少9,000个、至少10,000或更多亚基上以至少80％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.1％、至少99.2％、至少99.3％、至少99.4％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％、至少99.91％、至少99.92％、至少99.93％、至少99.94％、至少99.95％、至少99.96％、至少99.97％、至少99.98％、至少99.99％或更高的准确度生成生物分子的序列。
可以通过本文所述的任何系统实现本文所述的方法1000、方法1200、方法1400、方法1500或方法1600中的任何一个或多个。
基于本文提供的方法1000、方法1200、方法1400、方法1500或方法1600中的任何一个或多个的许多变体、变更和改编是可能的。例如，方法1000、方法1200、方法1400、方法1500或方法1600的操作的顺序可以改变，移除一些操作，复制一些操作，并且酌情添加附加操作。一些操作可以连续执行。一些操作可以并行执行。一些操作可以执行一次。一些操作可以执行多于一次。一些操作可以包括子操作。一些操作可以是自动化的并且一些操作可以是手动的。
计算机控制系统
本公开内容提供了计算机控制系统，其被编程用于实现本公开内容的方法。图9示出了计算机系统901，其被编程或以其他方式被配置用于操作本文所述的用于分子分析的系统。计算机系统901可以调节本公开内容的各种方面。计算机系统901可以是用户的电子设备或相对于电子设备远程定位的计算机系统。该电子设备可以是移动电子设备。
计算机系统901包括中央处理单元(CPU，本文也称为“处理器”和“计算机处理器”)905，其可以是单核或多核处理器，或者是用于并行处理的多个处理器。计算机系统901还包括存储器或存储位置910(例如，随机存取存储器、只读存储器、闪存)、电子存储单元915(例如，硬盘)、用于与一个或多个其他系统通信的通信接口920(例如，网络适配器)，以及外围设备925，诸如高速缓存、其他存储器、数据存储和/或电子显示适配器。存储器910、存储单元915、接口920和外围装置925通过诸如主板等通信总线(实线)与CPU905通信。存储单元915可以是用于存储数据的数据存储单元(或数据存储库)。计算机系统901可以借助于通信接口920可操作地耦合至计算机网络(“网络”)930。网络930可以是因特网、互联网和/或外联网，或者是与因特网通信的内联网和/或外联网。在一些情况下，网络930是电信和/或数据网络。网络930可以包括一个或多个计算机服务器，其可以实现分布式计算，如云计算。在一些情况下，网络930借助于计算机系统901可以实现对等网络，该对等网络可以使得耦合至计算机系统901的装置能够充当客户端或服务器。
CPU 905可以执行一系列机器可读指令，该计算机可读指令可以呈现在程序或软件中。该指令可以存储在存储位置如存储器910中。指令可以针对CPU 905，该指令随后可以编程或以其他方式配置CPU905来实施本公开内容的方法。通过CPU 905执行的操作的示例可包括获取、解码、执行和回写。
CPU 905可以是电路如集成电路的一部分。电路中可以包括系统901的一个或多个其他组件。在一些情况下，该电路是专用集成电路(ASIC)。
存储单元915可以存储文件，如驱动、库和保存的程序。存储单元915可以存储用户数据，例如用户偏好和用户程序。在一些情况下，计算机系统901可以包括一个或多个附加数据存储单元，该附加数据存储单元位于计算机系统901外部，诸如位于通过内联网或因特网与计算机系统901通信的远程服务器上。
计算机系统901可以通过网络930与一个或多个远程计算机系统通信。例如，计算机系统901可以与用户的远程计算机系统通信。远程计算机系统的示例包括个人计算机(例如，便携式PC)、板型PC或平板PC(例如，
iPad、
Galaxy Tab)、电话、智能电话(例如，
iPhone、支持Android的设备、
)或个人数字助理。用户可以通过网络930访问计算机系统901。
如本文所述的方法可以通过存储在计算机系统901的电子存储位置上(例如，在存储器910或电子存储单元915上)的机器(例如，计算机处理器)可执行代码的方式来实施。机器可执行或机器可读代码可以以软件的形式提供。在使用过程中，代码可以由处理器905执行。在一些情况下，代码可以从存储单元915检索并存储在存储器910上以备由处理器905访问。在一些情况下，可以排除电子存储单元915，并且机器可执行指令存储在存储器910上。
代码可以被预编译和配置成与具有适于执行代码的处理器的机器一起使用、或者可以在运行时期间编译。代码可以以编程语言提供，可以选择编程语言以使得代码能够以预编译或即时编译的方式执行。
本文提供的系统和方法的各方面，诸如计算机系统901可以体现在编程中。本技术的各个方面可以被认为是“产品”或“制造物品”，通常在机器可读介质类型中执行或体现的机器(或处理器)可执行代码和/或相关联数据的形式。机器可执行代码可以存储在电子存储单元上，诸如存储器(例如，只读存储器、随机存取存储器、闪速存储器)或硬盘上。“存储”型介质可以包括计算机、存储器等的任何或全部有形存储器，或其相关联模块，诸如各种半导体存储器、磁带驱动器、磁盘驱动器等，其可在任何时间为软件编程提供非暂时性存储。该软件的全部或部分有时可以通过因特网或各种其他电信网络进行通信。例如，此类通信可以使软件能够从一个计算机或处理器加载到另一台中，例如，从管理服务器或主计算机加载到应用服务器的计算机平台。因此，能够承载软件元件的另一类型的介质包括光波、电波和电磁波，诸如跨本地设备之间的物理接口、通过有线和光纤陆线网络以及通过各种空中链路使用的光波、电波和电磁波。携带此类波的物理元件诸如有线链路或无线链路、光链路等、也可以被认为是承载软件的介质。如本文所用的，除非限于非暂时性、有形“存储”介质，否则诸如计算机或机器“可读介质”等术语是指参与向处理器提供指令以供执行的任何介质。
因此，诸如计算机可执行代码等机器可读介质可以采用许多形式，包括但不限于有形存储介质、载波介质或物理传输介质。非易失性存储介质包括例如光盘或磁盘，诸如任何计算机中的任何存储装置等，诸如可以用于实现附图中所示的数据库等。易失性存储介质包括动态存储器，诸如这种计算机平台的主存储器。有形传输介质包括同轴缆线；铜线和光纤，包括构成计算机系统内总线的导线。载波传输介质可以采取电信号或电磁信号或声波或光波的形式，诸如在射频(RF)和红外(IR)数据通信期间产生的那些。因此，常见形式的计算机可读介质包括例如：软盘、柔性盘、硬盘、磁带、任何其他磁介质、CD-ROM、DVD或DVD-ROM、任何其他光学介质、穿孔卡片纸带、具有孔洞图案的任何其他物理存储介质、RAM、ROM、PROM和EPROM、FLASH-EPROM、任何其他存储器芯片或盒、载波传输数据或指令、传送此类载波的缆线或链路，或任何可以让计算机从中读取编程代码和/或数据的其他介质。这些计算机可读介质的许多形式可以参与向处理器传送一个或多个序列的一个或多个指令的以供执行。
计算机系统901可以包括电子显示器935或与电子显示器935通信，电子显示器包括用户界面(UI)940。UI的示例包括但不限于图形用户界面(GUI)和基于网络的用户界面。
本公开内容的方法和系统可以通过一种或多种算法来实施。算法可以通过软件在由中央处理单元905执行时实现。例如，算法可以基于由本文所述的电流传感器检测的电流确定大分子序列。
实施例
实施例1：电路结构
图17A示出了用于分子分析的系统1700a的电路结构的第一示例。系统1700a可以包括本文所述的任何或所有元件。例如，如图17A所示，系统可以分别包括第一电极(或发射极)120、流体通道130和第二电极(或集电极)140。第一电极可以用作本文所述的量子阱的第一导电区域510。系统还可以包括本文所述的量子阱的绝缘区域520和第二导电区域(或基极)530。可以按照本文所述的半导体处理方案，使用组件层的沉积和移除，以垂直(图17A的页面外)方式组装系统。例如，可以使用金属-绝缘体-金属(MIM)半导体技术组装系统。
例如，可以组装系统使得形成量子阱，其中发射极在基极下面，基极在集电极下面。可以在集电极上方形成通道。通道可以包括碳纳米管。如本文所述，系统还可以分别包括正电泳电极170和负电泳电极180。
系统还可以包括电屏蔽件190。电屏蔽件可以被配置为减少由于系统的任何元件之间的电磁耦合而被集电极接收的电噪声。
尽管在图17A中描述为包括单个集电极和单个屏蔽件，但是系统可以包括任何数目的集电极和任何数目的屏蔽件，诸如至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少200个、至少300个、至少400个、至少500个、至少600个、至少700个、至少800个、至少900个或至少1,000个集电极，以及至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少200个、至少300个、至少400个、至少500个、至少600个、至少700个、至少800个、至少900个或至少1,000个屏蔽件。系统可以具有在由前述值中的任意两个限定的范围内的数目的集电极和屏蔽件。在一些情况下，可以以交替的方式布置集电极和屏蔽件，其中以该顺序布置，第一集电极、第一屏蔽件、第二集电极、第二屏蔽件等等。这样的配置可以减少由第一集电极和第二集电极接收的电噪声。对于任何数目的集电极和任何目量的屏蔽件，可以根据需要重复该交替的方式。
尽管在图17A中描述为包括单量子阱，但是系统1700a可以包括本文所述的任何量子阱，诸如双量子阱、三量子阱或者更高阶量子阱。
可以在衬底1710上形成系统。衬底可以包括金属、非金属、半导体、塑料或任意其他类型的衬底。例如，衬底可以包括硅或玻璃。
图17B示出了用于分子分析的系统1700b的电路结构的第二示例的正视图。系统1700b可以包括本文所述的任何或所有元件。例如，如图17B所示，系统可以包括通道130。通道可以包括入口131和出口132。系统可以分别包括第一电流传感器150a和第二电流传感器150b(其中之一或两者可以类似于本文所述的电流传感器150)。尽管在图17B中描述为包括两个电流传感器，系统可以包括任何数目的本文所述的电流传感器或子传感器，诸如至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个电流传感器或子传感器。如本文所述，系统还可以分别包括正电泳电极170和负电泳电极180。
图17C示出了用于分子分析的系统1700b的电路结构的第二示例的侧视图。如图17C所示，系统还可以包括第一电极(或发射极)120和第二电极(或集电极)140。第一电极可以用作本文所述的量子阱的第一导电区域510。系统还可以包括本文所述的量子阱的绝缘区域520和第二导电区域(或基极)530。系统还可以包括绝缘区域1720。绝缘区域可以使系统的组件彼此电绝缘。系统可以按照本文所述的半导体处理方案，使用组件层的沉积和移除，以垂直(图17C的页面外)方式组装。例如，可以使用微机电系统(MEMS)或纳机电系统(NEMS)半导体技术组装系统。
尽管在图17B和图17C中描述为包括单量子阱，但是系统1700a可以包括其他类型的量子阱，包括本文所述的任何量子阱，诸如双量子阱、三量子阱或者更高阶量子阱。系统1700a可以包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个量子阱。
可以在衬底1710上形成系统。衬底可以包括金属、非金属、半导体、塑料或任何其他类型的衬底。例如，衬底可以包括硅或玻璃。
实施例2：量子阱模拟
图18A示出了第一示例性双量子阱的模拟能级，该双量子阱包括第一导电区域(图18A中的区域1)、第一绝缘区域(区域2)、第二导电区域(区域3)、第二绝缘区域(区域4)和第三导电区域(区域5)，这些区域以该顺序排列。第一导电区域和第三导电区域各自具有40nm的厚度。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有3nm的厚度。第二导电区域具有2nm的厚度。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有2电子伏特(eV)的逸出功。第一导电区域、第二导电区域和第三导电区域各自具有0.1067电子静止质量的有效质量。第一导电区域和第二绝缘区域各自具有0.067电子静止质量的有效质量。如图18A所示，双量子阱在大约0.5eV和1.6eV处具有2个能量本征值。
图18B示出了第二示例性双量子阱的模拟能级，该双量子阱包括第一导电区域(图18B中的区域1)、第一绝缘区域(区域2)、第二导电区域(区域3)、第二绝缘区域(区域4)和第三导电区域(区域5)，这些区域以该顺序排列。第一导电区域和第三导电区域各自具有40nm的厚度。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有5nm的厚度。第二导电区域具有2nm的厚度。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有2电子伏特(eV)的逸出功。第一导电区域、第二导电区域和第三导电区域各自具有0.1067电子静止质量的有效质量。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有0.067电子静止质量的有效质量。如图18B所示，双量子阱在大约0.5eV和1.6eV处具有2个能量本征值。因此，可以看出，增加第一绝缘区域和第二绝缘区域的厚度对双量子阱的能级几乎没有影响。
图18C示出了第三示例性双量子阱的模拟能级，该双量子阱包括第一导电区域(图18C中的区域1)、第一绝缘区域(区域2)、第二导电区域(区域3)、第二绝缘区域(区域4)和第三导电区域(区域5)，这些区域以该顺序排列。第一和第三导电区域各自具有40nm的厚度。第一和第二绝缘区域各自具有3nm的厚度。第二导电区域具有5nm的厚度。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有2电子伏特(eV)的逸出功。第一导电区域、第二导电区域和第三导电区域各自具有0.1067电子静止质量的有效质量。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有0.067电子静止质量的有效质量。如图18C所示，双量子阱在大约0.10eV、0.41eV、0.91eV和1.57eV处具有4个能量本征值。因此，可以看出，增加第二导电区域的厚度增加了本征值的数量，并减小了相邻本征值之间的间隔。
图18D示出了第四示例性双量子阱的模拟能级，该双量子阱包括第一导电区域(图18D中的区域1)、第一绝缘区域(区域2)、第二导电区域(区域3)、第二绝缘区域(区域4)和第三导电区域(区域5)，这些区域以该顺序排列。第一导电区域和第三导电区域各自具有40nm的厚度。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有3nm的厚度。第二导电区域具有10nm的厚度。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有2电子伏特(eV)的逸出功。第一导电区域、第二导电区域和第三导电区域各自具有0.1067电子静止质量的有效质量。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有0.067电子静止质量的有效质量。如图18D所示，双量子阱在大约0.03eV、0.12eV、0.27eV、0.48eV、0.74eV、1.07eV、1.44eV和1.84eV处具有8个能量本征值。因此，可以看出，进一步增加第二导电区域的厚度进一步增加了本征值的数量，并进一步减小了相邻本征值之间的间隔。
图18E示出了第五示例性双量子阱的模拟能级，该双量子阱包括第一导电区域(图18E中的区域1)、第一绝缘区域(区域2)、第二导电区域(区域3)、第二绝缘区域(区域4)和第三导电区域(区域5)，这些区域以该顺序排列。第一导电区域和第三导电区域各自具有40nm的厚度。第一绝缘区域具有3nm的厚度。第二绝缘区域具有10nm的厚度。第二导电区域具有3nm的厚度。第一和第二绝缘区域各自具有2电子伏特(eV)的逸出功。第一导电区域、第二导电区域和第三导电区域各自具有1电子静止质量的有效质量。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有1电子静止质量的有效质量。如图18E所示，双量子阱在大约0.04eV、0.15eV、0.34eV、0.59eV、0.92eV、1.30eV、1.73eV、2.10eV、2.17eV、2.14eV、2.16eV和2.20eV处具有12个能量本征值。因此，可以看出，增加导电和绝缘区域的有效质量增进了本征值的数量，并减小了相邻本征值之间的间隔。
图18F示出了第六示例性双量子阱的模拟能级，该双量子阱包括第一导电区域(图18F中的区域1)、第一绝缘区域(区域2)、第二导电区域(区域3)、第二绝缘区域(区域4)和第三导电区域(区域5)，这些区域以该顺序排列。第一和第三导电区域各自具有40nm的厚度。第一绝缘区域具有3nm的厚度。第二绝缘区域具有10nm的厚度。第二导电区域具有5nm的厚度。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有2电子伏特(eV)的逸出功。第一导电区域、第二导电区域和第三导电区域各自具有1电子静止质量的有效质量。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有1电子静止质量的有效质量。如图18D所示，双量子阱在大约0.02eV、0.06eV、0.13eV、0.23eV、0.35eV、0.50eV、0.68eV、0.89eV、1.12eV、1.37eV、1.64eV、1.91eV、2.00eV、2.02eV、2.03eV、2.06eV和2.09eV处具有17个能量本征值。因此，可以看出，增加第二导电区域的厚度增加了本征值的数量，并减小了相邻本征值之间的间隔。
图18G示出了第一示例性三量子阱的模拟能级，该三量子阱包括第一导电区域、第一绝缘区域、第二导电区域、第二绝缘区域、第三导电区域、第三绝缘区域和第四导电区域，这些区域以该顺序排列。第一和第四导电区域各自具有40nm的厚度。第二导电区域和第三导电区域各自具有5nm的厚度。第一绝缘区域、第二绝缘区域和第三绝缘区域各自具有3nm的厚度。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有2电子伏特(eV)的逸出功。第一导电区域、第二导电区域、第三导电区域和第四导电区域各自具有1电子静止质量的有效质量。第一绝缘区域和第二绝缘区域各自具有1电子静止质量的有效质量。如图18D所示，双量子阱在大约0.14eV、0.23eV、0.54eV、0.90eV、1.20eV、1.86eV、1.96eV、2.12eV、2.14eV和2.16eV处具有10个能量本征值。
实施例3：用于扫描电压以检测4个核苷酸碱基的伪代码
实施例4：用于检测单个核苷酸碱基的伪代码
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员容易理解的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。说明书中提供的具体示例并不旨在限制本发明。尽管已经参考上述说明书描述了本发明，但是本文实施方式的描述和说明并非意在以限制的意义来解释。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。此外，应当理解的是，本发明的所有方面不限于本文所述的具体描述、配置或相对比例，而是取决于各种条件和变量。应该理解的是，本文所述的本发明实施方案的各种替代方案均可用于实施本发明。因此，考虑到本发明还应涵盖任何这样的替代、修改、变化或等同物。以下权利要求书旨在限定本发明的范围，并且由此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
Claims (94)
1.一种用于分子分析的系统，包括：
流体通道，所述流体通道被配置为接收包括至少一个分子的样品，其中所述流体通道包括第一电极和第二电极，其中所述第一电极与所述第二电极由一间隙分开，所述间隙的尺寸允许所述样品通过所述间隙；
电子源，所述电子源被配置为发射具有中心动能和动能分布的电子，所述动能分布具有不大于1电子伏特(eV)的半峰全宽(FWHM)，其中所述电子源电耦合至所述第一电极；
电流传感器，所述电流传感器电耦合至所述第二电极并被配置为检测从所述第一电极到所述第二电极的电流；以及
控制器，所述控制器耦合至所述电子源和所述电流传感器，其中所述控制器被配置为：
(i)在所述样品流过所述间隙时，引导所述电子源将所述电子发射到所述第一电极和所述间隙，以及
(ii)使用所述电流传感器检测从所述第一电极流向所述第二电极的电流，其中当所述至少一个分子通过所述间隙时，电流从所述第一电极流到所述第二电极并被所述电流传感器检测，指示所述至少一个分子的存在。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述电子源包括热电子源和/或量子隧穿滤波器结构。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括量子阱。
4.根据权利要求3所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括第一金属薄膜、电介质薄膜和第二金属薄膜。
5.根据权利要求2所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括双量子阱。
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括第一金属薄膜、第一电介质薄膜、第二金属薄膜、第二电介质薄膜和第三金属薄膜。
7.根据权利要求2所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括多量子阱。
8.根据权利要求2所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括三重量子阱。
9.根据权利要求8所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括第一金属薄膜、第一电介质薄膜、第二金属薄膜、第二电介质薄膜、第三金属薄膜、第三电介质薄膜，以及第四金属薄膜。
10.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被配置为将所述第一电极偏置第一电势，并且将所述第二电极偏置第二电势。
11.根据权利要求10所述的系统，其中所述第一电势和所述第二电势确定所述发射的电子的所述中心动能。
12.根据权利要求4所述的系统，其中所述第一金属薄膜和第二金属薄膜包括选自铂、金、银、铜、氮化钛和硅化钴的材料，并且所述电介质薄膜包括选自氧化硅(SiOx)、氧化铝(AlxOy)、氮化硅(Si3N4)和氟化钙(CaF)的材料。
13.根据权利要求1所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.1eV的半峰全宽(FWHM)。
14.根据权利要求13所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.05eV的FWHM。
15.根据权利要求14所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.01eV的FWHM。
16.根据权利要求15所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.005eV的FWHM。
17.根据权利要求16所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于1meV的FWHM。
18.根据权利要求17所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.5meV的FWHM。
19.根据权利要求18所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.1meV的FWHM。
20.根据权利要求19所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.05meV的FWHM。
21.根据权利要求20所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.01meV的FWHM。
22.根据权利要求1所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有一中心能量，该中心能量对应于所述至少一个分子或所述至少一个分子的所述一部分的最高占据分子轨道(HOMO)至最低未占据分子轨道(LUMO)的跃迁能。
23.根据权利要求22所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有一中心能量，该中心能量对应于所述样品的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对的HOMO至LUMO的跃迁能。
24.根据权利要求23所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于腺嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
25.根据权利要求23所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于胞嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
26.根据权利要求23所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于鸟嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
27.根据权利要求23所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于胸腺嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
28.根据权利要求23所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于腺嘌呤：胸腺嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
29.根据权利要求23所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于胞嘧啶：鸟嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
30.根据权利要求22所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
31.根据权利要求22所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于氨基酸的HUMO至LUMO跃迁能的中心能量。
32.根据权利要求22所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于糖的HUMO至LUMO跃迁能的中心能量。
33.根据权利要求1所述的系统，其中所述流体通道的所述宽度为至少1纳米(nm)。
34.根据权利要求33所述的系统，其中所述流体通道的所述宽度为至少2nm。
35.根据权利要求34所述的系统，其中所述流体通道的所述宽度为至少3nm。
36.根据权利要求35所述的系统，其中所述流体通道的所述宽度为至少4nm。
37.根据权利要求36所述的系统，其中所述流体通道的所述宽度为至少5nm。
38.根据权利要求37所述的系统，其中所述流体通道的所述宽度为至少10nm。
39.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器包括：(i)电流电压转换电路，(ii)缓冲器，(iii)样品和保持电路，以及(iv)模拟-数字(ADC)转换器。
40.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器被配置为仅检测单一类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。
41.根据权利要求40所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测腺嘌呤。
42.根据权利要求40所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测胞嘧啶。
43.根据权利要求40所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测鸟嘌呤。
44.根据权利要求40所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测胸腺嘧啶。
45.根据权利要求40所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测腺嘌呤：胸腺嘧啶。
46.根据权利要求40所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测胞嘧啶：鸟嘌呤。
47.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测单一类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。
48.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测单一类型的氨基酸。
49.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测单一类型的糖。
50.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器包括多个电流子传感器。
51.根据权利要求50所述的系统，其中所述多个子传感器中的每个子传感器被配置为检测单一类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。
52.根据权利要求50所述的系统，其中所述多个子传感器中的每个子传感器被配置为检测单一类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。
53.根据权利要求50所述的系统，其中所述多个子传感器中的每个子传感器被配置为检测单一类型的氨基酸。
54.根据权利要求50所述的系统，其中所述多个子传感器中的每个子传感器被配置为检测单一类型的糖。
55.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测多种类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对，所述多种类型少于所有类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。
56.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测多种类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对，所述多种类型少于所有类型的甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。
57.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测多种类型的氨基酸，所述多种类型少于所有类型的氨基酸。
58.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测多种类型的糖，所述多种类型少于所有类型的糖。
59.根据权利要求1所述的系统，进一步包括沿所述通道的长度位于第一位置的正电泳电极和沿所述通道的所述长度位于第二位置的负电泳电极，所述正电泳电极和所述负电泳电极被配置为通过电泳使所述样品沿所述通道的全部或部分所述长度推进。
60.根据权利要求1所述的系统，其中所述样品是聚合物，并且所述至少一个分子是单体。
61.一种用于分子分析的方法，包括：
(a)激活一系统，所述系统包括：(i)流体通道，其被配置为接收包括至少一个分子的样品，其中所述流体通道包括第一电极和第二电极，其中所述第一电极与所述第二电极由一间隙分开，所述间隙的尺寸允许所述样品通过所述间隙；(ii)电子源，其被配置为发射具有中心动能和动能分布的电子，所述动能分布具有不大于1电子伏特(eV)的半峰全宽(FWHM)，其中所述电子源电耦合至所述第一电极；以及(iii)电流传感器,其电耦合至所述第二电极，并被配置为检测从所述第一电极到所述第二电极的电流；
(b)在所述样品流过所述间隙时，引导所述电子源将所述电子发射到所述第一电极和所述间隙；以及
(c)使用所述电流传感器检测从所述第一电极导向所述第二电极的电流，其中当所述至少一个分子通过所述间隙时，电流从所述第一电极流到所述第二电极并被所述电流传感器检测，指示所述至少一个分子的存在。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述系统进一步包括沿所述通道的长度位于第一位置的正电泳电极和沿所述通道的所述长度位于第二位置的负电泳电极，所述正电泳电极和所述负电泳电极被配置为通过电泳使所述样品沿所述通道的全部或部分所述长度推进。
63.根据权利要求62所述的方法，进一步包括通过电泳使所述样品沿所述通道的全部或部分所述长度推进。
64.根据权利要求61所述的方法，进一步包括在多个时间点上检测按时间顺序排列的多个电流，所述多个电流中的每个电流与不同的时间点相关联，其中当所述至少一个分子或所述至少一个分子的所述一部分通过所述电流传感器时，所述按时间顺序排列的多个电流指示在不同的时间点存在或不存在所述至少一个分子或所述至少一个分子的所述一部分。
65.根据权利要求64所述的方法，进一步包括使所述按时间顺序排列的多个电流经受一窗口搜索程序，以确定所述至少一个分子或所述至少一个分子的所述一部分通过所述电流传感器的时间点。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述窗口搜索程序包括检测按时间顺序排列的电流的第一窗口，并将其与按时间顺序排列的电流的第二窗口进行比较，其中所述第一窗口和所述第二窗口之间的电流变化指示所述至少一个分子或所述至少一个分子的所述一部分移动进入或流出所述电流传感器。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述第一窗口和所述第二窗口相差单个时间点。
68.根据权利要求66所述的方法，其中所述第一窗口和所述第二窗口的所述大小对应于在任何时间点通过所述电流传感器的所述至少一个分子的多个部分。
69.根据权利要求67所述的方法，进一步包括比较相差单个时间点的所有可能窗口。
70.根据权利要求67所述的方法，其中所述样品是聚合物，并且所述至少一个分子是单体。
71.一种用于分子分析的方法，包括：(a)在沿流体流动路径布置的多个电极之间引导生物聚合物，(b)使用所述多个电极检测指示来自所述生物聚合物的各个亚基的共振隧穿电流的信号，以及(c)利用在(b)中检测到的所述信号来产生所述生物聚合物的序列。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述生物聚合物是核酸分子。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述各个亚基选自核苷、核苷酸、核苷对和核苷酸对。
74.根据权利要求71所述的方法，其中所述生物聚合物是蛋白质。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述各个亚基是氨基酸残基。
76.根据权利要求71所述的方法，其中所述多个电极包括布置在所述流体流动路径的相对侧上的两个电极。
77.根据权利要求71所述的方法，其中所述方法达到至少95％的准确度。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述准确度为至少98％。
79.根据权利要求71所述的方法，其中在不重新测序所述生物聚合物的情况下，在所述生物聚合物的至少50个亚基上，所述准确度为至少90％。
80.根据权利要求79所述的方法，其中在不重新测序所述生物聚合物的情况下，在所述生物聚合物的至少100个亚基上，所述准确度为至少90％。
81.一种用于分子分析的方法，包括非光学地且直接地检测生物聚合物的各个亚基，以在不重新测序所述生物聚合物的情况下，在所述生物聚合物的至少10个亚基上以至少90％的准确度生成所述生物聚合物的序列。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述生物聚合物是核酸分子。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述各个亚基选自核苷、核苷酸、核苷对和核苷酸对。
84.根据权利要求81所述的方法，其中所述生物聚合物是蛋白质。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述各个亚基是氨基酸残基。
86.根据权利要求81所述的方法，其中所述检测包括检测来自所述各个亚基的共振隧穿电流。
87.一种用于分子分析的系统，包括：
多个电极，所述多个电极沿流体流动路径布置；以及
控制器，所述控制器可操作地耦合至所述多个电极，其中所述控制器被配置为(i)使生物聚合物沿所述流体流动路径以及在所述多个电极之间流动，(ii)使用所述多个电极检测指示来自所述生物聚合物的各个亚基的共振隧穿电流的信号，以及(iii)使用在(ii)中检测到的所述信号来生成所述生物聚合物的序列。
88.根据权利要求87所述的系统，其中所述多个电极包括在所述流体流动路径的相对侧上的两个电极。
89.根据权利要求87所述的系统，其中所述多个电极包括多个电极组，其中所述多个电极组中的给定电极组被配置为检测所述生物聚合物的给定类型的亚基，所述给定类型的亚基不同于所述生物聚合物的其他类型的亚基。
90.一种分子分析系统，包括控制器，其被配置为非光学地且直接地检测生物聚合物的各个亚基，以在不重新测序所述生物聚合物的情况下，在所述生物聚合物的至少10个亚基上，以至少90％的准确度生成所述生物聚合物的序列。
91.根据权利要求90所述的系统，其中所述准确度为至少95％。
92.根据权利要求91所述的系统，其中所述准确度为至少98％。
93.根据权利要求90所述的系统，其中在不重新测序所述生物聚合物的情况下，在所述生物聚合物的至少50个亚基上，所述准确度为至少90％。
94.根据权利要求93所述的系统，其中在不重新测序所述生物聚合物的情况下，在所述生物聚合物的至少100个亚基上，所述准确度为至少90％。
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