CN111415352B - 一种基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法，其特征在于，利用由粗分割神经网络和精分割神经网络组成的级联网络完成对癌转移全景病理切片的分析，获得切片阳性类的概率热值图。本发明方法，可完成对癌转移区域的精确检测和定位，辅助医生综合患者所有淋巴结的恶性程度进行定量评估，为诊断的一致性提供支持依据，目标是减少漏诊、误诊，并降低过度治疗和治疗不当的发生概率，最终辅助医生制定最优的临床治疗方案，对于临床医生和患者均具有重要的意义。

Description

一种基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法
技术领域
本发明属于计算机视觉、图像处理分析等技术领域，具体为一种基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法。
背景技术
近几年随着计算机视觉、机器学习等人工智能技术，特别是深度学习的快速发展，以及数字化全切片扫描仪技术的提高，通过对切片快速数字化得到高质量的全扫描组织病理图像，不仅便于保存，而且使得运用人工智能技术分析数字化切片成为可能。虽然基于病理图像分析的计算机辅助诊断系统具有很多优势，但是病理图像具有高度的复杂性，病理图像的数字化与分析仍然存在着很大的问题，例如一张H&E染色的淋巴结全景病理图像，每张全扫描数字病理图像的尺寸特别大。病理组织切片在40倍分辨率下的图像尺寸大约为：22000090000像素，如此可见，这种高分辨率、大尺寸的图像对计算机硬件和图像分析算法均具有很大的挑战。
由于乳腺淋巴结组织病理图像的尺寸巨大，组织结构的类型复杂，形态之间的差异性大。一张病理切片包含了众多的病理结构类型，切片内部结构特别复杂，形态各异，因此乳腺淋巴结切片癌转移区域的分割是一个非常具有挑战性的研究课题。由于待检测的区域复杂和分割的目标众多，每张图像中有成千上万的细胞。同时视野中场景复杂，存在多种细胞类型，如淋巴细胞、癌细胞以及其它类型的细胞，它们杂乱无章地交织在一起。不仅如此，病理图像是三维病理组织在二维平面的成像，因此还存在大量的细胞重叠、紧靠、没有明确边界的现象。如何同步地检测和分割这些细胞，并解决细胞重叠、紧靠，没有明确边界的问题，这对视觉和图像处理算法来说难度很大。在病理图像中，正常区域形态相对有规则，但是癌变区域却显得杂乱无章，即异质性很高。尤其是癌变区域中的癌细胞通常具有多种的核形态以及不规则的染色体纹理。因此癌转移区域和癌细胞的分割难度较大。
发明内容
本发明的技术目的是利用深度学习技术，设计一种基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法，将一系列图像预处理的方法应用在医学图像处理领域，有效地去除不相关的非组织病理区域，增强图像数据的有效性，提高组织病理学评估的效率、准确率，减轻医生负担。
本发明提供的技术方案为：
一种基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法，其特征在于，包括以下步骤：
1.构建模型
1.1）创建训练集
所述训练集包括粗分割训练集和精分割训练集；
所述粗分割训练集是在由病理专家标记过的数据集中，随机选取图像块组成；所述精分割训练集是在由病理专家标记过的假阳性和假阴性图像数据集中，提取图像块组成；
1.2）训练模型
所述级联网络包括粗分割神经网络和精分割神经网络；
所述粗分割神经网络采用VGG-16的网络结构，利用步骤1.1）中构建的粗分割训练集完成对该粗分割神经网络模型的训练；
所述精分割神经网络采用ResNet50的网络结构，利用步骤1.1）中构建的精分割训练集完成对该精分割神经网络模型的训练；
2.测试模型
去除待分析的全景图像的非组织背景区域后，以滑动窗的方式遍历待有组织区域，将滑动窗采集的每个图像块依次送入经过训练的级联网络模型中；
通过粗分割神经网络完成对有组织区域阳性类的初步判断后，根据得到的阳性概率值，筛选出阳性概率高于第一预设值的图像块，并将其送入精分割神经网络中，做第二次判断，若图像块第二次判断的阳性概率为低于第二预设值，则根据精分割神经网络的判断结果将其标记为阴性块，所述第二预设值低于第一预设值，最后根据最终得到的全景图像阳性类概率值，建立关于阳性类的概率热值图，获得目标分析结果。
在上述方案的基础上，进一步改进或优选的方案还包括：
精分割训练集中的假阳性图像块（即阴性类图像块）被划分为空白较多、细胞较多、黑色正常和类似阳性四个阴性类，划分标准由病理专家根据经验取得。
阳性概率的取值在0到1之间，所述第一预设值设为0.9，第二预设值设为0.5。
步骤1.1）创建训练集的过程中，通过对图像块进行旋转、镜像和H&E染色变换操作完成对训练集的增强。
步骤2测试模型的过程中采用金字塔映射策略对全景图像进行预处理，排除非组织的背景区域，将图像坐标映射到高倍分辨率下，以滑动窗的形式来定位组织区域内转移的区域。
作为优选，所述的高倍分辨率为不低于40倍的分辨率。
步骤2排除背景区域的过程包括：
将图像从RGB颜色空间转换到HSV颜色空间，然后对H空间和S空间分别采用最大类间差法得到两个二值图像，再将两个二值图像按照与运算合并，得到的白色区域就是包含待分析组织区域的感兴趣区域，再使用圆盘结构为像素的闭运算来减少组织区域的遗漏，和圆盘结构为像素的开运算来去除小的杂质区域，最终得到仅聚焦于有组织区域的图像。
有益效果：
1）本发明基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法，可完成对癌转移区域的精确检测和定位，辅助医生综合患者所有淋巴结的恶性程度进行定量评估，为诊断的一致性提供支持依据，目标是减少漏诊、误诊，并降低过度治疗和治疗不当的发生概率，最终辅助医生制定最优的临床治疗方案，对于临床医生和患者均具有重要的意义。
2）本发明基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法将一系列图像预处理的方法应用于医学图像处理的深度模型训练学习，可准确去除不相关的非组织病理区域，增强图像数据的有效性，最大限度地减轻数字化病理图像的计算量，从而提高全景病理切片分析的工作效率。
附图说明
图1为实施例中乳腺淋巴结癌转移区域自动定位与识别的预测流程图；
图2为基于滑动窗口的图像块提取原理图；
图3为阴性图像块分类的示意图；
图4为H&E染色变换操作前后图像块的对比图；
图5为金字塔坐标映射原理图；
图6为全景图像去除背景的流程图；
图7乳腺癌淋巴结转移区域的自动分割结果。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明的方案和原理，下面结合附图与具体实施例对本发明做进一步的介绍。
一种基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法，利用级联网络（CNN）完成对癌转移区域的分析判断。本实施例以乳腺淋巴结癌转移全景病理切片图像为例，如图1所示，创建所述级联网络的过程包括训练阶段和测试阶段，下面将分别从这两个阶段阐述该级联网络的设计与实现方案。
具体过程如下：
1.构建模型
1.1）创建训练集
所述级联网络包括粗分割神经网络和精分割神经网络，故训练集包括粗分割训练集和精分割训练集。
所述粗分割训练集是在由病理专家标记过的数据集中，随机选取图像块构成；所述精分割训练集是在由病理专家标记过的假阳性和假阴性图像数据集中，提取图像块获得。
例如，针对一张专家标记过的全景图像，以256256像素大小的滑动窗随机提取数十万张图像块，如果这些块的中心位于病理医生标记的转移区域内，则为阳性区域，标记为0类，否则是阴性区域，标记为1类。基于滑动窗提取的图像块，可以通过初始卷积神经网络，训练一个二分类模型，应用于训练样本中的全景图像，可以得出一个初始的关于癌转移的分割概率图。
接下来，提取大量假阳性和假阴性区域的图像块，重新组合并得到数百万张阳性和阴性的图像块。如此操作，是针对初步分类阳性和阴性块样本数量不均衡以及假阳性出现概率大的问题，对训练集中的阴性块进行了再分类，以扩大类间差，便于模型更好识别阳性和阴性。为了提高模型的鲁棒性，除了对图像块做旋转、镜像等数据增强外，还加入了一种针对H&E染色变换的数据增强方法，可以模仿H&E染色时试剂量的比例引起的颜色变化，如图4所示，最后用于训练VGG-16网络识别图像块，以降低人工挑选图像块的工作量。
1.2）训练模型
所述粗分割神经网络采用VGG-16的网络结构，利用步骤1.1）中构建的粗分割训练集完成对该粗分割神经网络模型的训练；
所述精分割神经网络采用ResNet50的网络结构，利用步骤1.1）中构建的精分割训练集完成对该精分割神经网络模型的训练。
由于在粗分割的结果中，存在大量的假阳性和假阴性区域，因此对训练集中的阴性块进行了再分类，最终分类为了5类，除了阳性类外，其他4类都判定为是阴性类，并按照块的特征如空白较多、细胞较多、黑色正常分别标记为阴性1类，2类，3类。针对和阳性非常相似的阴性块，标记为第4类，称之为类似阳性类，如图3所示。
2.测试模型
向完成训练的级联网络模型（CNN模型）输入一张全景图像，然后基于金字塔结构映射策略，在低分辨率下运用最大类间差算法，并结合开运算和闭运算，排除白色背景区域，然后将图像坐标映射到其40倍的分辨率下，以滑动窗的形式来定位组织区域内转移的区域，利用CNN模型得出关于癌转移的概率热值图。
测试过程具体可划分为预处理和后处理阶段。
预处理方案：采用金字塔映射策略来最大限度简化图像数据，去除非组织病理区域。如图5所示，全景图像通常存储在多分辨率金字塔结构中，通常按照分辨率由大到小、自下向上分为0-n层。每一层对上层图像进行降采样，通常每层图像是上一层图像分辨率长和宽的二分之一。本方案中，全景图像的金字塔结构在7级分辨率下的一个像素点相当于在0级分辨率图像下像素大小的图像块。当7级分辨率下像素点只在有组织的区域内滑动时，在0级分辨率图像下对应位置的像素大小的滑动窗也只在有组织的区域内滑动。具体的操作步骤是：去除非组织病理（背景）区域时，首先将图像从RGB颜色空间转换到HSV颜色空间，然后对H空间和S空间分别采用最大类间差法得到两个二值图像，再将两个二值图像按照与运算合并，得到的白色区域就是包含组织区域的感兴趣区域（Region of Interest，ROI）。再使用圆盘结构为像素的闭运算来减少组织区域的遗漏，和圆盘结构为像素的开运算来去除小的杂质区域，最终得到是仅聚焦在有组织区域的图像。坐标映射是通过特定的阈值方法在低分辨率图像下，得到组织区域的坐标，然后再根据金字塔结构将坐标映射到高分辨率下。图6中，（a）是全景图像；（b）全景图像的HSV颜色空间；（c）是（b）的二值图像；（d）是（c）闭运算得到的二值图像，（e）是开运算得到的二值图像；（f）中非黑色区域是需要聚焦的有组织区域，可理解为将图（e）叠加到图（a）上，有组织区域即图（e）白色区覆盖的图（a）内容。
后处理方案：以像素大小的滑动窗在经过预处理的全景图像的有组织区域内滑动，并将每个滑动窗内的图像块送入已经训练好的CNN模型进行分类，通过粗分割神经网络完成对有组织区域阳性类的初步判断后，根据得到的阳性概率值，生成粗分割的阳性类预测概率热值图，并筛选出阳性概率高于0.9的图像块，将其送入精分割神经网络中，做第二次判断，若该图像块在第二次判断中被判定为阳性概率低于0.5（表示该图像块为假阳性），则根据精分割神经网络的判断结果将其标记为阴性块，更新粗分割的初步判断结果，最后根据最终得到的各图像块阳性类概率值，建立关于全景图像第0类阳性类的概率热值图，获得目标分类结果。 图7中，（a）是乳腺淋巴结全景图像，（b）是病理医生标记的癌转移区域，（c）由病理医生标记的癌转移区域生成的二值图像；（d）单独采用VGG16训练成的模型得到的概率热值图；（e）是单独采用ResNet50训练的模型得到的概率热值图；（f）是本发明（将两个模型级联VGG16+ResNet50）得到的结果，（f）中左边的白色方框是医生遗漏的微转移区域，右侧的方框是存在一定的假阳性区域。尽管本发明的测试结果仍然存在一定的假阳性区域，图（f）但仍然可以证明本发明提出的癌转移区域分割方法有效。
之后，利用通过测试的CNN模型，即可完成对实践中获得的乳腺淋巴结癌转移全景病理切片的自动分析。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，本发明要求保护范围由所附的权利要求书、说明书及其等效物界定。

Claims (5)

1. 一种基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.构建模型
步骤1.1）创建训练集
所述训练集包括粗分割训练集和精分割训练集；
所述粗分割训练集是在由病理专家标记过的数据集中，随机选取图像块组成；所述精分割训练集是在由病理专家标记过的假阳性和假阴性图像数据集中，提取图像块组成；
步骤1.2）训练模型
所述级联网络包括粗分割神经网络和精分割神经网络；
所述粗分割神经网络采用VGG-16的网络结构，利用步骤1.1）中构建的粗分割训练集完成对该粗分割神经网络模型的训练；
所述精分割神经网络采用ResNet50的网络结构，利用步骤1.1）中构建的精分割训练集完成对该精分割神经网络模型的训练；
步骤2.测试模型
去除待分析的全景图像的非组织背景区域后，以滑动窗的方式遍历待有组织区域，将滑动窗采集的每个图像块依次送入经过训练的级联网络模型中；
通过粗分割神经网络完成对有组织区域阳性类的初步判断后，根据得到的阳性概率值，筛选出阳性概率高于第一预设值的图像块，并将其送入精分割神经网络中，做第二次判断，若图像块第二次判断的阳性概率为低于第二预设值，则根据精分割神经网络的判断结果将其标记为阴性块，所述第二预设值低于第一预设值，最后根据最终得到的全景图像阳性类概率值，建立关于阳性类的概率热值图，获得目标分析结果；
所述步骤2在测试模型的过程中采用金字塔映射策略对全景图像进行预处理，排除非组织的背景区域，将图像坐标映射到高倍分辨率下，以滑动窗的形式来定位组织区域内转移的区域；
步骤2排除背景区域的过程包括：
将图像从RGB颜色空间转换到HSV颜色空间，然后对H空间和S空间分别采用最大类间差法得到两个二值图像，再将两个二值图像按照与运算合并，得到的白色区域就是包含待分析组织区域的感兴趣区域，再使用圆盘结构为像素的闭运算来减少组织区域的遗漏，和圆盘结构为像素的开运算来去除小的杂质区域，最终得到仅聚焦于有组织区域的图像。
2.根据权利要求1所述的一种基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法，其特征在于，精分割训练集中的假阳性图像块，被划分为空白较多、细胞较多、黑色正常和类似阳性四个阴性类。
3.根据权利要求1所述的一种基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法，其特征在于，阳性概率的取值在0到1之间，所述第一预设值设为0.9，第二预设值设为0.5。
4.根据权利要求1所述的一种基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法，其特征在于，步骤1.1）创建训练集的过程中，通过对图像块进行旋转、镜像和H&E染色变换操作完成对训练集的增强。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的一种基于深度级联网络的癌转移全景病理切片分析方法，其特征在于，所述的高倍分辨率为不低于40倍的分辨率。
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