CN111447991B - 制备纳米颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备物质的纳米颗粒的方法，包括：在第一室中，形成物质在流体中的分散体，并使所述流体进入超临界状态；将所述分散体从所述第一室通过冷却设备或进入第二室的冷却区，其中所述冷却设备或冷却区设置为将所述分散体的温度降低至所述流体形成固体颗粒的温度以下，以便形成所述物质的纳米颗粒，其中所述第二室包括设置为接收所述流体的固体颗粒及所述物质的纳米颗粒的表面；允许所述第二室中压力降低和温度升高中的至少一个，使得所述固体颗粒转变成气态，除去气态述流体并使所述纳米颗粒保留在所述表面上；以及从所述表面收集所述纳米颗粒。

Description

制备纳米颗粒的方法
技术领域
本发明涉及一种制备各种物质的纳米颗粒的方法。更具体地说，本发明涉及一种应用超临界流体制备物质的纳米颗粒的方法，以及一种形成和收集所制备的纳米颗粒的新方法。
背景技术
为了满足日益增长的对小颗粒，特别是纳米颗粒的商业需求，并充分利用这些颗粒在越来越多种类的应用中所具有的优势，已经研制出制造这些颗粒的机械的和化学的方法。对微米级或纳米级颗粒的需求在制药、药妆及食品领域日益增长。此外，对于包括有机、无机、离子和有机金属材料在内的微米级或纳米级颗粒，已经发现了显著的商业利益。
在不断探索和改进的技术中，包括多种利用超临界二氧化碳(scCO2)的特性和环境制备纳米颗粒的方法，其中应用最广泛的有快速膨胀超临界溶液(Rapid ExpansionSupercritical Solution,RESS)和超临界反溶剂法(Supercritical Antisolvent,SAS)。对于在超临界CO2中具有合理溶解度的那些溶质，RESS方法的变化占主导地位。在RESS中，溶液通过喷嘴吹入以允许压力快速下降，这导致溶质的过饱和和固体颗粒的沉淀。对于在超临界CO2中溶解度低的那些溶质，SAS方法占主导地位。在良溶剂中制成溶液，然后将其与超临界CO2快速混合。随后，超临界CO2起到反溶剂的作用并除去原溶剂，留下小颗粒固体残留物。
最终粉末的回收仍然限制了这些系列方法中的任意一个。在RESS中，对于在scCO2中具有高溶解度的溶质，由于膨胀气体中的浓度高，并且会导致获得的颗粒可能比需要的大。如果溶质的溶解度低，则膨胀比和过饱和高，并且会产生非常小的颗粒。然而，这种产生非常小颗粒的能力的代价是有限的回收，因为固体颗粒的浓度在非常大量的膨胀气体中非常低。典型的方法膨胀至固定的体积，以便随后回收小颗粒。这些方法通常还会制备出大小变化的颗粒，通常需要过滤以从生产线中分离出具有所需大小的颗粒。典型的RESS方法的多阶段要求，加上小颗粒因难以获取而通常需要大规模过滤，因此对建立有效的连续化方法构成了重大障碍。因此，RESS方法主要是一批而不是连续的。
SAS方法也具有类似的限制。选择良溶剂作为初始溶剂，但是需要大量的scCO2来除去所有的溶剂，并且随后导致非常高的膨胀比。正如RESS方法的状况一样，SAS方法的制约造成了难以在连续方法中维持的环境，而这是生产大量小颗粒所必需的。
因此，仍然非常需要用于生产各种物质的纳米颗粒的有效和连续的方法。
发明内容
根据本发明的方法示出了材料科学领域的重大进步。本发明方法的第一步类似于现有技术的第一步，但是在本发明中，提供了用于形成和收集所需纳米颗粒的新的和非常有效的步骤。
根据本发明的方法，在超临界流体中溶解溶质，然后迅速使溶解的溶质膨胀以形成具有亚微米颗粒大小的纳米颗粒。与现有方法不同，本发明的方法不是将溶解的溶质膨胀成低压容积，而是将膨胀的流体和颗粒迅速冷却至低于流体(例如scCO2)固化的温度，并收集固化的流体和形成的固体纳米颗粒，并随后使固化的流体升华或蒸发成气体，从而将形成的纳米颗粒保留在比现有技术方法更容易收集的更小区域内。快速冷却具有防止生成的纳米颗粒团聚的附加效果。在本方法中，以scCO2为例，从制备容器中减压出来的scCO2最初会迅速膨胀，随后使用例如液氮将CO2和溶质冷却至低于CO2固化的温度，例如低于-80℃，因此CO2会冻结。这种将CO2(或其他用作超临界流体的流体)快速固化为可称为雪的冻结固体的方法，防止了纳米颗粒的任何显著地颗粒增长。此外，由于CO2的固化，系统体积收缩而不是膨胀，从而避免了现有技术RESS方法中存在的大体积膨胀的复杂性。随后使固体CO2升华，在溶质中留下纳米颗粒的残留物。因此，在相同的方法步骤中有效地形成和收集纳米颗粒。
此外，本发明的方法可以在连续的基础上运行。为此，将超临界流体，例如CO2，和溶质以及任何所需的共溶剂的连续流提供至反应器以溶解溶质，并随后将CO2/溶质“雪”吹入使CO2(或其他流体)升华或蒸发并仅保留颗粒的适合的接收器。如果需要共溶剂以助溶解，则在连续的scCO2流中仅需少量即可溶解目标溶质。
尽管其它现有技术方法可以制备小颗粒，但是本发明的方法极大地简化了纳米颗粒的收集，不需要过滤器或二级回收容器。与典型的RESS方法不同，本发明的方法利用状态的变化--从超临界到气体到固体再回到气体。
本发明的一个实施例可以概括地描述为一种通过将有机和/或无机物质在超临界流体中分散而制备纳米颗粒的连续方法，随后将分散体膨胀至冷却的环境中，从而形成有机和/或无机纳米颗粒并由超临界流体形成固体，并且这种固体材料喷射至超临界溶液升华的表面上，只留下纳米颗粒，这些纳米颗粒随后从该表面收集。
因此，在本发明的一个实施例中，提供了一种制备物质的纳米颗粒的方法，包括：
在第一室中，将一种物质分散在流体中，并在选定的压力和温度下使所述流体进入超临界状态，以形成所述物质与所述超临界状态流体的分散体；
将所述分散体从所述第一室通过冷却设备或进入第二室的冷却区，其中所述冷却设备或冷却区设置为将所述分散体的温度降低至所述流体形成固体颗粒的温度以下，以便形成所述物质的纳米颗粒，其中所述第二室包括设置为接收所述流体的固体颗粒及所述物质的纳米颗粒的表面；
允许所述第二室中压力降低和温度升高中的至少一个，使得所述流体的固体颗粒转变成气态，除去气态的流体并使所述纳米颗粒保留在所述表面上；以及
从所述表面收集所述物质的纳米颗粒。
在一个实施例中，所述分散还包括加入共溶剂以提高所述物质在所述流体中的溶解度。
在一个实施例中，在通过时，所述分散体的温度降低至低于共溶剂形成固体的温度。
在一个实施例中，在所述允许中，所述共溶剂蒸发并与处于气态的流体一起除去。
在一个实施例中，设置为接收所述流体的固体颗粒和所述物质的纳米颗粒的所述表面，还设置为当气态的流体移除时，将所述纳米颗粒输送至纳米颗粒收集区。
在一个实施例中，所述表面设置在环形输送带或可转动滚筒上。
在一个实施例中，所述收集包括从所述表面刮擦纳米颗粒，或者通过抽吸或静电吸引从所述表面吸起所述纳米颗粒。
在一个实施例中，所述方法在连续的基础上运行。
在一个实施例中，所述流体为二氧化碳。
在一个实施例中，所述方法不包含任何以过滤收集所述纳米颗粒的步骤。在一个实施例中，所述方法在收集所述颗粒时包括过滤步骤。在所述方法中优选不包括过滤，但是在一些情况下，可能需要过滤。
在一个实施例中，所述方法在所述方法的任何步骤中均不包含添加任何表面改性剂。
在一个实施例中，所述方法在所述方法的任何步骤中均不包含添加任何反溶剂。在一个实施例中，所述方法包括在形成所述纳米颗粒或使所述流体和任何共溶剂从形成的纳米颗粒中分离时使用反溶剂。在所述方法中优选不使用反溶剂，但是在一些情况下，可能需要反溶剂。
在一个实施例中，所述物质的所述纳米颗粒的平均尺寸范围在约1nm至约1000nm，或者，其中所述物质的纳米颗粒的平均尺寸范围在约50nm至约500nm，或者，其中所述物质的纳米颗粒的平均尺寸范围在约200nm至约300nm。
如上所述并在下面详细描述中，根据本发明的方法是材料科学领域的一个重大进步，为生产用于各种应用的纳米颗粒提供了一种新的、更有效率的和更有效的方法。
附图说明
本发明的示例性实施例在附图中描述，以说明本发明的原理，并不限制本发明的范围，本发明的范围仅限于权利要求的范围。
图1示出了用于执行本发明实施例的设备的元件示意图。
图2示出了用于执行本发明另一个实施例的设备的元件示意图。
应当理解，为了图示的简单和清楚起见，图中所示的元件不必按比例绘制。例如，为了清楚起见，一些元件的尺寸可能相对于彼此放大。
此外，值得注意的是，以下所述的方法步骤和结构不能形成完整的产品制备方法，包括本文描述的纳米颗粒。本发明可以结合本领域当前使用的制造技术共同实施，并且仅包括了对于理解本发明所必需的那些通常实施的方法步骤。
具体实施方式
本发明提供了一种用于制备物质的纳米颗粒的系统，通过使用超临界状态的流体将物质分散在超临界状态的流体中，然后以在液体表面固化形成该物质的纳米颗粒的方式，将包含该物质的流体从其临界状态释放出来。此后，使固化的流体升华或者蒸发，并留下可以易于收集以用于后续使用的纳米颗粒。
在适当的压力和温度条件下，许多不同的材料，通常是流体，能够达到超临界状态。在本说明书以及在本发明的整体中，选用的流体和用于描述本发明的流体是二氧化碳CO2。当CO2处于其超临界状态时，通常称为scCO2。流体在这里的示例为CO2，但是也可以使用其他流体。在公开的方法中使用的流体通常可以是本领域已知的许多液化压缩气体和它们的混合物中的任意一种。这些包括但不限于气态氧化物，例如一氧化二氮；水；烷烃，例如乙烷、丙烷、丁烷和戊烷；烯烃，例如乙烯和丙烯；醇，例如乙醇和异丙醇；酮，例如丙酮；醚，例如二甲醚或二乙醚；酯，例如乙酸乙酯；卤代化合物，包括六氟化硫，氯氟烃，例如三氯氟甲烷、一氟二氯甲烷、一氯二氟甲烷和碳氟化合物，例如三氟甲烷；和元素液化气，例如氙气。一些前述流体也可用作在超临界状态流体中具有低溶解度的物质的任选共溶剂，例如scCO2。
在一个实施例中，分散步骤还包括将共溶剂与溶质和流体添加至高压室中，以提高在超临界流体中难于溶解的溶质的溶解性。
通过本发明的方法获得的纳米颗粒的平均粒度通常在约1nm至约1000nm的范围内，在一个实施例中，在约50nm至约500nm的范围内，在另一个实施例中，在约100nm至约500nm的范围内，在另一个实施例中，在约200nm至约300nm的范围内。当然，如果需要，也可以制备大于1000nm的颗粒，但是本发明的一般目的是制备纳米颗粒，特别是在约200nm至约500nm的范围内。应当注意的是，测量本发明所生产的纳米颗粒的粒度范围可能是困难的，并且应当理解，大多数纳米颗粒，在一些实施例中，平均颗粒粒度将在上述范围内，但是可能有一些落在各自的范围之外。
本发明可能适用的有机物质(包括例如生物活性物质)的非限制性示例清单，包括镇痛药、拮抗剂、消炎药、驱虫药、抗心绞痛药、抗心律不齐药、抗生素、抗胆固醇药、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗促性腺激素、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、抗精神病药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗真菌药、抗焦虑药、收敛剂、β-肾上腺素阻断剂、血液制品和替代品、抗癌剂、促心肌药、造影剂、皮质类固醇、止咳药、利尿剂、多巴胺能药物、止血药、免疫抑制剂和免疫活性剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双磷酸盐、前列腺素、放射性药物、类固醇、抗过敏药、兴奋剂和厌食药、拟交感神经药、甲状腺药、血管舒张药、神经元阻滞剂、抗胆碱能和胆碱药、抗毒蕈碱和毒蕈碱剂、维生素和黄嘌呤。
根据本发明的一个实施例，使用高压泵将液态CO2从供应容器传送到高压室。液态CO2被泵送至高压室中形成并维持超临界状态所需要的压力(≥1074PSI，≥7405千帕(Kpa))和温度(≥304.12°K，≥30.96℃)。在一个实施例中，当流体为CO2时，包含超临界状态的流体的高压室中的压力在大约2500至大约3000PSI的范围内，其相当于大约17237Kpa至大约20684Kpa，并且温度在大约45℃至约55℃的范围内，其相当于大约318°K至大约328°K。将溶质物质如药物分子引入高压室，随后与scCO2混合以形成超临界状态的流体，其含有溶质。由于超临界状态的特性，仅需要少量混合便能形成均匀的化合物，并且这可以通过使用例如磁力搅拌器或机械搅拌器来保证。系统压力可以用压力泵或者高压室中的内部压力计来监测，而温度可以用浸入高压室中的热电偶和/或温度计来监测。高压室优选地配备有温度控制装置和压力控制装置，并且涂覆有绝缘材料或具有护套以维持温度并控制压力。
根据本发明的一个实施例，该系统还包括用于将流体和超临界流体中的任何可选共溶剂的温度降至低于流体和可选共溶剂形成固体的温度，例如当流体和溶质从高压室释放时低于流体和共溶剂的凝固点。当超临界流体和纳米颗粒从高压室中释放时，压力下降并形成纳米颗粒，将这些冷却至低于流体和任何共溶剂的凝固点的温度，由此流体形成固体“雪”。优选地，将雪与纳米颗粒分离。该系统包括适合的表面，雪和纳米颗粒可以沉积在该表面上。适合沉积雪和纳米颗粒的表面包括，例如环形传送带，该传送带可以将沉积的固体从沉积点或者沉积区域移动至将固体流体，例如CO2雪，升华或蒸发的区域，并且其中任何共溶剂也将蒸发掉，从而在表面留下纳米颗粒。在另一个实施例中，适合的表面可以是足够大的滚筒，以允许类似于传送带的运动。在另一个实施例中，适合的表面可以是固定的表面，该表面可以适用于本发明方法的分批操作。然后，通过例如刮擦、抽吸、静电吸引或其它本领域已知的用于收集和处理纳米颗粒的方法从表面回收纳米颗粒。
现在参照附图，示出了根据本发明的系统和方法的两个示例性实施例。
在图1中，示出了具有scCO2(或其它超临界流体)的高压室，具有溶质、流体和可选的共溶剂的进料口。高压室内的容纳物可以通过适合的混合装置(未示出)混合。高压室还包括与出口管线相连的出口。溶质、可选的共溶剂和流体通过适合的管线和高压泵或者其它来源供至高压室，并在高压室中混合以形成溶质、可选的共溶剂和超临界流体的分散体。
在连续系统中，这些成分在连续、稳定的基础上提供至高压室，以维持高压室中的超临界环境，并维持溶质、共溶剂，如果有的话，以及超临界流体在分散体中的理想浓度。
出口管线包括适合的流量控制阀，用于调节分散体从高压室流出并进入出口管线的流量。在出口管线中，形成仍分散在CO2中的纳米颗粒，其可以从超临界状态转换。在本实施例中，出口管线穿过冷却喷嘴或护套，例如液氮冷却护套或液氮冷却喷嘴，分散体通过该喷嘴或护套。由于冷却护套中的温度非常低，CO2固化成“雪”，并且当该混合物离开流量控制阀下游的出口管线时，由此形成的雪和纳米颗粒均沉积或收集在传送带上。在传送带上，当传送带远离喷嘴移动时，将先前固化的超临界流体升华并将任何共溶剂蒸发，随着传送带移动，残留的雪与纳米颗粒从雪和纳米颗粒沉积的位置移开。在传送带的远端，设置刮刀或其他适合的纳米颗粒收集装置，以将纳米颗粒从传送带表面分离。纳米颗粒通过刮刀或者其他适合的装置从传送带上除去，并通过适合的收集装置收集。一种这样的收集装置可以是在垂直于传送带方向上沿着该刮刀移动的第二刮刀或者擦拭器。其它适合的收集装置可以包括将纳米颗粒吸至适合的容器中的减压收集器，或者可以是具有可以吸附并收集纳米颗粒的表面的静电装置。如图1所示，在本实施例中，传送带持续移动，使得在纳米颗粒被除去后，传送带从纳米颗粒收集端向沉积端移动，在沉积端沉积雪和纳米颗粒。
在一个实施例中，图1中的装置还可以包括在传送带下游区域中的热源，可用于加热以帮助流体和可能存在的任何可选的共溶剂的升华和/或蒸发。
参考图2，在该图中，进料口、高压室和出口管线和流量控制阀与图1中的基本相同，但是流量控制阀下游的出口管线通向具有冷却区的收集装置，该冷却区降低了纳米颗粒形成时排出的分散体的温度，并将纳米颗粒和冷却的流体引导至传送带的冷表面上。在本实施例中，纳米颗粒在超临界流体从超临界状态转变时形成，类似于图1中的实施例。在本实施例中，制冷剂，例如液氮，被用于降低纳米颗粒和流体的温度，这通过形成冷却区并使传送带的表面温度非常低来实现。随着纳米颗粒和流体被冷却，在传送带表面形成雪并与纳米颗粒一起沉积，类似于图1的实施例。传送带随后将雪和纳米颗粒共同移动至暖区，使得流体，例如CO2，升华或蒸发，并使任何共溶剂蒸发。应用例如红外辐射或其他适合的加热器，可以适当地加热暖区，以使流体和任何共溶剂达到其升华或蒸发的温度。可以使用如图1中描述的刮刀作为收集装置，和/或使用相似设计的收集系统。在本实施例(以及图1中的实施例)的一种形式中，传送带可以由具有低热容的材料制成，使得其不会保持大量的热量，这会促进冷却区的降温并且不需要在暖区输入大量的热量来充分地变暖，以使CO2升华及任何共溶剂蒸发。如图2所示，在本实施例中，传送带持续移动使得纳米颗粒在暖区被移除后，传送带在收集端朝冷却区回移。
在一个实施例中，图2中的设备可以包括如图1所示和所描述的冷却喷嘴。如果在本实施例中包括冷却喷嘴，则可以减少或者除去制造冷却区所需的冷却量。
根据本发明，所有实施例中的重要特征是冷却以使用作超临界流体的流体固化，以促进流体与产生的纳米颗粒分离。
应当注意的是，在高压室中，溶质、可选的共溶剂和超临界流体的混合物在本申请通常被称为分散体。分散体旨在包括几乎任何形式的混合物，包括溶液、混合物、浆料、悬浮液或者这些成分的任何其他已知组合。
应当注意的是，在整个说明书和权利要求书中，所公开的范围和比例的数值极限可以组合，并且被认为包括所有中间值。此外，所有数值都被认为在前面有修饰语“约”，无论该术语是否被具体地陈述。
虽然已经关于某些特定实施例解释了本发明的原理，并且提供这些原理是为了说明的目的，但是应当理解，在阅读说明书之后，其各种修改对于本领域技术人员将变得显而易见。因此，应当理解，本文公开的发明旨在覆盖落入所附权利要求范围内的这些修改。本发明的范围仅由所附权利要求的范围来限定。

Claims (14)

1.一种制备物质的纳米颗粒的方法，包括：
在第一室中，将一种物质分散在流体中，并在选定的压力和温度下使所述流体进入超临界状态，以形成所述物质与所述超临界状态流体的分散体；
将所述分散体从所述第一室通过冷却设备进入第二室或进入第二室的冷却区，其中所述冷却设备或冷却区设置为将通过的所述分散体的温度降低至所述流体形成固体颗粒的温度以下，以便形成所述流体的固体颗粒和所述物质的纳米颗粒，其中所述第二室进一步包括设置为接收所述流体的固体颗粒及所述物质的纳米颗粒的表面，且所述流体的固体颗粒及所述物质的纳米颗粒共同沉积在所述表面上；
其中，设置为接收所述流体的固体颗粒和所述物质的纳米颗粒的所述表面，还设置为将所述纳米颗粒输送至纳米颗粒收集区；
将所述表面朝所述纳米颗粒收集区移动，其中，当所述表面朝所述纳米颗粒收集区移动时，允许压力降低和温度升高中的至少一个，使沉积在所述表面上的所述流体的固体颗粒转变成气态，除去气态的流体并使所述纳米颗粒保留在所述表面上；以及
在所述纳米颗粒收集区中从所述表面收集所述物质的纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述分散还包括加入共溶剂以提高所述物质在所述流体中的溶解度。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，在通过时，所述分散体的温度降低至低于共溶剂形成固体的温度。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，在所述允许中，所述共溶剂蒸发并与处于气态的流体一起除去。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述表面设置在环形输送带或可转动滚筒上。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述收集包括从所述表面刮擦纳米颗粒，或者通过抽吸或静电吸引从所述表面吸起所述纳米颗粒。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述方法在连续的基础上运行。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述流体为二氧化碳。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述方法不包含任何以过滤收集所述纳米颗粒的步骤。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述方法在所述方法的任何步骤中均不包含添加任何表面改性剂。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述方法在所述方法的任何步骤中均不包含添加任何反溶剂。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述物质的纳米颗粒的平均尺寸范围在1nm至1000nm。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述物质的纳米颗粒的平均尺寸范围在50nm至500nm。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述物质的纳米颗粒的平均尺寸范围在200nm至300nm。
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