CN111513704A - 用于预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后的指标和系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了用于预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后的指标和系统，指标包括PAC变异性及其参数。本发明采用相关性分析证明PAC变异性及其参数与缺血性脑卒中患者预后相关。根据上述研究成果，本发明开发了预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后的系统和方法，为临床预测此类患者的预后提供了新策略。

Description

用于预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后的 指标和系统

技术领域

本发明属于临床诊断领域，涉及用于预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后的指标和系统。

背景技术

血管再通治疗对于脑动脉闭塞所致的急性缺血性脑卒中来说是一种安全有效的治疗方法。世界范围内接受血管再通治疗的急性缺血性卒中的人数不断增加。但是，血管再通治疗后并不是所有患者都能获得令人满意的临床结局。据报道，接受血管再通治疗的患者中有大约47％患者为再通无效(即90天mRS评分大于2分)。临床前研究表明，70％的缺血性病变是由再灌注损伤导致。因此，有效控制机械取栓术后的血压、脑水肿和系统并发症对于获得最佳疗效至关重要。建议患者术后收入神经重症监护室或脑卒中专用监护室中，对患者的生命体征、神经生理状态进行监护。

多模式监测(MMM，Multimodality monitoring)已被广泛用于神经重症监护中，通过监测反映继发性脑损伤的的生理参数，以期尽早发现不可逆的神经功能损伤。国外的专家共识，已推荐将MMM用于个体化患者诊疗决策，并指导急性神经系统疾病患者的治疗。尽管已经开发了一些监测方法和指标，但仍然缺乏临床研究来验证它们的临床用途。此外，尽管无创MMM对于监测许多急性神经系统疾病是合理的，但其在急性缺血性卒中患者血管再通治疗术后监测中的临床应用价值和有效性仍然缺乏研究。亟需开发一套针对急性缺血性脑卒中血管再通术后的无创性脑功能监测方法。为了实现这一目标，申请人团队开发了基于连续脑电图(cEEG，electroencephalogram)和经颅多普勒(TCD，transcranial doppler)的多模式神经功能监测方法，用于分析缺血性脑卒中患者血管再通治疗后血管-神经偶联与CT灌注和临床预后之间的关系。

EEG和TCD不仅是无创性的，而且具有提供有关患者神经生理状态的互补性信息的优势。EEG捕获脑电活动而TCD测量与脑血流动力学有关的关键变量。每种方式可以分别提供不同的诊断信息。例如，EEG可用于检测癫痫发作，而TCD可采集脑动脉狭窄或痉挛信息。由于这两种方式关注两个不同的神经生理过程，因此将这些看似不同的方面进行整体分析可能会提供大量信息。

在申请人先前的研究中，采用了频率交叉耦合(CFC，cross-frequency coupling)分析方法来分析16名缺血性脑卒中患者的EEG和脑血流速度(CBFV)。结果显示CFC是一种通过CBFV中的慢波相位来表征观察到的EEG振幅调整的适宜的技术。在目前的工作中，申请人进一步分析了本研究中纳入患者的计算机断层扫描(CT)灌注图像获得一些公认的脑灌注指标并研究这些指标与从CFC分析中得出的指标之间的关联性。申请人还对CFC指标与90天时改良的Rankin评分之间的关系进行了分析，这是阐明这些新指标的临床意义的关键步骤。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种用于预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后的指标。

本发明的目的之二在于提供一种用于预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后的系统。

本发明的目的之三在于提供上述指标在预测血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后中的用途。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种用于预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后的指标，所述指标包括PAC(phase-amplitude coupling，相位-幅度耦合)变异性及其参数。

进一步，PAC参数选自：平均值、范围、SD、方差、CV中的一个或几个。

进一步，该方案中的所述PAC是指α、β、δ、θ、γ五个频带的PAC。根据病变同侧EEG和CBFV计算PAC，或根据病变对侧(非病变侧)EEG和CBFV计算PAC。

在本发明的另一个具体实施方案中，所述指标包括PAC参数中的SD和方差。

根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后的系统，所述系统包括信息采集模块，所述信息采集模块采集缺血性脑卒中患者前面所述的指标。

进一步，所述系统还包括诊断模块，所述诊断模块根据所述信息采集模块采集的信息预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者的预后。

更进一步，所述系统还包括机器可读存储器。

优选地，机器可读存储器包括计算机和/或计算器。

根据本发明的又一个方面，本发明提供了前面所述的指标在制备预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后的工具中的应用。

进一步，所述工具包括前面所述的系统。

本发明所述的预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后是指预测患者治疗90天后的预后。

如本文所用，术语“预后”指关于医学发展(例如，长期存活可能性、无疾病存活率等)的预期，包括预后良好或预后差，所述预后差包括疾病进展如复发，生存期短；所述预后良好包括疾病缓解如无疾病状态，疾病改善如疾病消退或稳定。

如本文所用，术语“预测”指关于医学发展的猜测，并且出于本发明的目的，指猜测缺血性脑卒中患者的疾病发展(如疾病进展、改善)。

如本文所用，术语“CFC”实际上是不同频带EEG的幅度/相位之间的关系。因此，CFC可以分为3类：相位-相位耦合(phase-phase coupling，PPC)、相位-幅度耦合(phase-amplitude coupling，PAC)以及幅度-幅度耦合(amplitude-amplitude coupling，AAC)。目前的研究已经表明，CFC现象可以在海马、前额叶、感觉皮层等脑区观察到，CFC被认为是空间和时间记忆编码、感知信息整合等高级认知功能的一种潜在机制。

如本文所用，术语“PAC”是指一种低频带EEG的相位与高频带的幅度/功率波动之间存在同步化现象。

如本文所用，术语“CTP”是指CT灌注成像，CT灌注成像不同于动态扫描,是在静脉快速团注对比剂时，对感兴趣区层面进行连续CT扫描，从而获得感兴趣区时间--密度曲线，并利用不同的数学模型，计算出各种灌注参数值，因此能更有效、并量化反映局部组织血流灌注量的改变，这是一种CT应用领域的前沿科技，对明确病灶的血液供应具有重要意义。

如本文所用，术语“血管内治疗(EVT)”是使用导管对病患进行治疗。血管内治疗包括由于动脉硬化、血流恶化而施行的血管扩张术，为了止血的血管栓塞术等很多手法。用于癌症治疗的血管内治疗，有向肿瘤输送营养的血管内注入抗癌药物的动注疗法、用栓塞物质将血管封死的栓塞术。

如本文所用，术语“残留功能达峰时间(Tmax)”是指对比剂开始出现到对比剂浓度达到峰值的时间。

如本文所用，术语“神经血管耦合(NVC)”是一种神经激活支持机制，涉及神经系统、代谢系统和血管系统之间的协同作用。

如本文所用，术语“方差”是在概率论和统计方差衡量随机变量或一组数据时离散程度的度量。概率论中方差用来度量随机变量和其数学期望(即均值)之间的偏离程度。统计中的方差(样本方差)是各个数据分别与其平均数之差的平方的和的平均数。

如本文所用，术语“SD”，全称为标准差(Standard Deviation)，中文环境中又常称均方差，但不同于均方根误差(meansquared error，均方根误差是各数据偏离真实值的距离平方和的平均数开方，也即误差平方和的平均数开方，计算公式形式上接近标准差，它不开方叫均方误差，均方误差和方差形式上接近)，标准差是数据偏离均值的平方和平均后的方根，用σ表示，标准差是方差的算术平方根。

如本文所用，术语“mRS”是指改良Rankin量表(Modified Rankin Scale)，该量表应用等级评分，评定独立生活能力，并且把行走能力作为一个明确的评分标准。能评定脑卒中患者的完全独立生活能力。

如本文所用，术语“NIHSS”是指美国国立卫生研究院卒中量表(The NationalInstitutes of Health Stroke Scale)该量表基于脑血管支配区，评估脑卒中后的主要临床表现。共包括11个维度，分别是意识、凝视、视野、面瘫、运动(上肢、下肢)、共济、感觉、语言、构音障碍、忽视症。满分为42分，包括0～1分：正常或近乎正常；1～4分：轻度卒中/小卒中；5～15分：中度卒中；15～20分：中-重度卒中；21～42分：重度卒中。基线评估>16分的患者很有可能死亡，而而<6分的很有可能恢复良好；每增加1分，预后良好的可能性降低17％。

本发明的优点和有益效果：

本发明首次证明了PAC与CTP参数存在相关性。

本发明发现PAC变异性及其参数可用于预测缺血性脑卒中患者预后；

本发明提供了一种更有效预测接受血管再通治疗的急性缺血性脑卒中患者预后的无创方法，临床应用前景良好。

附图说明

图1显示90天mRS中α频带PAC值的SD和方差的散点图，其中，A：SD，B：方差；

图2显示PAC和CTP参数相关性热图，其中，A：病变侧，B：非病变侧；

图3显示A患者病变侧五个频带PAC图，其中A：δ，B：θ，C：α，D：β，E：γ；

图4显示A患者非病变侧五个频带PAC图，其中A：δ，B：θ，C：α，D：β，E：γ；

图5显示A患者CTP影像图；

图6显示A患者病变侧五个频带PAC图，其中A：δ，B：θ，C：α，D：β，E：γ；

图7显示A患者非病变侧五个频带PAC图，其中A：δ，B：θ，C：α，D：β，E：γ；

图8显示A患者CTP影像图。

具体实施方式

使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施方式中的附图，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。因此，以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。

实施例1

1、病人选择

本研究招募了来自首都医科大学附属北京天坛医院神经重症监护病房的25名患者。这些患者患有颈内动脉(ICA)或大脑中动脉(MCA)闭塞引起的急性缺血性脑卒中，且接受了血管内治疗(EVT，Endovascular treatment)。本研究排除了精神错乱且不能忍受监测工具的患者和/或双侧听觉颞骨骨窗不足的患者。该研究经过当地机构审查委员会(IRB)批准。并获得了患者或其监护人的知情同意书。

2、临床评估

对所有患者进行了人口统计学，病史，曾用药，EVT前的静脉组织纤溶酶原激活物(IV t-PA)，脑卒中严重程度(NIHSS)和脑卒中亚型的标准评估。还进行了基线CT或磁共振成像(MRI)和数字减影血管造影(DSA)。25例患者中有15例在EVT后24小时接受了CTP。

在EVT后90天对所有患者进行了随访。

主要结果是90天时改良Rankin量表(mRS)。mRS评分介于0到6之间：0表示没有症状；1表示无临床上明显的残疾；2表示轻度残疾；3表示适中失能；4表示中度严重残疾；5表示严重残疾；6表示死亡。本研究对结果进行了分类，预后良好(mRS：0到2)和预后不良(mRS：3到6)。

3、监测程序

本研究使用安装在头带(Doppler BOX,DWL,Singen,Germany or EMS-9PBTranscranial Doppler Ultrasound System,Delica,China))上的TCD 2-MHz探头监测了双边大脑中动脉CBFV。

根据国际10-20标准系统，使用8个头皮电极进行EEG监测。通过神经监测系统(Nicolet V44EEG Monitor,Natus Neurology Incorporated,Wisconsin,USA or NSD-7101Neuro Monitor System,Delica,China)获得EEG记录，并在纵向双极蒙太奇(F3-C3，T3-P3，P3-O1，F4-C4，T4-P4，P4-O2)中进行分析。以500Hz的采样频率同时记录CBFV和EEG。监测时间在1-2小时之间。

4、成像协议和后处理

CTP成像在64层多探测器CT扫描仪(GE Medical Systems，discovery CT750 HD)上进行。覆盖范围是4厘米的平板(8片×5.0mm，512×512矩阵)。最尾的CTP扫描切片位于基底神经节的最大切片水平。在80kVp的管电压，150mAs的管电流、以5ml/sec的速度延迟5秒注射45ml碘化造影剂(Omnipaque 350mg/ml)的条件下获取CTP图像。

原始CTP源图像已转移到计算机工作站并使用Olea Sphere v3.0SP7(OleaMedical,La Ciotat,France)进行处理。使用块循环(Block-circulant，cSVD)反卷积方法计算脑血流量(CBF，cerebral blood flow)图，平均通过时间(MTT，mean transit time)图和去卷积组织残留功能达峰时间(Tmax)图。根据浓度时间曲线计算脑血容量(CBV，Cerebral blood volume)图和峰值时间(TTP，time-to-peak)图。对于每个计算的参数图，均在两个大脑半球绘制了感兴趣的区域(ROIs，regions of interest)。本申请选择了缺血面的整个皮质和基底节与侧脑室截面对侧面的等效面积作为ROI_BG和ROI_LV。该软件提供的平均CBV，CBF，MTT，TTP值来自每个ROIs。相对CBF(rCBF)，相对CBV(rCBV)，相对MTT(rMTT)和相对TTP(rTTP)计算为缺血和对侧ROI值之间的商。

5、神经血管耦合(NVC，Neurovascular coupling)评估

NVC使用低频带范围(0.005-0.05Hz和0.05-0.15Hz)内的CBFV相位和五个频带范围内：δ(1-4Hz)，θ(4-7Hz)，α(7-13Hz)，β(13-30Hz)和γ(30-45Hz)的希尔伯特变换的EEG的解析幅度之间的PAC进行表征。

5分钟窗口用于计算PAC，并每两分钟更新一次。对侧(分别同侧)PAC值定义为每个EEG频带内EEG通道对侧(分别同侧)到CBFV测量位点的PAC值的总和。五个频带的PAC值通过减去每个频带的最大值对它们进行归一化。使用了6种统计指标描述PAC值的分布：平均值，范围，标准差(SD)，方差和系数变化(CV)。有关PAC分析以分析EEG和CBFV信号的方法的详细信息可参考申请人之前的工作(参考文献：Liu X,Pu Y,Wu D,Zhang Z,Hu X,Liu L.Cross-Frequency Coupling Between Cerebral Blood Flow Velocity and EEG in IschemicStroke Patients With Large Vessel Occlusion.Front Neurol.2019；10)。

6、统计分析

所有统计分析均使用SAS软件(version 9.3；SAS Institute,Cary,NC)进行。认为两侧p值具有统计学意义(显着性水平为5％)。使用χ2检验分析分类变量以进行比较。变异系数(CV)定义为标准偏差与平均值之比。Spearman相关系数用于量化PAC和90天mRS或CTP参数之间的线性相关性。执行线性回归以调整临床结果的混杂因素。

7、结果

7.1基本特征

25例患者平均年龄为60.60±8.01岁，其中23例(92％)是男性。7例(28.0％)患者在进行血管内治疗前接受了静脉阿替普酶(tPA)治疗。16例(64.0％)有大动脉动脉粥样硬化，有7例(28.0％)有心脏栓塞，有2例(8.0％)有其他脑卒中病因。11例(44.0％)有MCA闭塞、14例(56.0％)有ICA闭塞。从再通到多模式监测的时间间隔的四分间距(IQR，Interquartile range)是35(12-60)小时。在90天的随访中，25例患者中有7例(28.0％)的预后良好，而25例患者中有18例(72.0％)的预后不良。表1显示了患者的基本特征。

表1患者的基本特征

7.2 PACs与临床结果之间的关系

δ，θ，α，β和γ频带的PAC对侧到病变侧的平均值，范围，SD，方差和CV与90天时的mRS没有关联。对于同侧CBFV和EEG通道的PAC值，α频带的PAC值SD和方差与90天时mRS之间具有显著相关性，具有统计学意义(相关系数分别为-0.44和-0.454，p＝0.029和p＝0.026)。与预后良好的患者(0.202±0.034，0.042±0.014；p＝0.043和p＝0.038)相比，预后不良患者α频带的PAC值的SD和方差明显减少(0.173±0.028，0.031±0.010)。在多变量分析中，α频带PAC值的SD和方差不是90天结果的独立预测因子。90天mRS中α频带PAC值的SD和方差的散点图如图1所示。其中，图1中的实线代表最适线，虚线代表95％置信区间。

7.3 PAC和CTP参数之间的关系

根据病变同侧EEG和CBFV计算CFC。δ频带的PAC值的平均值和侧脑室截面的rCBF之间存在最强相关性(相关系数＝0.689，p＝0.004)。

根据非病变侧EEG和CBFV计算非病变侧CFC，MTT，TTP和PAC之间的相关性强于同侧。θ频带的PAC值的SD和方差与MTT之间存在最强相关性(相关系数＝-0.758，p＜0.001)。PAC和CTP参数的相关性如图2所示。其中，横轴是五个频带的PAC值的平均值，范围，SD，方差和CV。垂直轴显示CTP参数。从基底神经节截面获得Tmax ROI BG，rCBF ROI BG，rCBV ROIBG，MTT ROI BG和TTP ROI BG，从侧脑室截面获得Tmax ROI LV，rCBF ROI LV，rCBV ROILV，MTT ROI LV和TTP ROI LV。每个方块的颜色代表相关程度，红色代表正相关，蓝色代表负相关。颜色越深表示相关性越强。

7.4两个案例

A患者：一位76岁的男性，有高血压和多发性糖尿病病史，表现为左侧无力突然发作，口齿不清5小时。纳入时NIHSS为10。EVT前的MRA显示RICA闭塞。在RICA C1部分执行吸引术和支架植入。EVT后24小时内患者恶化。多模CT(C)显示RICA重新闭塞，右侧MCA区域显示大面积灌注不足。多模态神经学监测显示病变侧五种频带的PAC值和变异性降低，非病变侧α频带的PACs变化减少。90天时的mRS为6。PAC结果和CTP结果如图3-5所示，图3和图4的横坐标是时间(分钟)。

B患者：一位62岁的男性，吸烟，患有高血压，高脂血症，高同型半胱氨酸血症。在3个月前被发现患有LICA严重狭窄，并有两次发作，右侧无力和麻木，无后遗症。症状反复发作并持续了6个小时，NIHSS为15。EVT前MRA显示LICA闭塞。LICA C1部分执行吸引术和支架植入。EVT后NIHSS降至9。EVT后24h时多模CT(F)显示LICA正常且双侧半球灌注对称。多模式神经系统监测显示，PACs在五个频带(E，F)的变异性是对称的。90天时的mRS为2。PAC结果和CTP结果如图6-8所示，图6和图7的横坐标是时间(分钟)。

以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.用于预测接受血管再通治疗的急性缺血性卒中患者预后的指标，其特征在于，所述指标包括PAC变异性及其参数。

2.根据权利要求1所述的指标，其特征在于，PAC参数选自：平均值、范围、SD、方差、CV中的一个或几个。

3.根据权利要求2所述的指标，其特征在于，所述指标包括PAC参数中的SD和方差。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的指标，其特征在于，所述PAC是指α、β、δ、θ、γ频带的PAC。

5.根据权利要求4所述的指标，其特征在于，所述PAC是指α、β、δ、θ、γ频带的PAC，根据病变同侧EEG和CBFV计算PAC。

6.根据权利要求4所述的指标，其特征在于，所述PAC是指α、β、δ、θ、γ频带的PAC，根据非病变侧EEG和CBFV计算非病变侧PAC。

7.一种预测接受血管再通治疗的急性缺血性卒中患者预后的系统，其特征在于，所述系统包括信息采集模块，所述信息采集模块采集患者的权利要求1-5中任一项所述的指标。

8.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，所述系统包括诊断模块，所述诊断模块根据所述信息采集模块采集的信息预测患者的预后。

9.权利要求1-6中任一项所述的指标在制备预测接受血管再通治疗的急性缺血性卒中患者预后的工具中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述工具包括权利要求7或8所述的系统。

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