CN111440854A - 一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，包括：通过制备的微流控结构，对样品液滴流动控制和样品存储控制，其中，所述微流控结构具有多个PCR反应微孔；通过激光对所述微流控结构中带有荧光标记的碱基进行激发，采用CMOS图像传感器接收图像信息，其中，所述微流控结构与所述CMOS图像传感器之间布置光导纤维；根据每一个PCR反应微孔，不同时刻所得到的图像信息中的像素亮度，将像素点与碱基加入顺序进行匹配，形成对应于每一个PCR反应微孔的数字化序列信息；将获取的数字化序列信息与已知的核酸序列信息进行比对，判断待测样品的核酸序列。本发明可调整的碱基种类加入能力，实现极高的感光动态范围，有效地提高检测的准确率。
Description
技术领域
本发明涉及流行病学与图像处理技术领域，特别涉及一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法。
背景技术
基因测序及检测技术的迅速发展，随着计算机图像学及应用系统、半导体工艺技术的发展，基因测序也将与计算机、通讯与半导体技术更加紧密的结合，未来的基因测序技术和设备也将向小型化，实时化，低成本化发展，真正走入日常生活。
PCR技术又称聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction)技术，是一种在体外(试管、切片…)扩增核酸的技术。该技术模拟体内天然DNA的复制过程。其基本原理是在模板、引物、4种dNTP和赖热DNA聚合酶存在的条件下，特异扩增位于两段已知序列之间的DNA区段的酶促合成反应。每一循环包括高温变性、低温退火、中温延伸三步反应。每一循环的产物作为下一个循环的模板，如此循环30次，介于两个引物之间的新生DNA片段理论上达到230拷贝(约为109个分子)。PCR技术的特异性取决于引物与模板结合的特异性。
新型冠状病毒变异周期短、病毒序列短、传染性强等特点，现有技术中对于新型管状病毒的基于检测存在一定难度，微流控芯片难以做到次序调整的碱基种类加入能力，而且现有技术中PCR检测效率较低，准确性较差，不具备通用性和常备性。
因此，为了解决现有技术中的问题，需要一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，来提高核酸检测的效率和准确性。
发明内容
本发明的一个方面在于提供一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，所述方法包括：
将样品与荧光染料混合，通过制备的微流控结构，对样品液滴流动控制和样品存储控制，其中，所述微流控结构具有多个PCR反应微孔；
通过激光对所述微流控结构中带有荧光标记的碱基进行激发，采用CMOS图像传感器接收图像信息，其中，所述微流控结构与所述CMOS图像传感器之间布置光导纤维；
获取CMOS图像传感器接收的图像信息，根据每一个PCR反应微孔，不同时刻所得到的图像信息中的像素亮度，将像素点与碱基加入顺序进行匹配，形成对应于每一个PCR反应微孔的数字化序列信息；
将获取的数字化序列信息与已知的核酸序列信息进行比对，判断待测样品的核酸序列。
优选地，所述微流控结构包括进液池，废液池，以及多个反应区域；
所述反应区域具有多个平行通路，平行通路之间交互并在平行通路之间设置PCR反应微孔。
优选地，所述微流控结构下侧设置滤光薄膜。
优选地，所述所述反应区域为多层。
优选地，获取CMOS图像传感器接收的图像信息，
对所获得的时域内不同位置的每个像素亮度信号，通过RGB图转二值图、高斯形状检测、连通域分析和亮度区域大小限制处理，
将处理后的像素点与和碱基加入顺序进行匹配。
优选地，将匹配就得到的数字化序列信息，除掉错误和冗余像素点。
优选地，当PCR反应微孔中存储为DNA片段，则对该PCR反应微孔对应得到的所述数字化序列信息去除重叠部分，并进行片段拼接；
当PCR反应微孔中存储为整链DNA，则比较不同PCR反应微孔对应得到的所述数字化序列信息
优选地，数字化序列信息与已知的核酸序列信息按照如下方法进行比对：
将已知的核酸序列信息连续分解为2(p/m+1)个长度为m的有向序列，其中，p为已知的核酸序列的长度；
统计数字化序列信息与已知的核酸序列信息的A、T、C、G四种碱基的个数，并选出已知的核酸序列信息的A、T、C、G四种碱基与数字化序列信息的A、T、C、G四种碱基相同的有向序列，
将选出已知的核酸序列信息中的与数字化序列信息中A、T、C、G四种碱基相同的有向序列，与数字化序列信息进行对比打分，
根据得分结果判断待测样品中的核酸是否与已知的核酸序列属于相同祖先。
本发明提供的一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，通过设计特定微流控结构，不仅可以完成核酸预处理，同时具备次序可调整的碱基种类加入能力。
本发明提供的一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，采用CMOS图像传感器接收图像信息，通过图像信息中的像素亮度与碱基加入顺序匹配，实现极高的感光动态范围，以应对多种需求下的感光，实现应用的通用化。
本发明提供的一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，根据PCR反应微孔中存储的DNA片段或整链DNA的不同，采用拼接或对比的处理方式，提有效地提高了检测的准确率。
应当理解，前述大体的描述和后续详尽的描述均为示例性说明和解释，并不应当用作对本发明所要求保护内容的限制。
附图说明
参考随附的附图，本发明更多的目的、功能和优点将通过本发明实施方式的如下描述得以阐明，其中：
图1示意性示出了本发明微流控结构的示意图。
图2示出了本发明荧光探测结构的示意图。
图3示出了本发明碱基序列读取示意图。
图4示出了本发明数字化序列信息与已知的核酸序列信息比对的流程图。
具体实施方式
通过参考示范性实施例，本发明的目的和功能以及用于实现这些目的和功能的方法将得以阐明。然而，本发明并不受限于以下所公开的示范性实施例；可以通过不同形式来对其加以实现。说明书的实质仅仅是帮助相关领域技术人员综合理解本发明的具体细节。
在下文中，将参考附图描述本发明的实施例。在附图中，相同的附图标记代表相同或类似的部件，或者相同或类似的步骤。
为了解决现有技术中智能手表耗电高的技术问题，根据本发明的实施例提供一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，具体地，实施例中基于荧光图像测序的核酸智能检测方法包括如下方法步骤：
制备微流控结构(微流控芯片)
根据本发明的实施例，通过设计特定结构的微流控结构对样品液滴进行流动控制和存储控制，如图1所示本发明微流控结构的示意图，微流控结构1具有多个PCR反应微孔122，并包括进液池11，废液池13，以及多个反应区域12；反应区域具有多个平行通路121，平行通路之间交互并在平行通路之间设置多个PCR反应微孔122。在一些优选地实施例中，反应区域为多层。
实施例中，包含有低压输入输出接口，逻辑控制，静态数据存储模块，BOOST升压电路，带隙基准源电路，振荡器和高压驱动输出各个模块，来实现对液滴流动和存储的控制，达到实验室环境的微型化目标，不仅可以完成核酸预处理的微结构实现，具备次序可调整的碱基种类加入能力。在一些实施例中，考虑利用微流控中电压信号对细胞施力来分解细胞达到DNA/RNA提取功能。
样品与荧光染料的混合、分离和移动
根据本发明的实施例，将样品与荧光染料混合，通过制备的微流控结构，对样品液滴流动控制和样品存储控制，以液滴的形式进行分离，并定向移动到合适的PCR反应微孔中，以此来增大可获得及数量的数据通道数量。
获取包含样品核酸新型的图像以及图像的处理
在得到处于PCR反应微孔的包含核酸信息的液滴后，通过荧光检测的方法，准确读出荧光信号，用于后续的信号处理操作。具体地，通过具有像素结构和专用外围电路的图像传感器，实现荧光信号的快速感知，同时提高检测通量，来实现整体的核酸高速测序。
根据本发明的实施例，如图2所示本发明荧光探测结构的示意图，荧光探测结构包括自上而下布置的激光光源201、微流控制结构1、CMOS图像传感器204，所述微流控结构1与所述CMOS图像传感器204之间布置光导纤维203，微流控结构1下侧设置滤光薄膜202。
通过激光对所述微流控结构1中带有荧光标记的碱基进行激发，采用CMOS图像传感器接收图像信息。
根据本发明的实施例，获取CMOS图像传感器接收的图像信息，对所获得的时域内不同位置的每个像素亮度信号，通过RGB图转二值图、高斯形状检测、连通域分析和亮度区域大小限制处理。
将处理后的像素点与和碱基加入顺序进行匹配，具体地，根据每一个PCR反应微孔，不同时刻所得到的图像信息中的像素亮度，将像素点与碱基加入顺序进行匹配，形成对应于每一个PCR反应微孔的数字化序列信息。
例如，本实施例中共有8个PCR反应微孔，每一个PCR反应微孔对应的图像信息形成一个数字化序列信息。
上述过程中，通过碱基加入顺序读取碱基序列，如图3所示本发明碱基序列读取示意图，根据像素亮度的不同，将像素点与碱基加入顺序的碱基进行匹配，形成数字化序列信息。
在一些优选地的实施例中，将匹配就得到的数字化序列信息，除掉错误和冗余像素点。
根据本发明的实施例，当PCR反应微孔中存储为DNA片段，则对该PCR反应微孔对应得到的所述数字化序列信息去除重叠部分，并进行片段拼接。
当PCR反应微孔中存储为整链DNA，则比较不同PCR反应微孔对应得到的所述数字化序列信息。
本发明通过普通光或激光对带有荧光标记的碱基进行激发，而后采用CMOS图像传感器接受荧光信号，利用光导纤维实现用于存储发生荧光反应的核酸的PCR微孔结构与用于感知荧光信号的像素间的良好耦合，减少光强损失及像素间的串扰，解决在极小尺寸感光单元的荧光激发与感知能力。针对测序需求的CMOS图像传感器，通过调整像素结构中的浮空节点电容大小，调整转换增益大小，实现极高的感光动态范围，以应对多种需求下的感光，实现应用的通用化。
数字化序列信息与与已知的核酸序列信息比对
将获取的数字化序列信息与已知的核酸序列信息进行比对，判断待测样品的核酸序列。
本实施例中，得到样品核酸的数字化序列信息后，通过与与已知的核酸序列信息(数字化)比对，判断待测样品核酸的的序列。通过在计算设备至执行相关指令来实现上述比对，根据本发明的实施例，如图4所示本发明数字化序列信息与已知的核酸序列信息比对的流程图，数字化序列信息与已知的核酸序列信息按照如下方法进行比对：
步骤S1、将已知的核酸序列信息连续分解为2(p/m+1)个长度为m的有向序列，其中，p为已知的核酸序列的长度。
步骤S2、统计数字化序列信息与已知的核酸序列信息的A、T、C、G四种碱基的个数，并选出已知的核酸序列信息的A、T、C、G四种碱基与数字化序列信息的A、T、C、G四种碱基相同的有向序列。
步骤S3、将步骤S2选出已知的核酸序列信息中的与数字化序列信息中A、T、C、G四种碱基相同的有向序列，与数字化序列信息进行对比打分。
步骤S4、根据得分结果判断待测样品中的核酸是否与已知的核酸序列属于相同祖先。
本发明提出一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法。将“边合成边测序”技术应用于冠状病毒的检测序列中，并配合微流控结构与图像成像与碱基测序算法，实现快速与可变序列测序。
本发明提供的一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，采用CMOS图像传感芯片，具有单分子荧光检测能力，可实现单分子检测和多分子检测的功能切换来满足不同的检测需要；制作出可实现碱基加入顺序调整的具备液滴驱动能力的微流控结构，自动循环完成碱基的加入，反应，清洗流程；设计碱基序列读取算法，通过匹配若干帧的图像信号和碱基加入顺序，完成检测像素所对应的微孔结构中的核酸序列检测。
本发明提供的一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，显著减少荧光检测与识别时间，并优化系统架构，达到更快的速度，更低的成本，结合CMOS图像传感器芯片技术，能够将感光度和光吸收量提高40％，还能形成面积更小的像素。
本发明提供的一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，根据待检测核酸的序列情况，使用序列比对算法将所测序列与已知序列进行比对，如果两个序列之间有足够的相似性，就推测二者可能有共同的进化祖先，经序列内残基或者序列片段的替换、插入、缺失等遗传编译过程分别演化而来。
本发明提供的一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，只需要更改碱基加入的顺序，便可以实现对具有其他碱基序列的核酸序列进行特异性检测的目标，具有很强的通用性和常备性。
本发明提供的一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，通过设计特定微流控结构，不仅可以完成核酸预处理，同时具备次序可调整的碱基种类加入能力。
本发明提供的一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，采用CMOS图像传感器接收图像信息，通过图像信息中的像素亮度与碱基加入顺序匹配，实现极高的感光动态范围，以应对多种需求下的感光，实现应用的通用化。
本发明提供的一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，根据PCR反应微孔中存储的DNA片段或整链DNA的不同，采用拼接或对比的处理方式，提有效地提高了检测的准确率。
结合这里披露的本发明的说明和实践，本发明的其他实施例对于本领域技术人员都是易于想到和理解的。说明和实施例仅被认为是示例性的，本发明的真正范围和主旨均由权利要求所限定。
Claims (8)
1.一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法，其特征在于，所述方法包括：
将样品与荧光染料混合，通过制备的微流控结构，对样品液滴流动控制和样品存储控制，其中，所述微流控结构具有多个PCR反应微孔；
通过激光对所述微流控结构中带有荧光标记的碱基进行激发，采用CMOS图像传感器接收图像信息，其中，所述微流控结构与所述CMOS图像传感器之间布置光导纤维；
获取CMOS图像传感器接收的图像信息，根据每一个PCR反应微孔，不同时刻所得到的图像信息中的像素亮度，将像素点与碱基加入顺序进行匹配，形成对应于每一个PCR反应微孔的数字化序列信息；
将获取的数字化序列信息与已知的核酸序列信息进行比对，判断待测样品的核酸序列。
2.根据权利要求1所述的核酸智能检测方法，其特征在于，所述微流控结构包括进液池，废液池，以及多个反应区域；
所述反应区域具有多个平行通路，平行通路之间交互并在平行通路之间设置PCR反应微孔。
3.根据权利要求1或2所述的酸智能检测方法，其特征在于，所述微流控结构下侧设置滤光薄膜。
4.根据权利要求2所述的酸智能检测方法，其特征在于，所述所述反应区域为多层。
5.根据权利要求1所述的酸智能检测方法，其特征在于，获取CMOS图像传感器接收的图像信息，
对所获得的时域内不同位置的每个像素亮度信号，通过RGB图转二值图、高斯形状检测、连通域分析和亮度区域大小限制处理，
将处理后的像素点与和碱基加入顺序进行匹配。
6.根据权利要求1或5所述的酸智能检测方法，其特征在于，将匹配就得到的数字化序列信息，除掉错误和冗余像素点。
7.根据权利要求6所述的酸智能检测方法，其特征在于，当PCR反应微孔中存储为DNA片段，则对该PCR反应微孔对应得到的所述数字化序列信息去除重叠部分，并进行片段拼接；
当PCR反应微孔中存储为整链DNA，则比较不同PCR反应微孔对应得到的所述数字化序列信息。
8.根据权利要求1所述的酸智能检测方法，其特征在于，数字化序列信息与已知的核酸序列信息按照如下方法进行比对：
将已知的核酸序列信息连续分解为2(p/m+1)个长度为m的有向序列，其中，p为已知的核酸序列的长度；
统计数字化序列信息与已知的核酸序列信息的A、T、C、G四种碱基的个数，并选出已知的核酸序列信息的A、T、C、G四种碱基与数字化序列信息的A、T、C、G四种碱基相同的有向序列，
将选出已知的核酸序列信息中的与数字化序列信息中A、T、C、G四种碱基相同的有向序列，与数字化序列信息进行对比打分，
根据得分结果判断待测样品中的核酸是否与已知的核酸序列属于相同祖先。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010189835.1A Active CN111440854B (zh) | 2020-03-18 | 2020-03-18 | 一种基于荧光图像测序的核酸智能检测方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116137036A (zh) * | 2023-04-19 | 2023-05-19 | 吉林省英华恒瑞生物科技有限公司 | 基于机器学习的基因检测数据智能处理系统 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101848757A (zh) * | 2007-07-13 | 2010-09-29 | 里兰斯坦福初级大学理事会 | 用于改进的生物测定法的使用电场的方法和设备 |
| CN203878148U (zh) * | 2014-04-03 | 2014-10-15 | 南京普东兴生物科技有限公司 | 一种基于led光源的高通量测序仪 |
| US20150202618A1 (en) * | 2012-08-30 | 2015-07-23 | Hitachi High-Technologies Corporation | Nucleic acid analysis device |
-
2020
- 2020-03-18 CN CN202010189835.1A patent/CN111440854B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101848757A (zh) * | 2007-07-13 | 2010-09-29 | 里兰斯坦福初级大学理事会 | 用于改进的生物测定法的使用电场的方法和设备 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116137036A (zh) * | 2023-04-19 | 2023-05-19 | 吉林省英华恒瑞生物科技有限公司 | 基于机器学习的基因检测数据智能处理系统 |
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| Publication number | Publication date |
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| CN111440854B (zh) | 2023-12-12 |
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