CN111333835B - 一种骨靶向聚合物、骨靶向聚合物囊泡及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种骨靶向的两亲性嵌段聚合物,进而利用该聚合物制备了可用于恶性骨肿瘤诊断及治疗的骨靶向聚合物囊泡。该骨靶向聚合物以聚己内酯作为疏水链段,以聚谷氨酸作为亲水链段,后修饰阿仑膦酸作为骨靶向基团,通过自组装形成骨靶向聚合物囊泡。该骨靶向囊泡外冠上的阿仑膦酸可以螯合核素99mTc,用于单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像(SPCET/CT),该囊泡的空腔可以包载抗癌药物阿霉素用于恶性骨肿瘤的靶向治疗。该囊泡具有良好的骨显影效果,可用于诊断恶性骨肿瘤,同时能够提高阿霉素在恶性骨肿瘤上的聚集浓度,在提高疗效的同时降低阿霉素的毒副作用,为恶性骨肿瘤的诊疗一体化提供了新思路。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料及生物医学工程领域,涉及可用于恶性骨肿瘤诊断以及治疗的骨靶向聚合物囊泡。
背景技术
近些年来,聚合物自组装已经成为了一个科学研究的热点,通过自组装可以获得结构独特且具有广阔应用前景的纳米结构,如胶束、囊泡、盘状结构、蠕虫状结构、棒状结构等。而其中聚合物囊泡因其独特的结构,在生物应用以及药物递送方面相较于其他结构存在着很大的优势。
由于聚合物链段中具有许多可修饰的基团,因此可以适应不同的功能需求,在链段上修饰不同功能的基团,赋予聚合物囊泡不同的功能。在聚合物上修饰靶向基团以期实现药物的靶向递送就是聚合物囊泡的一个重要应用。囊泡独特的亲水性空腔可以用于包载各种不同类型的亲水性治疗药物,而其疏水性的膜层部分也可以搭载疏水性的药物。一方面靶向聚合物囊泡可以防止这些药物在生物体内太快的被清除,另一方面可以将这些药物定向递送到病灶部位,在提高药物的治疗效率的同时,降低药物的副作用。
如今随着人口老龄化的加剧,由此伴随着发生的各种骨代谢疾病也高频发生。像骨质疏松症、骨肿瘤和骨关节炎等疾病在老年群体中的发生率相当高,其中恶性骨肿瘤恶性程度极高,一旦转移五年存活率极低。但是,目前临床治疗恶性骨肿瘤的方法治疗效率很低,给患者身体带来的副作用也很大。为了提高治疗效果,新型骨疾病治疗药物的研究与开发,尤其是提高治疗骨代谢疾病药物疗效的研究,成为社会和学术领域的迫切需要。随着科学研究推进,发现通过给聚合物囊泡修饰骨靶向分子,通过骨靶向囊泡实现药物的骨靶向递送是治疗骨代谢相关疾病的一种十分具有潜力的办法。
骨靶向的概念是由Pierce等在1986年提出的,即化合物分子能够与羟基磷灰石发生特异性结合,从而达到靶向骨组织的目的。Pierce提出了骨靶向概念以后,越来越多的学者投入到了骨靶向药物的研究,发现许多骨靶向分子,如双磷酸类、分子杂环类、聚丙二酸酯类、小肽类等,将他们直接与药物结合或修饰在其他纳米载体上以期实现药物的骨靶向递送。但是现有的骨靶向载体普遍存在着生物相容性较差,只能实现单一的治疗却没有办法对恶性骨肿瘤进行诊断等诸多问题。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,主要目的在于提供一种生物相容性良好,且兼具诊断与治疗功能的骨靶向聚合物囊泡及其制备方法,以期通过该方法实现恶性骨肿瘤的诊疗一体化。
为达到上述目的,本发明的解决方案是:
合成一种骨靶向的两亲性嵌段聚合物,进而利用该聚合物制备了可用于恶性骨肿瘤诊断及治疗的骨靶向聚合物囊泡。该骨靶向聚合物以聚己内酯作为疏水链段,以聚谷氨酸作为亲水链段,后修饰阿仑膦酸作为骨靶向基团,通过自组装形成骨靶向聚合物囊泡。该骨靶向囊泡外冠上的阿仑膦酸可以螯合核素99mTc,用于单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像(SPCET/CT),该囊泡的空腔可以包载抗癌药物阿霉素用于恶性骨肿瘤的靶向治疗。该骨靶向聚合物囊泡具有良好的骨显影效果,可用于诊断恶性骨肿瘤,同时能够提高阿霉素在恶性骨肿瘤上的聚集浓度,在提高疗效的同时降低阿霉素的毒副作用,为恶性骨肿瘤的诊疗一体化提供了新思路。
进一步而言,一种用于恶性骨肿瘤诊断以及治疗的骨靶向聚合物囊泡,其包括一种可以自组装形成骨靶向囊泡的骨靶向聚合物,所述聚合物的结构式为:
该骨靶向囊泡外冠上的阿仑膦酸可以螯合核素99mTc,用于单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像(SPECT/CT),该囊泡的亲水性空腔可以包载抗癌药物阿霉素用于恶性骨肿瘤的靶向治疗。实现了恶性骨肿瘤的诊疗一体化。
其中,所述骨靶向聚合物囊泡的粒径为200~600nm。
一种制备上述骨靶向聚合物囊泡的方法,包括如下步骤:
(1)骨靶向聚合物的合成步骤
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物溶解于第一类溶剂当中,浓度为1.00~5.00mg/mL,在搅拌下以15~20d/min的速度滴加2~10倍于所述有机溶剂体积的去离子水,滴加完成后以透析的方式除去残留的有机溶剂,透析后的溶液作为第一溶液,然后向第一溶液中加入与聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物的摩尔比为(19~33):1的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物并搅拌20min,另外将与聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物的摩尔比为(14~32):1的阿仑膦酸盐溶解于去离子水当中作为第二溶液,将第二溶液在搅拌下以12~30d/min的速度滴加入第一溶液当中,滴加完后在25~37℃下搅拌反应8~12h,将反应液透析并冻干,得到骨靶向聚合物;
(2)骨靶向聚合物囊泡的制备步骤
将步骤(1)所得的骨靶向聚合物于第二类溶剂中完全溶解,在150~400rpm的搅拌速度下滴加入2~10倍于所述有机溶剂体积的去离子水,透析后得到含有骨靶向聚合物囊泡的水溶液。
(3)99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡的制备步骤
将步骤(2)所得骨靶向聚合物囊泡的水溶液中加入氯化亚锡搅拌1~4h,在搅拌条件下加入核素99mTc,得到99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡水溶液。
(4)载阿霉素骨靶向聚合物囊泡的制备步骤
将(1)中所得的骨靶向聚合物于第二类溶剂中完全溶解作为第一溶液,将盐酸阿霉素溶解在去离子水当中作为第二溶液,在150~400rpm的搅拌速度下向第一溶液中以15~20d/min的速度滴加入2~10倍于第一溶液体积的第二溶液,滴加完成后透析得到载阿霉素骨靶向聚合物囊泡。
其中,步骤(1)中的第一类溶剂为正己烷、石油醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和氯仿中的一种或几种,所述第二溶液体积为1.00~20.0mL。
步骤(1)中所述嵌段聚合物可以直接溶于去离子水当中作为第一溶液,所述嵌段聚合物浓度控制在0.50~3.00mg/mL,所述第一溶液的体积为10.0~100mL,所述第二溶液体积为1.00~20.0mL。
步骤(2)所述第二类溶剂为乙酸乙酯,对二甲苯,二氧六环、二甲亚砜或四氢呋喃中的一种或几种,所述有机溶剂的体积为1.00~20.0mL。
步骤(3)所述氯化亚锡的加入量与骨靶向聚合物囊泡的摩尔比为(5~10):1,99mTc的加入量为1.00~3.00mCi。
步骤(4)所述有机溶剂为正己烷、石油醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和氯仿中的一种或几种,所述有机溶剂的体积为1.00~20.0mL,所述盐酸阿霉素的加入量与骨靶向聚合物囊泡的质量比为(0.1~1):1。
上述的骨靶向聚合物囊泡可用于单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像(SPECT/CT),或者单独单光子发射计算机断层扫描成像,单独计算机断层扫描成像,以诊断骨相关代谢疾病。
上述骨靶向聚合物囊泡在骨相关代谢疾病中的应用,优选地,所述骨靶向聚合物囊泡在恶性骨肿瘤以及转移性骨肿瘤治疗当中的应用。
由于采用上述方案,本发明的有益效果是:
第一、利用酰胺化反应通过后修饰的方法合成骨靶向两亲性嵌段聚合物聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸-阿仑膦酸,并且组装成聚合物囊泡。在囊泡中,聚己内酯疏水链段形成囊泡的膜,聚谷氨酸亲水链段构成囊泡的外冠,阿仑膦酸通过酰胺键修饰在谷氨酸的羧基上,其中聚己内酯,聚谷氨酸都是生物可降解链段,生物相容性良好,可以减少对于生物体的副作用。
第二、聚合物链段上阿仑膦酸对骨组织具有特异性的亲和性,能够有效抑制骨的吸收,而P-C-P键是产生骨靶向活性的必要条件。骨表面羟基磷灰石能够与磷酸基有效结合并渗透骨基质中,骨摄取率可达60%~70%。因此,阿仑膦酸钠具有靶向治疗的双重作用,可用于治疗骨质疏松症。该聚合物囊泡本身就是一种药物,同时也能输送药物,达到协同作用的效果。
第三、聚合物链段上因为修饰了阿仑膦酸小分子,可以与核素锝发生络合作用,可以用作骨显影成像剂,同时囊泡也可以包载抗肿瘤药物,达到诊疗一体化的效果。
附图说明
图1为本发明实施例一中的骨靶向聚合物囊泡的透射电子显微镜(TEM)照片与动态光散射(DLS)图。
图2为本发明实施例一中的骨靶向聚合物囊泡与作为对照组的非骨靶向聚合物囊泡的体外羟基磷灰石亲和实验结果图。
图3为本发明实施例一中的骨靶向聚合物囊泡的体外细胞毒性测试结果图。
图4为本发明实施例一中的骨靶向聚合物囊泡在正常新西兰大白兔与患有恶性骨肿瘤新西兰大白兔体内的骨组织以及骨肿瘤的显影效果图。
图5为本发明实施例一中的骨靶向聚合物囊泡对患有恶性骨肿瘤的新西兰大白兔的肿瘤治疗效果图,图像是通过正电子发射计算机断层显像技术(PET/CT)获得。图中绿色圆圈所圈出的部位为肿瘤,肿瘤部位的光信号强度越弱,信号范围越小,则肿瘤体积越小。
具体实施方式
以下结合附图所示实施例对本发明作进一步的说明。
本发明提供一种可用于恶性骨肿瘤诊断以及治疗的骨靶向聚合物囊泡。
<可用于恶性骨肿瘤诊断以及治疗的骨靶向聚合物囊泡>
骨靶向聚合物囊泡由骨靶向嵌段聚合物自组装而成。该骨靶嵌段向聚合物由聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物和阿仑膦酸在1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物催化条件下通过酰胺化反应制备而成,聚己内酯-聚谷氨酸和阿仑膦酸的优选摩尔比为30:1,1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物与聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物的优选摩尔比为22:1,因为催化剂与阿仑膦酸适度过量即可,多余的阿仑膦酸不会参与反应,可能造成浪费。
该骨靶向囊泡外冠上的阿仑膦酸在氯化亚锡的催化下与核素99mTc螯合,可用于单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像(SPECT/CT)或者单独成像,该囊泡的亲水性空腔可在自组装过程中包载抗癌药物阿霉素用于恶性骨肿瘤的靶向治疗,从而实现了恶性骨肿瘤的诊疗一体化。
所述骨靶向聚合物囊泡的粒径为200~600nm。
<可用于恶性骨肿瘤诊断以及治疗的骨靶向聚合物囊泡的制备步骤>
(1)骨靶向聚合物的合成步骤:
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物溶解于第一类溶剂当中,浓度为1.00~5.00mg/mL,在搅拌下以15~20d/min的速度滴加2~10倍于所述有机溶剂体积的去离子水,滴加完成后以透析的方式除去残留的有机溶剂,透析后的溶液作为第一溶液,然后向第一溶液中加入与聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物的摩尔比为(19~33):1的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物并搅拌20min,另外将与聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物的摩尔比为(14~32):1的阿仑膦酸盐溶解于去离子水当中作为第二溶液,将第二溶液在搅拌下以12~30d/min的速度滴加入第一溶液当中,滴加完后在25~37℃下搅拌反应8~12h,将反应液透析并冻干,得到骨靶向聚合物;
其中第一类溶剂为正己烷、石油醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和氯仿中的一种或几种,所述第二溶液体积为1.00~20.0mL。
或者,嵌段聚合物可以直接溶于去离子水当中作为第一溶液,所述嵌段聚合物浓度控制在0.50~3.00mg/mL,所述第一溶液的体积为10.0~100mL,所述第二溶液体积为1.00~20.0mL。
(2)骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(1)所得的骨靶向聚合物于第二类溶剂中完全溶解,在150~400rpm的搅拌速度下滴加入2~10倍于所述有机溶剂体积的去离子水,透析后得到含有骨靶向聚合物囊泡的水溶液。
其中,第二类溶剂为乙酸乙酯,对二甲苯,二氧六环、二甲亚砜或四氢呋喃中的一种或几种,所述有机溶剂的体积为1.00~20.0mL。
(3)99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得骨靶向聚合物囊泡的水溶液中加入氯化亚锡搅拌1~4h,在搅拌条件下加入核素99mTc,得到99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡水溶液。
其中,氯化亚锡的加入量与骨靶向聚合物囊泡的摩尔比为(5~10):1,99mTc的加入量为1.00~3.00mCi。
(4)载阿霉素骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将(1)中所得的骨靶向聚合物于第二类溶剂中完全溶解作为第一溶液,将盐酸阿霉素溶解在去离子水当中作为第二溶液,在150~400rpm的搅拌速度下向第一溶液中以15~20d/min的速度滴加入2~10倍于第一溶液体积的第二溶液,滴加完成后透析得到载阿霉素骨靶向聚合物囊泡。
其中,第二类溶剂为乙酸乙酯,对二甲苯,二氧六环、二甲亚砜或四氢呋喃中的一种或几种,所述盐酸阿霉素的加入量与骨靶向聚合物囊泡的质量比为(0.1~1):1。
<可用于恶性骨肿瘤诊断以及治疗的骨靶向聚合物囊泡的应用>
1.本发明的骨靶向聚合物囊泡可用于单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像(SPECT/CT),或者单独单光子发射计算机断层扫描成像,或者单独计算机断层扫描成像,以诊断骨相关代谢疾病。
2.本发明的骨靶向聚合物囊泡在骨相关代谢疾病中的应用。
本发明的骨靶向聚合物囊泡合成步骤简单,具有良好的骨靶向性能,且拥有良好的生物相容性与生物降解性,作为靶向运送药物的载体可以用于多种骨代谢疾病的治疗。
实施例一
(1)骨靶向聚合物的合成步骤:
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物(10.0mg,0.530μmol)溶解于2.00mL二甲基甲酰胺当中,在搅拌下以15~20d/min的速度滴加20.0mL的去离子水,滴加完成后,透析除去残留的有机溶剂,透析后的溶液作为第一溶液,然后向第一溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物(5.20mg,17.5μmol)并搅拌20min,另外将阿仑膦酸盐(4.21mg,17.0μmol)溶解于20.0mL去离子水当中作为第二溶液,将第二溶液在搅拌下以12~30d/min的速度滴加入第一溶液当中,滴加完后在25~37℃下搅拌反应12h,将反应液透析冻干后得到骨靶向聚合物;
(2)骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物(10.0mg,0.530μmol)溶解于10.0mL二甲基甲酰胺当中,在搅拌下以15~20d/min的速度滴加20.0mL的去离子水,滴加完成后,透析除去残留的有机溶剂,得到如图1中透射电子显微镜(TEM)照片所示的骨靶向聚合物囊泡水溶液,图1为动态光散射(DLS)图,由图可知所述骨靶向聚合物囊泡具有均一的粒径且直径为219nm。如图2所示,所述骨靶向聚合物相较于非骨靶向聚合物显示出高于其近1.5倍的骨亲和能力,说明所述骨靶向聚合物囊泡拥有优秀的骨靶向性能。如图3所示,所述骨靶向聚合物对于人的正常肝细胞影响较小,浓度即使增大到1.00mg/mL,肝脏细胞的细胞存活率仍然有将近80%。
(3)99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得骨靶向聚合物囊泡的水溶液中加入氯化亚锡(1.20mg,5.30μmol)搅拌1h,在搅拌条件下加入3.00mCi的99mTc,得到99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡水溶液。图4为螯合了核素99mTc的骨靶向聚合物囊泡在正常新西兰大白兔与患有恶性骨肿瘤的新西兰大白兔体内的骨组织以及骨肿瘤的单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合图像(SPECT/CT),可见其具有良好的骨组织以及骨肿瘤显影能力。
(4)载阿霉素骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将(1)中所得的骨靶向聚合物(10.0mg,0.530μmol)溶解于10.0mL二甲基甲酰胺当中作为第一溶液,将盐酸阿霉素(10.0mg,17.2μmol)溶解在20.0mL去离子水当中作为第二溶液,在150~400rpm的搅拌速度下向第一溶液中以15~20d/min的速度滴加入第一溶液,滴加完成后避光透析得到载阿霉素骨靶向聚合物囊泡。如图5所示,所述载阿霉素骨靶向聚合物囊泡在对患有恶性骨肿瘤的进行治疗后,有效的抑制了恶性骨的生长。
实施例二
与实施例一相比,本实施例中聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物和阿仑膦酸的摩尔比为1:14,此时,骨靶向聚合物囊泡的制备方法包括如下步骤:
(1)骨靶向聚合物的合成步骤:
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物(5.00mg,0.270μmol)溶解于5.00mL二甲基甲酰胺当中,在搅拌下以15~20d/min的速度滴加10.0mL的去离子水,滴加完成后,透析除去残留的有机溶剂,透析后的溶液作为第一溶液,然后向第一溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物(1.52mg,5.13μmol)并搅拌20min,另外将阿仑膦酸盐(0.942mg,3.78μmol)溶解于1.00mL去离子水当中作为第二溶液,将第二溶液在搅拌下以12~30d/min的速度滴加入第一溶液当中,滴加完后在25~37℃下搅拌反应8h,将反应液透析后,冻干得到骨靶向聚合物;
(2)骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物(5.00mg,0.270μmol)溶解于1.00mL二甲基甲酰胺当中,在搅拌下以15~20d/min的速度滴加10.0mL的去离子水,滴加完成后,透析除去残留的有机溶剂,得到骨靶向聚合物囊泡水溶液。
(3)99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得骨靶向聚合物囊泡的水溶液中加入氯化亚锡(0.30mg,1.35μmol)搅拌4h,在搅拌条件下加入1.00mCi的99mTc,得到99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡水溶液。
(4)载阿霉素骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将(1)中所得的骨靶向聚合物(5.00mg,0.270μmol)溶解于1.00mL二甲基甲酰胺当中作为第一溶液,将盐酸阿霉素(0.50mg,0.862μmol)溶解在10.0mL去离子水当中作为第二溶液,在150~400rpm的搅拌速度下向第一溶液中以15~20d/min的速度滴加入第一溶液,滴加完成后避光透析得到载阿霉素骨靶向聚合物囊泡。
实施例三
与实施例一相比,本实施例中聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物和阿仑膦酸的摩尔比为1:30,第一溶剂为二甲亚砜,此时,骨靶向聚合物囊泡的制备方法包括如下步骤:
(1)骨靶向聚合物的合成步骤:
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物(5.00mg,0.270μmol)溶解于2.00mL二甲亚砜当中,在搅拌下以15~20d/min的速度滴加10.0mL的去离子水,滴加完成后,透析除去残留的有机溶剂,透析后的溶液作为第一溶液,然后向第一溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物(2.00mg,6.73μmol)并搅拌20min,另外将阿仑膦酸盐(2.00mg,8.03μmol)溶解于10.0mL去离子水当中作为第二溶液,将第二溶液在搅拌下以12~30d/min的速度滴加入第一溶液当中,滴加完后在25~37℃下搅拌反应12h,将反应液透析后,冻干得到骨靶向聚合物;
(2)骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物(5.00mg,0.270μmol)溶解于2.00mL二甲基甲酰胺当中,在搅拌下以15~20d/min的速度滴加10.0mL的去离子水,滴加完成后,透析除去残留的有机溶剂,得到骨靶向聚合物囊泡水溶液。
(3)99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得骨靶向聚合物囊泡的水溶液中加入氯化亚锡(0.40mg,1.77μmol)搅拌3h,在搅拌条件下加入1.50mCi的99mTc,得到99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡水溶液。
(4)载阿霉素骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将(1)中所得的骨靶向聚合物(5.00mg,0.270μmol)溶解于5.00mL二甲基甲酰胺当中作为第一溶液,将盐酸阿霉素(3.00mg,4.31μmol)溶解在25.0mL去离子水当中作为第二溶液,在150~400rpm的搅拌速度下向第一溶液中以15~20d/min的速度滴加入第一溶液,滴加完成后避光透析得到载阿霉素骨靶向聚合物囊泡。
综上所述,本发明的制备方法是聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物和阿仑膦酸在1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物催化条件下通过酰胺化反应制备一种骨靶向聚合物,骨靶向聚合物自组装形成一种可用于恶性骨肿瘤诊断以及治疗的骨靶向聚合物囊泡。该骨靶向聚合物囊泡外冠上的阿仑膦酸可与核素99mTc螯合用于单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像(SPECT/CT),亲水性的空腔可包载抗癌药物阿霉素用于恶性骨肿瘤的靶向治疗,大大提高了抗癌药物对于肿瘤的治疗效率,并降低了药物的副作用,在恶性骨肿瘤的诊疗方面具有广泛的应用前景。
实施例四
与实施例一相比,本实施例中直接将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物溶解在去离子水当中作为第一溶液,此时,骨靶向聚合物囊泡的制备方法包括如下步骤:
(1)骨靶向聚合物的合成步骤:
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物(50.0mg,2.65μmol)直接溶解于100mL的去离子水作为第一溶液,然后向第一溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物(23.7mg,87.5μmol)并搅拌20min,另外将阿仑膦酸盐(21.1mg,84.8mmol)溶解于20.0mL去离子水当中作为第二溶液,将第二溶液在搅拌下以12~30d/min的速度滴加入第一溶液当中,滴加完后在25~37℃下搅拌反应12h,将反应液透析4后,冻干得到骨靶向聚合物;
(2)骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物(50.0mg,2.65μmol)溶解于10.0mL二甲基甲酰胺当中,在搅拌下以15~20d/min的速度滴加100mL的去离子水,滴加完成后,透析除去残留的有机溶剂,得到骨靶向聚合物囊泡水溶液。
(3)99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得骨靶向聚合物囊泡的水溶液中加入氯化亚锡(5.00mg,22.2μmol)搅拌1h,在搅拌条件下加入3.00mCi的99mTc,得到99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡水溶液。
(4)载阿霉素骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将(1)中所得的骨靶向聚合物(50.0mg,2.65μmol)溶解于10.0mL二甲基甲酰胺当中作为第一溶液,将盐酸阿霉素(25.0mg,43.0μmol)溶解在20.0mL去离子水当中作为第二溶液,在150~400rpm的搅拌速度下向第一溶液中以15~20d/min的速度滴加入第一溶液,滴加完成后避光透析得到载阿霉素骨靶向聚合物囊泡。
实施例五
与实施例一相比,本实施例中直接将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物溶解在去离子水当中作为第一溶液,此时,骨靶向聚合物囊泡的制备方法包括如下步骤:
(1)骨靶向聚合物的合成步骤:
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物(30.0mg,1.59μmol)直接溶解于10.mL的去离子水作为第一溶液,然后向第一溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物(2.37mg,8.75μmol)并搅拌20min,另外将阿仑膦酸盐(5.54mg,22.3mmol)溶解于1.00mL去离子水当中作为第二溶液,将第二溶液在搅拌下以12~30d/min的速度滴加入第一溶液当中,滴加完后在25~37℃下搅拌反应8h,将反应液透析4后,冻干得到骨靶向聚合物;
(2)骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物(30.0mg,1.59μmol)溶解于20.0mL二甲基甲酰胺当中,在搅拌下以15~20d/min的速度滴加100mL的去离子水,滴加完成后,透析除去残留的有机溶剂,得到骨靶向聚合物囊泡水溶液。
(3)99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得骨靶向聚合物囊泡的水溶液中加入氯化亚锡(3.00mg,13.3μmol)搅拌1h,在搅拌条件下加入2.00mCi的99mTc,得到99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡水溶液。
(4)载阿霉素骨靶向聚合物囊泡的制备步骤:
将(1)中所得的骨靶向聚合物(30.0mg,1.59μmol)溶解于10.0mL二甲基甲酰胺当中作为第一溶液,将盐酸阿霉素(15.0mg,25.8μmol)溶解在100mL去离子水当中作为第二溶液,在150~400rpm的搅拌速度下向第一溶液中以15~20d/min的速度滴加入第一溶液,滴加完成后避光透析得到载阿霉素骨靶向聚合物囊泡。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改,并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此,本发明不限于上述实施例,本领域技术人员根据本发明的揭示,不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (20)
2.一种骨靶向聚合物囊泡,其特征在于:由权利要求1所述的骨靶向聚合物自组装形成。
3.根据权利要求2所述的骨靶向聚合物囊泡,其特征在于:该骨靶向聚合物囊泡外冠上的阿仑膦酸可以螯合显像物质,用于单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像或者单独成像。
4.根据权利要求3所述的骨靶向聚合物囊泡,其特征在于:所述显像物质为核素99mTc。
5.根据权利要求2所述的骨靶向聚合物囊泡,其特征在于:该囊泡的亲水性空腔可以包载抗癌药物。
6.根据权利要求2所述的骨靶向聚合物囊泡,其特征在于:所述骨靶向聚合物囊泡的粒径为200~600nm。
7.一种权利要求1所述的骨靶向聚合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物溶解于第一类溶剂当中,浓度为1.00~5.00mg/mL,在搅拌下以15~20d/min的速度滴加2~10倍于所述第一类溶剂体积的去离子水,滴加完成后以透析的方式除去残留的第一类溶剂,透析后的溶液作为第一溶液,然后向第一溶液中加入与聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物的摩尔比为(19~33):1的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物并搅拌20min,另外将与聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物的摩尔比为(14~32):1的阿仑膦酸盐溶解于去离子水当中作为第二溶液,将第二溶液在搅拌下以12~30d/min的速度滴加入第一溶液当中,滴加完后在25~37℃下搅拌反应8~12h,将反应液透析并冻干,得到骨靶向聚合物。
8.根据权利要求7所述的骨靶向聚合物的制备方法,其特征在于:第一类溶剂为正己烷、石油醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和氯仿中的一种或几种,所述第二溶液体积为1.00~20.0mL。
9.根据权利要求7所述的骨靶向聚合物的制备方法,其特征在于:替换为将嵌段聚合物直接溶于去离子水当中作为第一溶液。
10.根据权利要求9所述的骨靶向聚合物的制备方法,其特征在于:所述嵌段聚合物浓度控制在0.50~3.00mg/mL;
所述第一溶液的体积为10.0~100mL,所述第二溶液体积为1.00~20.0mL。
11.一种骨靶向聚合物囊泡的制备方法,其特征在于:
将权利要求7所述的制备方法制备所得的骨靶向聚合物于第二类溶剂中完全溶解,骨靶向聚合物浓度为1.00~5.00mg/mL,在150~400rpm的搅拌速度下滴加入2~10倍于所述第二类溶剂体积的去离子水,透析后得到含有骨靶向聚合物囊泡的水溶液。
12.根据权利要求11所述的骨靶向聚合物囊泡的制备方法,其特征在于:所述第二类溶剂为乙酸乙酯,对二甲苯,二氧六环、二甲亚砜或四氢呋喃中的一种或几种。
13.根据权利要求11所述的骨靶向聚合物囊泡的制备方法,其特征在于:所述第二类溶剂的体积为1.00~20.0mL。
14.根据权利要求11所述的骨靶向聚合物囊泡的制备方法,其特征在于:
将所得骨靶向聚合物囊泡的水溶液中加入氯化亚锡搅拌1~4h,在搅拌条件下加入核素99mTc,得到99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡水溶液。
15.根据权利要求14所述的骨靶向聚合物囊泡的制备方法,其特征在于:所述氯化亚锡的加入量与骨靶向聚合物囊泡的摩尔比为(5~10):1,99mTc的加入量为1.00~3.00mCi。
16.一种骨靶向聚合物囊泡的制备方法,其特征在于:将权利要求7所述的制备方法制备所得的骨靶向聚合物于第二类溶剂中完全溶解作为第一溶液,将盐酸阿霉素溶解在去离子水当中作为第二溶液,在150~400rpm的搅拌速度下向第一溶液中以15~20d/min的速度滴加入2~10倍于第一溶液体积的第二溶液,滴加完成后透析得到载阿霉素骨靶向聚合物囊泡。
17.根据权利要求16所述的聚合物囊泡的制备方法,其特征在于:所述盐酸阿霉素的加入量与骨靶向聚合物囊泡的质量比为(0.1~1):1。
18.权利要求2至6中任一所述的骨靶向聚合物囊泡的应用,其特征在于,所述的骨靶向聚合物囊泡在制备骨组织成像药剂中的应用;
所述的骨组织成像药剂用于在单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像,或者单独单光子发射计算机断层扫描成像,单独计算机断层扫描成像。
19.权利要求2至6中任一所述的骨靶向聚合物囊泡在制备治疗骨肿瘤药物中的应用。
20.根据权利要求19所述的应用,其特征在于:所述骨肿瘤为恶性骨肿瘤以及转移性骨肿瘤。
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Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005105058A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Amorepacific Corporation | Sustained-releasing injectable formulation for the treatment or prevention of bone-related diseases comprising bisphorenate-containing polymeric microparticles |
US20060030811A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-09 | Wong Patrick S | Method and device for enhancing transdermal agent flux |
CN101653614A (zh) * | 2008-08-22 | 2010-02-24 | 北京师范大学 | 一类新型亲骨性99mTc配合物及其制备和应用 |
TW201030035A (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-16 | Nat Univ Tsing Hua | Novel amphiphilic copolymers and fabrication method thereof |
CN103976953A (zh) * | 2014-04-25 | 2014-08-13 | 同济大学 | 一种磁性纳米聚合物囊泡及其制备方法和应用 |
CN103980502A (zh) * | 2014-04-25 | 2014-08-13 | 同济大学 | 一种用作药物载体的聚合物囊泡及其制备方法和应用 |
CN104013967A (zh) * | 2014-04-25 | 2014-09-03 | 同济大学 | 一种载钆聚合物囊泡及其制备方法和应用 |
CN104244988A (zh) * | 2012-03-05 | 2014-12-24 | 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司 | 结合治疗活性剂的聚合物、其制备方法以及其用途 |
CN105012272A (zh) * | 2015-07-06 | 2015-11-04 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种可用于治疗骨转移癌的氧化还原敏感骨靶向胶束 |
CN110698656A (zh) * | 2019-10-12 | 2020-01-17 | 西安交通大学 | 一种低温熔融药物缓释医用高分子材料合成方法及应用 |
-
2020
- 2020-03-06 CN CN202010153554.0A patent/CN111333835B/zh active Active
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005105058A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Amorepacific Corporation | Sustained-releasing injectable formulation for the treatment or prevention of bone-related diseases comprising bisphorenate-containing polymeric microparticles |
US20060030811A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-09 | Wong Patrick S | Method and device for enhancing transdermal agent flux |
CN101653614A (zh) * | 2008-08-22 | 2010-02-24 | 北京师范大学 | 一类新型亲骨性99mTc配合物及其制备和应用 |
TW201030035A (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-16 | Nat Univ Tsing Hua | Novel amphiphilic copolymers and fabrication method thereof |
CN104244988A (zh) * | 2012-03-05 | 2014-12-24 | 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司 | 结合治疗活性剂的聚合物、其制备方法以及其用途 |
CN103976953A (zh) * | 2014-04-25 | 2014-08-13 | 同济大学 | 一种磁性纳米聚合物囊泡及其制备方法和应用 |
CN103980502A (zh) * | 2014-04-25 | 2014-08-13 | 同济大学 | 一种用作药物载体的聚合物囊泡及其制备方法和应用 |
CN104013967A (zh) * | 2014-04-25 | 2014-09-03 | 同济大学 | 一种载钆聚合物囊泡及其制备方法和应用 |
CN105012272A (zh) * | 2015-07-06 | 2015-11-04 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种可用于治疗骨转移癌的氧化还原敏感骨靶向胶束 |
CN110698656A (zh) * | 2019-10-12 | 2020-01-17 | 西安交通大学 | 一种低温熔融药物缓释医用高分子材料合成方法及应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Alendronate Does Not Interfere with 99m Tc-Methylene Diphosphonate Bone Scanning;Jorge A. Carrasquillo,et al.;《Journal of Nuclear Madicine》;20010930;第42卷(第19期);第1359-1363页 * |
骨靶向纳米载药系统介导雌激素治疗绝经后骨质疏松症的实验研究;刘永伟;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20200115(第01期);E065-260 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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