CN111533927A - 一种pH和温度双响应UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法 - Google Patents

一种pH和温度双响应UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，属于生物医用水凝胶领域。本发明首先分别合成pH响应的烯丙基壳聚糖(OAL‑CS)和温度响应性的巯基改性聚异丙基丙烯酰胺(HS‑PNIPAM)，然后基于巯基‑烯点击化学能够在UV辐照下可将含有光引发剂的OAL‑CS/HS‑PNIPAM溶液快速转化为水凝胶；通过调整OAL‑CS/HS‑PNIPAM质量比，可实现控制水凝胶的pH和温度响应性溶胀大小。本发明不但实现了OAL‑CS/HS‑PNIPAM溶液在UV辐照下快速形成凝胶，而且赋予UV交联壳聚糖可注射水凝胶的溶胀行为具有pH和温度的智能响应性；由于该水凝胶体系可快速UV固化，可以通过UV固化或UV光刻技术制备用于组织工程、药物释放和创面修复等领域的快速成型的水凝胶。

Description

一种pH和温度双响应UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种pH和温度双响应UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，属于生物医用水凝胶领域。
背景技术
智能响应性水凝胶是指水凝胶在收到外部刺激后，比如温度、pH、光、电场、磁场、氧化/还原剂等，其一些性能会发生显著的变化，包括体积、渗透压、相态等等。这些性能的改变能够被控制，给予了智能水凝胶广阔的需求应用。在这些外部刺激中，pH和温度是人体环境最易调节的变化，并且与人体的生理活动息息相关。目前的报道，几乎所有的pH和温度响应的水凝胶都是人工合成高分子且不可生物降解的，这无法满足体内生物可降解的要求。因此，开发基于天然产物的生物可降解的pH和温度双响应性水凝胶很有必要。
壳聚糖是自然界中唯一带有氨基的弱碱性天然多糖，由于良好的生物相容性、生物可降解性使其可应用于药物释放、组织工程和伤口敷料等领域。但是由于壳聚糖分子内和分子间强烈的氢键的作用使得其不溶于水、生理盐水或模拟体液等pH为中性的水性介质。壳聚糖分子中氨基赋予壳聚糖pH响应性和生物活性，但壳聚糖自身缺乏温度响应性，需要在壳聚糖分子引入温度响应性基团。目前，温度响应的聚异丙基丙烯酰胺通过自由基聚合引入的壳聚糖分子，并成功的制备了温敏性的壳聚糖水凝胶。
但上述可UV固化壳聚糖衍生物的合成方法仍存在以下问题：(1)壳聚糖分子中的温度响应性聚异丙基丙烯酰胺的接枝率难以控制；(2)壳聚糖水凝胶的pH响应性丢失。本发明合成出可快速UV固化且能溶于水的pH和温度双响应的水凝胶体系，其中O-烯丙基壳聚糖提供pH响应性，巯基PNIPAM提供温度响应性。两种物质混合后不但能在UV辐照下快速固化形成水凝胶，而且该凝胶的体积能够可逆的发生变化。由于该体系可快速UV固化，因此可以通过UV光刻或UV固化技术制备任意形状与尺寸的水凝胶(微米～厘米尺寸范围)，在组织工程支架、药物释放和创面修复等领域有潜在的应用。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术中可UV固化壳聚糖水凝胶不具有智能性的问题，比如pH和温度响应性。基于壳聚糖含有大量氨基时拥有的pH响应性，合成具有pH响应性的壳聚糖；基于PNIPAM的温度响应性，合成温度响应性的巯基PNIPAM；两种物质溶液通过巯基-烯点击化学在UV固化时可快速(20～60秒)的制备双响应性水凝胶。
本发明所提供的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶，pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶是指O-烯丙基壳聚糖(OAL-CS)和巯基PNIPAM(HS-PNIPAM)，O-烯丙基壳聚糖和巯基PNIPAM具有以下结构式(Ⅰ)。
Figure BDA0002524940570000021
本发明一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，具体步骤为：
步骤一：利用对壳聚糖的氨基保护策略，合成具有pH响应的O-烯丙基壳聚糖(OAL-CS)；利用可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)技术合成具有温度响应的PNIPAM，再通过酯化反应合成温度响应的巯基PNIPAM(HS-PNIPAM)；
步骤二：将两种响应性物质溶于去离子水、生理盐水或细胞培养基中配制成OAL-CS/HS-PNIPAM溶液，其中OAL-CS/HS-PNIPAM的质量比为2～6；采用UV辐照含有光引发剂Irgacure 2959的OAL-CS/HS-PNIPAM混合溶液一定时间，即可得到UV固化的双响应性水凝胶；
本发明一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶OAL-CS/HS-PNIPAM不但能在UV辐照(波长为360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2)下10～50秒快速固化形成水凝胶，而且该水凝胶溶胀行为具有pH和温度响应性。
本发明一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，所述光引发剂Irgacure 2959的浓度为0.05％(w/v)；所述UV的波长在360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2，辐照时间在5～10秒。
本发明一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，所述配制的O-烯丙基壳聚糖水溶液的浓度为20～25mg/mL，巯基PNIPAM的浓度为4～10mg/mL。
本发明一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，所述O-烯丙基壳聚糖的合成时，催化剂NaOH浓度为0.5％。
本发明一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，所述巯基PNIPAM使用的溶剂为DMF：H2O＝1：1的混合液，常温反应时间为3天。
本发明一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，本发明合成pH响应的壳聚糖和温度响应的PNIPAM，通过保留壳聚糖中大量的氨基基团，能够保持壳聚糖自身的pH响应性，同时分子上的烯丙基基团提供可交联性能；巯基PNIPAM不仅提供温度响应性，同时分子上的巯基基团提供可交联性能；用UV辐照含有光引发剂的两种物质的混合水溶液，在较短辐照时间(5～10秒)内，即可获得壳聚糖水凝胶；该体系结构可控，凝胶操作简便，凝胶的溶胀比既体积可调。
附图说明
图1本发明一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法的结构式。
图2为实施例中壳聚糖与O-烯丙基壳聚糖的1H NMR谱图。
图3为实施例中壳聚糖与O-烯丙基壳聚糖的FTIR光谱
图4为实施例中PNIPAM和巯基PNIPAM的1H NMR谱。
图5为实施例中pH和温度双响应水凝胶的溶胀调控，(A)pH＝7.2时不同温度下的溶胀比，(B)37℃下不同pH条件下的溶胀比。
具体实施方式
实施例1：如图1所示，本实施例所涉及的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶，该凝胶体系有pH响应性的O-烯丙基壳聚糖和温度响应性的巯基PNIPAM，两种物质具有以下的结构(Ⅰ)
Figure BDA0002524940570000031
一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶制备方法：
利用对壳聚糖的氨基保护策略，合成具有pH响应的O-烯丙基壳聚糖(OAL-CS)，该物质中存在大量的氨基基团，其能够保持壳聚糖自身的pH响应性，同时分子上的烯丙基基团提供可交联性能。
利用RAFT技术合成具有温度响应的PNIPAM，再通过酯化反应合成温度响应的巯基PNIPAM(HS-PNIPAM)，该分子结构提供温度响应性，同时分子上的巯基基团提供可交联性能。
将两种响应性物质溶解在去离子水中配制成OAL-CS和HS-PNIPAM混合溶液，其中OAL-CS/HS-PNIPAM的质量比为2～6，采用UV辐照含有光引发剂Irgacure 2959的混合溶液一定时间，即可得到UV固化的双响应性水凝胶。
在O-烯丙基壳聚糖的合成步骤中，催化剂NaOH浓度为0.5％；在巯基PNIPAM合成中，巯基PNIPAM使用的溶剂为DMF：H2O＝1：1的混合液，常温反应时间为3天；配制的O-烯丙基壳聚糖水溶液的浓度为20～25mg/mL，巯基PNIPAM的浓度为4～10mg/mL。
在固化形成水凝胶过程中，光引发剂Irgacure 2959的浓度为0.05％(w/v)、UV波长在360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2，辐照时间在5～10秒。
实施例2：如图2-5所示，本实施例所涉及的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的具体实验过程：
将1.0g苯甲醛保护的壳聚糖溶解于浓度为0.5％(v/v)的NaOH溶液中，向溶液中缓慢加入环氧烯丙醚0.10g，于80℃水浴搅拌反应12h，反应后混合溶液倒入2mol/L的盐酸中，继续反应4h。将混合液装入透析袋中，于去离子水的环境中透析数天，每隔一段时间更换去离子水。透析完成后进行冷冻干燥数天，即可获得水溶性的O-烯丙基壳聚糖，其结构见通式(Ⅰ)。
将PNIPAM溶解于DMF：H2O＝1：1的混合溶液中，加入氨基乙硫醇0.5g，氮气氛围下反应3天后，将混合液装入透析袋中，于去离子水的环境中透析数天，每隔一段时间更换去离子水。透析完成后进行冷冻干燥数天，即可获得巯基PNIPAM，其结构见通式(Ⅰ)。
采用核磁共振氢谱(1H-NMR)表征了O-烯丙基壳聚糖分子内不同化学环境下的氢核的化学位移，其图谱如图2所示(上面的曲线为CS，下面的曲线位OAL-CS)。在化学位移为5.54ppm与5.80ppm处有两条谱线，这是乙烯基质子(＝CH2)对应的化学位移。这说明化学改性后壳聚糖分子链上引入了带有双键的烯丙基基团。采用傅里叶变换红外光谱(FTIR)分析表征了壳聚糖和N-甲基丙烯酰化壳聚糖分子中基团原子间振动跃迁时的特征吸收峰，其图谱如图3所示(上面的曲线为CS，下面的曲线为OAL-CS)。壳聚糖在1640cm-1处的峰变宽变强，说明双键(C＝C)已经成功的接枝在壳聚糖分子上。
采用核磁共振氢谱(1H-NMR)表征了巯基PNIPAM分子内不同化学环境下的氢核的化学位移，其图谱如图4所示(最上面的曲线代表链转移剂，中间的曲线代表PNIPAM，最下面的曲线代表HS-PNIPAM)。通过HS-PNIPAM的核磁可以看到，在化学位移为3.42ppm与2.68ppm处有两条谱线，这是巯基旁的亚甲基质子(-CH2-)对应的化学位移。这说明化学改性后PNIPAM分子链末端引入了巯基基团。
将O-烯丙基壳聚糖溶于中性水溶液(如去离子水)中，配成浓度为20mg/mL的溶液，加入巯基PNIPAM使其浓度为10mg/mL，加入0.05wt％的光引发剂Irgacure2959，再加入0.1wt％的罗丹明B，将其滴加至培养皿底部的两载玻片之间，并加盖盖玻片，用波长为360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2的紫外光辐照5秒。采用含有罗丹明B的N-甲基丙烯酰化壳聚糖(UV固化前后)在倾斜玻璃表面(倾斜角＝18.5°)流动性来表征是否完成固化。经过UV固化后的液滴能够保持固定形状且能抵抗重力流动，为凝胶状态。而未经UV固化的N-甲基丙烯酰化壳聚糖溶液在倾斜玻璃表面无法保持液滴形状，在重力作用下会发生流动，留下一条流动的痕迹。这说明N-甲基丙烯酰化壳聚糖溶液在UV固化后可形成其水凝胶，而未UV固化的N-甲基丙烯酰化壳聚糖溶液则仍表现为流动的溶液状态。
将上述配置的溶液置于聚二甲基硅氧烷的模具中，用波长为360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2的紫外光辐照30秒，制备出直径为0.5cm的圆柱形水凝胶，称其重量为原始重量。将水凝胶置于pH＝5.0的溶液中，4℃下保持12h充分溶胀。用滤纸吸走凝胶表面的水，称其溶胀后的重量。计算其溶胀比如图5所示，当pH＝7.2时，大于37℃凝胶则显示收缩状态；当温度为37℃时，pH>6.8凝胶就显示收缩状态。温度和pH越高，凝胶收缩的程度越大。
实施例3：本实施例所涉及的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的具体实验过程：
将O-烯丙基壳聚糖溶于中性水溶液(如去离子水)中，配成浓度为2mg/mL的溶液，加入巯基PNIPAM使其浓度为1mg/mL，加入0.05wt％的光引发剂Irgacure2959，充分混合均匀。溶液置于聚二甲基硅氧烷的模具中，用波长为360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2的紫外光辐照30秒，制备出直径为0.5cm的圆柱形水凝胶。称其重量为原始重量。将水凝胶置于pH＝6.8的溶液中，4℃下保持12h充分溶胀。用滤纸吸走凝胶表面的水，称其溶胀后的重量。计算其溶胀比。
实施例4：本实施例所涉及的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的具体实验过程：
将O-烯丙基壳聚糖溶于中性水溶液(如去离子水)中，配成浓度为2mg/mL的溶液，加入巯基PNIPAM使其浓度为1mg/mL，加入0.05wt％的光引发剂Irgacure2959，充分混合均匀。溶液置于聚二甲基硅氧烷的模具中，用波长为360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2的紫外光辐照30秒，制备出直径为0.5cm的圆柱形水凝胶。称其重量为原始重量。将水凝胶置于pH＝7.2的溶液中，4℃下保持12h充分溶胀。用滤纸吸走凝胶表面的水，称其溶胀后的重量。计算其溶胀比。
实施例5：本实施例所涉及的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的具体实验过程：
将O-烯丙基壳聚糖溶于中性水溶液(如去离子水)中，配成浓度为2mg/mL的溶液，加入巯基PNIPAM使其浓度为1mg/mL，加入0.05wt％的光引发剂Irgacure2959，充分混合均匀。溶液置于聚二甲基硅氧烷的模具中，用波长为360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2的紫外光辐照30秒，制备出直径为0.5cm的圆柱形水凝胶。称其重量为原始重量。将水凝胶置于pH＝8.0的溶液中，4℃下保持12h充分溶胀。用滤纸吸走凝胶表面的水，称其溶胀后的重量。计算其溶胀比。
实施例6：本实施例所涉及的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的具体实验过程：
将O-烯丙基壳聚糖溶于中性水溶液(如去离子水)中，配成浓度为2mg/mL的溶液，加入巯基PNIPAM使其浓度为1mg/mL，加入0.05wt％的光引发剂Irgacure2959，充分混合均匀。溶液置于聚二甲基硅氧烷的模具中，用波长为360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2的紫外光辐照30秒，制备出直径为0.5cm的圆柱形水凝胶。称其重量为原始重量。将水凝胶置于pH＝5.0的溶液中，25℃下保持12h充分溶胀。用滤纸吸走凝胶表面的水，称其溶胀后的重量。计算其溶胀比。
实施例7：本实施例所涉及的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的具体实验过程：
将O-烯丙基壳聚糖溶于中性水溶液(如去离子水)中，配成浓度为2mg/mL的溶液，加入巯基PNIPAM使其浓度为1mg/mL，加入0.05wt％的光引发剂Irgacure2959，充分混合均匀。溶液置于聚二甲基硅氧烷的模具中，用波长为360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2的紫外光辐照30秒，制备出直径为0.5cm的圆柱形水凝胶。称其重量为原始重量。将水凝胶置于pH＝5.0的溶液中，37℃下保持12h充分溶胀。用滤纸吸走凝胶表面的水，称其溶胀后的重量。计算其溶胀比。
实施例8：本实施例所涉及的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的具体实验过程：
将O-烯丙基壳聚糖溶于中性水溶液(如去离子水)中，配成浓度为2mg/mL的溶液，加入巯基PNIPAM使其浓度为1mg/mL，加入0.05wt％的光引发剂Irgacure2959，充分混合均匀。溶液置于聚二甲基硅氧烷的模具中，用波长为360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2的紫外光辐照30秒，制备出直径为0.5cm的圆柱形水凝胶。称其重量为原始重量。将水凝胶置于pH＝5.0的溶液中，45℃下保持12h充分溶胀。用滤纸吸走凝胶表面的水，称其溶胀后的重量。计算其溶胀比。
实施例9：本实施例所涉及的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的具体实验过程：
将O-烯丙基壳聚糖溶于中性水溶液(如去离子水)中，配成浓度为2mg/mL的溶液，加入巯基PNIPAM使其浓度为1mg/mL，加入0.05wt％的光引发剂Irgacure2959，充分混合均匀。溶液置于聚二甲基硅氧烷的模具中，用波长为360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2的紫外光辐照30秒，制备出直径为0.5cm的圆柱形水凝胶。称其重量为原始重量。将水凝胶置于pH＝6.0的溶液中，25℃下保持12h充分溶胀。用滤纸吸走凝胶表面的水，称其溶胀后的重量。计算其溶胀比。
实施例10：本实施例所涉及的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的具体实验过程：
将O-烯丙基壳聚糖溶于中性水溶液(如去离子水)中，配成浓度为2mg/mL的溶液，加入巯基PNIPAM使其浓度为1mg/mL，加入0.05wt％的光引发剂Irgacure2959，充分混合均匀。溶液置于聚二甲基硅氧烷的模具中，用波长为360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2的紫外光辐照30秒，制备出直径为0.5cm的圆柱形水凝胶。称其重量为原始重量。将水凝胶置于pH＝6.8的溶液中，25℃下保持12h充分溶胀。用滤纸吸走凝胶表面的水，称其溶胀后的重量。计算其溶胀比。
实施例11：本实施例所涉及的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的具体实验过程：
将O-烯丙基壳聚糖溶于中性水溶液(如去离子水)中，配成浓度为2mg/mL的溶液，加入巯基PNIPAM使其浓度为1mg/mL，加入0.05wt％的光引发剂Irgacure2959，充分混合均匀。溶液置于聚二甲基硅氧烷的模具中，用波长为360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2的紫外光辐照30秒，制备出直径为0.5cm的圆柱形水凝胶。称其重量为原始重量。将水凝胶置于pH＝8.0的溶液中，37℃下保持12h充分溶胀。用滤纸吸走凝胶表面的水，称其溶胀后的重量。计算其溶胀比。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，这些具体实施方式都是基于本发明整体构思下的不同实现方式，而且本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。

Claims (7)

1.一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶，其特征在于，pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶是指O-烯丙基壳聚糖(OAL-CS)和巯基PNIPAM(HS-PNIPAM)，O-烯丙基壳聚糖和巯基PNIPAM具有以下结构式(Ⅰ)。
Figure FDA0002524940560000011
。
2.一种如权利要求1所述的pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
步骤一：利用对壳聚糖的氨基保护策略，合成具有pH响应的O-烯丙基壳聚糖(OAL-CS)；利用可逆加成-断裂链转移聚合技术合成具有温度响应的PNIPAM，再通过酯化反应合成温度响应的巯基PNIPAM(HS-PNIPAM)；
步骤二：将两种响应性物质溶于去离子水、生理盐水或细胞培养基中配制成OAL-CS/HS-PNIPAM溶液，其中OAL-CS/HS-PNIPAM的质量比为2～6；采用UV辐照含有光引发剂Irgacure 2959的OAL-CS/HS-PNIPAM溶液一定时间，即可得到UV固化的双响应性水凝胶。
3.根据权利2所述的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶OAL-CS/HS-PNIPAM不但能在UV辐照下10～50秒快速固化形成水凝胶，而且该水凝胶溶胀行为具有pH和温度响应性。
4.根据权利2所述的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述光引发剂Irgacure 2959的浓度为0.05％(w/v)；所述UV的波长在360～480nm，UV辐照度为4mW/cm2，辐照时间在5～10秒。
5.根据权利2所述的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述配制的O-烯丙基壳聚糖水溶液的浓度为20～25mg/mL，巯基PNIPAM的浓度为4～10mg/mL。
6.根据权利2所述的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述O-烯丙基壳聚糖的合成时，催化剂NaOH浓度为0.5％。
7.根据权利2所述的一种pH和温度双响应的UV交联壳聚糖可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述巯基PNIPAM使用的溶剂中DMF与H2O体积比为1：1，常温反应时间为3天。
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