CN111315898A - 用于微生物相关表征过程的控制过程 - Google Patents
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Abstract
诸如用于改进微生物相关表征过程的方法和/或系统的实施方式,可以包括:制备对照样品集合(例如,从个体样本);基于所述对照样品集合的一个或多个对照样品,确定一个或多个参考微生物相关参数(例如,微生物分类群集合的相对丰度的截止参考范围);以及基于一个或多个参考微生物相关参数和针对所述对照样品集合的一个或多个对照样品的一种或多种对照样品表征,针对所述微生物相关表征确定一个或多个变异性参数。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年11月6日提交的美国临时申请序列号62/582,172和2018年5月15日提交的美国临时申请序列号62/671,435的权益,其全部内容各自通过引用合并在此。
技术领域
本公开总体上涉及基因组学和微生物学。
背景技术
16S rRNA(“16S”)基因的测序可以用于生物样本(specimen)和/或适当样品(simple)的微生物组分析,以便确定诸如粪便或土壤的生物样品中存在哪些微生物。该16S基因包括可以用于识别微生物(例如,对应于微生物的分类群(taxa)等)的高度可变的(highly variable)DNA序列。例如,细菌和古细菌基因组包括该基因的一个或多个副本(copy),并且该基因的DNA序列在微生物群(例如,微生物分类群等)之间不同。因此,该基因的DNA序列可以用于确定细菌、古细菌、和/或适当微生物属于哪个分类单元(taxon)(例如,属(genus)、种(species)等)。在实施例中,数据库包括对应于不同微生物分类群(例如,各种微生物种和菌株)的16S序列。
基于16S基因和/或其他适当数据的微生物组分析可以包括不同微生物分类群(例如,细菌、古细菌、病毒、真核微生物等)的绝对丰度或相对丰度。所观察到的微生物组组成多样性(例如,微生物组分析概况等)可以取决于宽范围的因素,诸如样本储存条件、DNA提取方法、标志物基因扩增引物和技术、测序方法、和/或生物信息学管道工具(pipelinetool)。再现性可受到诸如来自通过聚合酶链反应(ploymerase chain reaction)(“PCR”)对16S基因的酶促扩增的随机偏差影响(例如,其中存在增加的变异性(variability))。额外地,再现性可受到PCR机器的使用、试剂批次、操作员、和/或其他适当方面影响。对再现性的负面影响可能会使微生物相关表征产生偏差,诸如微生物分类群的绝对丰度和/或相对丰度的确定和/或微生物组组成、微生物组功能的适当确定,和/或任何适当微生物相关表征。
附图说明
图1包括方法的实施方式的变型的流程图示;
图2包括方法的实施方式的变型的流程图示;
图3包括针对从个体样本制备的对照样品集合、和针对来自不同样本的样品集合的相对丰度的图示的具体实施例;
图4包括针对从粪便样本制备的对照样品集合的相对丰度的图示的具体实施例;
图5包括针对从个体样本制备的对照样品集合、和针对来自不同样本的样品集合的微生物分析的再现性的图示的具体实施例。
具体实施方式
对实施方式的以下描述并非旨在限制实施方式,而是使本领域技术人员能够制造和使用。
1.概述
如图1-2所示,方法100(例如,用于诸如关于质量、再现性、偏差降低改进一个或多个微生物相关表征过程等)的实施方式可以包括:制备对照样品集合S110(例如,来自诸如粪便样品的个体样本等);基于所述对照样品集合的一个或多个对照样品,确定一个或多个参考微生物相关参数S120(例如,微生物分类群集合的相对丰度的截止(cutoff)参考范围等);和/或基于针对所述对照样品集合的一个或多个对照样品的一个或多个参考微生物相关参数和一种或多种对照样品表征,确定一个或多个变异性参数(例如,与微生物相关表征过程相关联的等)S130。
在具体实施例中,方法100(例如,用于改进微生物相关表征过程等)可以包括:制备对照样品集合;基于所述微生物相关表征过程、使用至少一个对照样品和目标样品,针对所述对照样品集合的所述至少一个对照样品确定对照样品表征;和/或基于所述对照样品表征和参考微生物相关参数之间的比较、针对所述微生物相关表征过程确定变异性参数,所述参考微生物相关参数从与所述微生物相关表征过程相关联的处理操作确定。
在具体实施例中,方法100(例如,用于改进微生物相关表征过程等)可以包括:从个体样本(例如,个体粪便样品等)制备对照样品集合;基于第一处理操作、使用来自所述对照样品集合的第一对照样品子集确定参考微生物丰度参数集合,其中所述第一处理操作与所述微生物相关表征过程相关联;基于所述微生物相关表征过程、使用第二对照样品子集和来自用户的目标样品,针对来自所述对照样品集合的所述第二对照样品子集确定对照样品表征;和/或基于所述对照样品表征和所述参考微生物丰度参数集合之间的比较,针对所述微生物相关表征过程(例如,将微生物组试验(assay)运行分类为通过(passing)或不通过(failing)等)确定变异性参数。
在具体实施例中,制备并等分均质化生物对照样本,以生成对照样品集合;对照样品集合的第一子集可以用作验证器(validator)对照样品,以确定验证器微生物分类群集合的相对丰度的平均值和变化;且对照样品集合(例如,来自相同批次等)的第二子集可以用于验证适当微生物相关表征过程的质量(例如,涉及待表征的目标样品,诸如关于一种或多种微生物相关状况等)。
方法100和/或系统的实施方式可以起到改进微生物相关表征的再现性的作用,诸如通过准确地监测并捕获一个或多个对照样品(例如,包括于每个试验中的;使用变化的量级作为试验和/或实验性过程质量的指标等)的微生物组组成(例如,微生物组概况)变异性(例如,小变异;大变异等)。在具体实施例中,对照样品(例如,对照样本)的微生物相关表征的质量(例如,微生物组概况;诸如关于微生物组成多样性的微生物分类群的相对丰度等)可以被确定和/或应用于确定微生物相关实验性过程(例如,试验等)的质量。在具体实施例中,可以在微生物组表征过程的全部阶段和/或任意数量的阶段中监测再现性(例如,变异性的程度等),诸如以便测量和定量与微生物组表征相关联的变异性。在具体实施例中,可以基于指示低于阈值的偏差(例如,足够小的偏差等)的变异性参数来验证试验(例如,通过等),或者试验可以基于指示高于阈值的偏差(例如,足够大的偏差等)而不通过。在具体实施例中,可以克服微生物组表征解释的挑战(例如,解释微生物组表征指标(metric)为正值或负值的挑战;使用各种微生物分类群的相对丰度等),诸如用于改进微生物相关表征的再现性。然而,方法100和/或系统的实施方式可以包括任何适当功能。在具体实施例中,实施方式可以起到监测试验的不同步骤的质量和/或再现性的功能,试验的步骤诸如但不限制于:DNA提取、扩增、测序、生物信息学分析,并且可以应用本技术的任何其他适当分析。
额外地或可替代地,方法100的实施方式可以包括:促进诊断S140(例如,基于一个或多个变异性参数等);促进治疗S150(例如,基于一个或多个变异性参数等);和/或任何其他适当过程。例如,表征一个或多个微生物相关表征过程(例如,微生物组试验)的变异性参数可以在确定是否使用(和/或使用至何种程度;和/或以何种方法使用等)这样的微生物相关表征过程中使用(例如,响应于针对微生物组试验运行指示不通过指标的变异性参数放弃微生物组试验运行等)。在变型中,方法100可以包括:基于微生物相关表征过程的变异性参数,为用户确定针对微生物相关状况的疗法;和促进疗法对用户的提供,这样其中,促进疗法的提供可以包括向用户提供疗法。在变型中,一个或多个微生物相关表征过程可以包括与针对一种或多种微生物相关状况的诊断相关联的一个或多个微生物组试验,诸如其中确定变异性参数可以是针对一个或多个微生物组试验。然而,促进诊断S140和/或促进治疗S150可以以任何适当的方式执行。
方法100和/或系统的实施方式可以额外地或可替代地针对一种或多种微生物相关状况生成和/或推进(promote)(例如,提供;呈现;关于…通知等)表征(例如,诊断等)和/或疗法(例如,基于变异性参数、微生物相关参数、参考微生物相关参数、对照样品表征等),诸如针对一种或多种微生物相关状况促进诊断S140和/或促进治疗S150。
微生物相关状况可以包括以下一种或多种:疾病、症状、病因(例如,触发条件(trigger)等)、障碍、相关联风险(例如,倾向分值等)、相关联严重性、行为(例如,咖啡因消耗、酒精消耗、糖消耗、习惯、饮食等)和/或与微生物相关状况相关联的任何其他适当方面。微生物相关状况可以包括一种或多种疾病相关状况,疾病相关状况可以包括以下任何一种或多种:胃肠道相关状况(例如,肠易激综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、克罗恩病、腹胀、痔疮疾病、便秘、反流、血便、腹泻等);过敏相关状况(例如,与小麦、麸质、乳制品、大豆、花生、贝类、树坚果、蛋相关联的过敏和/或不耐症等);运动相关状况(例如,痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、反应性关节炎、多发性硬化、帕金森病等);癌症相关状况(例如,淋巴瘤、白血病、胚细胞瘤、生殖细胞瘤、恶性上皮肿瘤(carcinoma)、肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、基底细胞癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、与任何适当的生理区域相关联的癌症状况等);心血管相关状况(例如,冠心病、炎性心脏病、瓣膜性心脏病、肥胖症、中风等);贫血状况(例如,地中海贫血、镰状细胞、恶性贫血、范可尼贫血、溶血性贫血、再生障碍性贫血、铁缺乏症等);神经相关状况(例如,注意缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷障碍(ADD)、焦虑症、阿斯伯格(Asperger)综合症、自闭症、慢性疲劳综合症、抑郁症等);自身免疫相关状况(例如,口炎性腹泻(Sprue)、艾滋病(AIDS)、舍格伦综合征(Sjogren’s)、狼疮等);内分泌相关状况(例如,肥胖症、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、代谢病、I型糖尿病、II型糖尿病等);皮肤相关状况(例如,痤疮、皮肌炎、湿疹、酒渣鼻、皮肤干燥、牛皮癣、头皮屑、光敏性、皮肤粗糙、瘙痒、剥落(flaking)、鳞屑(scaling)、脱皮(peeling)、细纹或裂纹、深色皮肤个体的皮肤灰白(gray skin in individuals with dark skin)、深裂纹诸如可流血和导致感染的裂纹、头皮皮肤的瘙痒和鳞屑、油性皮肤诸如发炎的油性皮肤、对产品诸如护发产品的皮肤敏感、头皮微生物组失衡等);莱姆(Lyme)病状况;沟通相关状况;睡眠相关状况;代谢相关状况;体重相关状况;疼痛相关状况;遗传相关状况;慢性病和/或任何其他适当类型的疾病相关状况。在变型中,微生物相关状况可以包括一种或多种女性健康相关状况(例如,生殖系统相关状况等)。在变型中,微生物相关状况可以包括蚊虫(mosquito)相关状况,诸如包括和/或关联于蚊虫叮咬的状况、疟疾、和/或与蚊虫相关联的其他适当状况。在变型中,微生物相关状况可以包括与任何适当的昆虫(insect)叮咬和/或昆虫相关联的昆虫相关状况。
在变型中,可以随时间(例如,以时间间隔、任何适当量的频率和时间等)执行对照样品制备和/或使用、参考微生物相关参数的确定(例如,微生物相关参数的完善(refining)等)、变异性参数的确定、和/或方法100的实施方式的任何适当部分,诸如以监测、反应(react to)、促进、和/或以其他方式处理微生物相关表征和/或对照样品表征,诸如关于针对一种或多种微生物相关状况针对一个或多个用户的监测、诊断和/或治疗。在具体实施例中,对照样品使用和/或变异性参数的确定可以执行一个或多个特定时间周期(例如,与用户的一种或多种微生物相关状况相关联的时间周期之前、期间、和/或之后的时间周期),和/或以指定时间间隔定期执行。额外地或可替代地,方法100的实施方式的任何适当部分(例如,对照样品使用;变异性参数的确定等)可以在针对一个或多个用户的一个或多个护理点处(例如,在个人家中和/或在适当位置处;在非实验室位置处;在非护理提供者位置处等)执行。
额外地或可替代地,方法100和/或系统的实施方式可以诸如基于使用用于改进微生物相关表征过程的变异性参数,起到改进微生物组特征、补充特征(例如,衍生自补充数据等)、和/或与一种或多种微生物相关状况相关联(例如,与其正相关、与其负相关等)的其他适当数据的识别的作用。在实施例中,微生物相关状况可以与微生物组组成(例如,微生物组组成多样性等)、微生物组功能(例如,微生物组功能多样性等)和/或其他适当微生物组相关方面中的至少一种或多种相关联。
在变型中,方法100和/或系统的实施方式可以针对一个或多个微生物相关表征过程(例如,用于确定与一种或多种微生物相关状况相关联的一种或多种微生物相关表征和/或疗法等)确定变异性参数和/或本文描述的适当数据,该一个或多个微生物相关表征过程在2017年9月18日递交的美国第15/707,907号申请中描述和/或类似于该申请,该申请的全部内容通过引用合并于此。
在变型中,样品(例如,本文描述的;对照样品;目标样品等)、微生物相关状况、微生物相关表征过程、微生物相关参数、变异性参数和/或任何适当成分(例如,本文描述的等)可以衍生自、收集于和/或以其他方式关联于一种或多种身体位点,身体位点包括以下至少一种:肠身体位点(例如,对应于肠位点的身体位点类型;诸如粪便样品等)、皮肤身体位点(例如,对应于皮肤位点的身体位点类型)、鼻身体位点(例如,对应于鼻位点的身体位点类型)、口腔身体位点(例如,对应于口腔位点的身体位点类型)、生殖器身体位点(例如,对应于生殖器位点的身体位点类型)和/或位于任何适当身体部位的任何适当身体位点。
在变型中,方法100的实施方式的部分可以以任何适当顺序重复地执行,和/或系统的实施方式的任何适当组件可以重复地应用,例如以改进方法100的实施方式的任何适当部分和/或系统的实施方式的任何适当组件。在变型中,可以重复地执行方法100以实现参考微生物相关参数、模型(例如,变异性参数模型等)、微生物相关表征过程、对照样品制备过程、和/或任何适当方面的完善。
本文描述的数据(例如,变异性参数、微生物相关参数、参考微生物相关参数、对照样品表征、微生物相关表征、与对照样品制备相关联的数据等)可以与任何适当的时间指示符(例如,秒、分钟、小时、天、周、月、年等)相关联,时间指示符包括以下一种或多种:指示何时收集(例如,指示何时收集样品的时间指示符;采样时间;指示何时收集样本的时间指示符等)、确定、传输、接收、和/或以其他方式处理数据和/或成分的时间指示符;向由数据描述的内容提供上下文(context)的时间指示符(例如,与对照样品相关联的时间指示符;与变异性参数相关联的时间指示符等);时间指示符的变化(例如,微生物组随时间的变化;诸如响应于接收疗法;变异性参数随时间的变化;样品收集、样品分析、微生物相关表征或疗法向用户的提供之间的潜在因素(latency);和/或方法100的实施方式的适当部分等);和/或与时间相关的任何其他适当指示符。
额外地或可替代地,参数、指标、输入、输出和/或其他适当数据(例如,本文描述的等)可以与包括以下的值类型相关联:分值(例如,变异性分值、质量分值、倾向分值、特征相关性分值(feature relevance score)、关联分值(correlation score)、协方差分值、微生物组多样性分值、严重性分值等);个体值、聚合值(例如,平均参考微生物相关参数等)、二进制值(例如,微生物组试验分类为通过或不通过等)、相对值(例如,相对分类组丰度、相对微生物组功能丰度、相对特征丰度等)、分类(例如,用于表征微生物相关表征过程;针对用户的微生物相关状况分类和/或诊断等)、置信水平、识别符、谱上值(value along aspectrum)、和/或任何其他适当类型的值。本文描述的任何适当类型的数据可以用作输入(例如,用于不同的分析技术、模型和/或本文描述的其他适当组件)、生成为输出(例如,不同分析技术、模型的输出等)、和/或以任何适当的方式被操纵以用于与方法100和/或系统相关联的任何适当组件。
本文描述的方法100和/或过程的实施方式的一个或多个实体和/或部分可以通过和/或使用本文描述的系统、组件和/或实体的一个或多个实例而异步地(例如,顺序地)、同时地(例如,并行的数据处理;并行的样品处理;并行的对照样品制备、多样品处理、执行样品处理和分析以用于基本上同时评估一组微生物相关状况和/或用户;针对多个微生物相关表征过程通过计算确定变异性参数;诸如同时在不同线程(thread)上用于并行计算以改进系统处理能力等)、与触发事件(例如,方法100的实施方式的部分的执行)时间相关地(例如,基本同时、响应于、串行、先于、随后等)、和/或以任何其他适当的顺序以任何适当的时间和频率执行。
方法100的实施方式的部分(例如,确定对照样品表征、确定参考微生物相关参数等)和/或系统可以使用、应用和/或以其他方式关联于用于测序一种或多种样品(例如,测序来自生物样品的微生物核酸;对照样品;目标样品等)的一种或多种测序系统(例如,下一代测序系统、用于靶向扩增子测序的测序系统、合成测序技术、毛细管测序技术、桑格(Sanger)测序、焦磷酸测序技术、纳米孔测序技术等)。测序系统(例如,下一代测序平台等)可以包括用于以下一种或多种的任何适当的测序系统(例如,测序平台等):高通量测序(例如,通过高通量测序技术促进的;大规模并行签名测序、Polony测序、454焦磷酸测序、Illumina测序、SOLiD测序、离子激流半导体测序、DNA纳米球测序、Heliscope单分子测序、单分子实时(SMRT)测序、纳米孔DNA测序等)、任何代数的测序技术(例如,第二代测序技术、第三代测序技术、第四代测序技术等)、扩增子相关联测序(例如,靶向扩增子测序)、合成测序、隧道电流测序、杂交测序、质谱测序、基于显微镜的技术和/或任何适当的测序技术。
然而,方法100和/或系统可以任何适当的方式配置。
2.1制备对照样品
方法100的实施方式可以包括制备对照样品集合S110,其可以起到生成对照样品的作用,以用于确定参考微生物相关参数和/或对照样品表征,诸如关于确定与一种或多种微生物相关表征相关联(例如,针对一种或多种微生物相关表征等)的变异性参数。在具体实施例中,可以均质化并等分生物样本以生成对照样品集合(例如,复制样品(replicatesample)集合),用于多个微生物组试验(例如,用于确定参考微生物相关参数的验证试验;用于诸如关于诊断和/或治疗确定微生物相关表征的实验性试验等)。
对照样品集合优选从个体样本(例如,单个样本等)中生成。例如,制备对照样品集合可以包括从个体样本制备对照样品集合,并且其中从个体样本制备对照样品集合可以包括均质化个体样本。样本可以包括以下任何一种或多种:粪便样品、唾液样品、土壤样品、来自人的样品、来自动物的样品、天然样品、来自任何适当身体位点的样品(例如,皮肤位点、口腔位点、生殖器位点、肠位点、鼻位点等)、生物样品、非生物样品、和/或任何适当类型的样本。例如,从个体样本制备对照样品集合可以包括关于来自个体样本的微生物含量均质化个体样本;以及等分均质化的个体样本;并且其中个体样本可以包括粪便样品;并且其中均质化个体样本包括将粪便样品与盐水溶液(saline solution)混合。
额外地或可替代地,任何适当数量的对照样品可以从任何适当数量的样本中生成。
样本优选包括微生物(例如,来自分类群集合;来自分类单元等),但是可以额外地或可替代地包括任何适当成分。
制备对照样品可以包括以下一项或多项:生成(例如,创建等)对照样品;样品处理(例如,产生对照样品的样品处理等);提供对照样品(例如,向第三方、诸如供第三方在针对所执行的试验确定变异性参数中使用等);和/或用于制备对照样品的适当过程。
制备对照样品优选包括一个或多个均质化过程。均质化过程优选包括均质化一个或多个样本(例如,关于跨样本均质化、关于跨样品微生物分布等)/,但可以包括针对任何适当成分的均质化过程(例如,处理的样本;样品等)。在具体实施例中,均质化可以包括均质化体积足够大以包括在多个微生物组分析试验(和/或适当的对照样品表征过程和/或微生物组表征过程等)中的样本。在具体实施例中,制备对照样品可以包括基于与等量(例如,等体积)(和/或任何适当的量)的盐水溶液(和/或其他适当溶液)混合并混合一段时间周期(例如,1分钟;任何适当的时间周期等),诸如在共混机中和/或使用任何适当的混合机械,均质化人粪便样本(例如,完整排便)。然而,均质化过程可以以任何适当的方式执行。
制备对照样品优选包括一个或多个等分过程。等分过程优选对均质化的样本执行,但是可以额外地或可替代地对具有任何适当程度的均质化和/或异质化的任何适当样本执行。在具体实施例中,均质化的人粪便样本(例如,使用本文描述的均质化过程而均质化的等)可以等分为多个(例如,任何适当数量的)部分(例如,数百个1至50ml的部分、和/或任何适当体积的部分等),和/或在适当的条件和/或温度(例如,-20℃和/或-80℃冷冻器和/或任何其他适当的温度调节环境等)下存储,诸如其中所述部分可以用作对照样品。
所制备的对照样品可以用于在任何适当时间(例如,对照样品可以在制备后的任何适当时间时存储和保存以备使用等)、由任何适当实体(例如,由任何适当的手动和/或自动操作员等)执行的任何适当数量和/或类型的实验性试验和/或适当的实验性过程。
额外地或可替代地,制备对照样品(和/或方法100和/或系统的实施方式的任何适当部分等)可以包括任何适当的样品处理技术,样品处理技术包括以下任何一种或多种:测序操作、比对操作(例如,测序读段比对(sequencing read alignment)等)、分解操作、切割操作、标记操作(例如,使用条形码等)、连接(ligation)操作、片段化操作、扩增操作(例如,解旋酶依赖性扩增(helicase-dependent amplification,HDA)、环介导等温扩增(loopmediated isothermal amplification)(LAMP)、自我持续序列复制(self-sustainedsequence replication)(3SR)、基于核酸序列的扩增(NASBA)、链替代扩增(stranddisplacement amplification,SDA)、滚环扩增(rolling circle amplification,RCA)、连接酶链反应(ligase chain reaction,LCR)等)、纯化操作、清洁操作、均质化过程、异质化过程、等分过程、复制样品制备过程、用于测序文库制备的适当操作、用于促进测序和/或下游分析的适当操作、适当样品处理操作、和/或任何适当的样品相关操作和/或序列相关操作。
然而,制备对照样品S110可以以任何适当的方式执行。
2.2确定参考微生物相关参数
方法100的实施方式可以包括确定一个或多个参考微生物相关参数S120,其可以起到确定一个或多个参考参数的作用,以用于确定一个或多个变异性参数(例如,基于将参考参数与来自对照样品表征的值比较,所述对照样品表征包括在微生物相关表征过程(例如,微生物相关试验)中)。
参考微生物相关参数优选包括一个或多个微生物丰度参数。微生物丰度参数可以包括以下任何一种或多种:相对丰度值(例如,在一个或多个样品中存在多个微生物分类群的情况下针对微生物分类群的;在一个或多个样品中存在微生物组的情况下针对微生物分类群的等)、绝对丰度值(例如,针对微生物分类群的;存在于一个或多个样品中的微生物的绝对计数(count)等);和/或任何适当类型的丰度参数。额外地或可替代地,参考微生物相关参数可以包括任何适当的微生物组组成参数(例如,微生物组组成数据;微生物组组成特征;微生物组组成多样性等);微生物功能参数(例如,与微生物功能、微生物组功能数据、微生物组功能特征;微生物组功能多样性相关联的等);和/或任何适当类型的微生物相关参数。参考微生物相关参数可以为任何适当的形式,包括以下任何一种或多种:范围(例如,针对给定微生物分类单元的相对丰度的参考截止(cutoff)范围等)、平均值(例如,针对给定微生物分类单元的平均相对丰度;从中可以确定范围等)、中间值(median)、标准偏差(例如,关于平均值,用于确定范围等)、整体值(例如,从个体值中确定的等);绝对值(例如,针对微生物分类单元的绝对计数等);值的变化(例如,来自随时间收集的一系列对照样品的相对丰度随时间的变化;任何适当参数随时间的变化;诸如关于不同操作员、不同实验性运行、和/或其他适当条件的跨实验性条件的适当参数的变化等);和/或任何适当形式的参考微生物相关参数。
参考微生物相关参数可以包括微生物分类群集合的参考范围集合(例如,待用于与相关联于目标样品的微生物相关表征过程的对照样品表征比较的各验证器分类单元的参考范围等)(例如,基于相对丰度的平均值和平均值周围的变化等)。在具体实施例中,确定参考微生物相关参数可以包括:从验证试验集合(例如,各自包括至少一个对照样品、诸如从相同样本生成的对照样品等)中确定个体丰度参数,诸如其中,针对验证分类群集合的各分类单元,确定个体丰度参数集合(例如,针对各分类单元,针对验证试验集合的每个确定个体丰度参数等);针对各验证器分类单元,确定平均丰度参数(例如,从针对验证器分类单元平均个体丰度参数中等);以及基于平均丰度参数(例如,基于均值周围的变化、诸如关于均值周围的标准偏差而确定的范围等),确定参考微生物相关参数(例如,针对各验证器分类群的丰度范围、诸如相对丰度范围等)。
在具体实施例中,多个对照样品(例如,50或100个复制样本等分样(replicatespecimen aliquot))可以在一种或多种独立的微生物组验证试验中使用,该独立的微生物组验证试验用于针对分类群集合确定个体丰度参数,诸如其中个体丰度参数可以在确定平均丰度参数、参考范围、和/或适当的参考微生物相关参数中使用。
在具体实施例中,参考微生物相关参数可以包括针对微生物分类单元的参考微生物相对丰度参数,其中对照样品表征(例如,针对与微生物相关表征过程的一个或多个目标样品一起运行的对照样品所执行的等)可以包括针对微生物分类单元的微生物相对丰度参数,并且其中确定变异性参数可以包括基于微生物相对丰度参数和参考微生物相对丰度参数之间的比较来确定变异性参数。
诸如分值截止值的参考范围截止值(和/或阈值和/或适当参考微生物相关参数的任何适当确定)可以在将非对照样品通过的数量最小化的情况下,基于将来自以其他方式验证的微生物组试验的对照样品通过的数量来确定。额外地或可替代地,参考范围截止值和/或任何适当阈值和/或适当参考微生物相关参数可以基于任何适当标准确定。
在具体实施例中,确定参考微生物丰度参数集合可以包括:基于第一处理操作、使用第一对照样品子集(例如,衍生自个体样本等)确定个体参考微生物丰度参数集合(例如,针对分类群集合;通过处理对照样品集合,其中各对照样品可以针对分类群集合产生个体参考微生物丰度参数集合等);以及基于个体参考微生物丰度参数集合,确定平均参考微生物丰度参数集合(例如,针对分类群集合的各分类单元确定平均值等),其中确定变异性参数可以包括基于对照样品表征和平均参考微生物丰度参数集合,确定变异性参数(例如,将对照样品表征的微生物丰度参数与平均参考微生物丰度参数集合相比较等)。在具体实施例中,确定参考微生物丰度参数集合可以包括基于平均参考微生物丰度参数集合,确定参考微生物丰度范围集合(例如,针对不同分类群的丰度截止范围等),并且其中确定变异性参数可以包括基于对照样品表征和参考微生物丰度范围集合之间的比较,确定变异性参数。在具体实施例中,确定参考微生物丰度范围集合可以包括针对验证器微生物分类群(例如,来自确定了微生物组组成的潜在分类群池(pool)的分类群子集等),确定参考微生物丰度范围集合,其中对照样品表征可以包括针对验证器微生物分类群集合的微生物丰度参数集合,并且其中确定变异性参数可以包括,针对验证器分类群集合的各分类单元,确定微生物丰度参数集合的相应微生物丰度参数(例如,针对分类单元的)是否处于(例如,落入等)参考微生物丰度范围集合的相应参考微生物丰度范围(例如,针对分类单元的)中。在具体实施例中,确定变异性参数可以包括:基于一定数量的分类群(例如,来自验证器分类群集合的等)、使用相应参考微生物丰度范围中的相应微生物丰度参数来确定分类群相关分值;以及基于分类群相关分值和分类群相关分值阈值之间的比较,确定变异性参数(例如,如果分类群相关分值处于和/或超过分类群相关分值阈值,则确定通过指标;如果分类群相关分值低于分类群相关分值阈值,则确定不通过指标等)。在具体实施例中,方法100可以包括基于与对照样品通过率的最大化和非对照样品通过率的最小化相关联的标准集合,确定分类群相关分值阈值。
在具体实施例中,参考微生物丰度范围集合可以包括参考微生物相对丰度范围集合,其中对照样品表征可以包括微生物相对丰度参数集合,并且其中确定变异性参数可以包括基于微生物相对丰度参数集合与参考微生物相对丰度范围集合之间的比较,确定变异性参数。
在具体实施例中,如图4所示(例如,示出了在100个复制粪便对照样品集合中找到的20个选定验证器微生物分类群的累积相对丰度和变化,其中在100个独立的微生物组试验中分析了100个对照样品的集合等),可以关于预定数量的对照样品(例如,100个复制等分样;验证器对照样品集合;从单个均质化和等分的粪便样品中生成的对照样品;对照样品的稀释物等)分析分类群集合的微生物丰度参数(例如,针对丰度参数等);其中验证器分类群可以基于微生物丰度参数确定,诸如选择预定数量的具有最大丰度参数值的分类群(例如,针对验证器分类群选择20个最丰富(most abundant)的分类群,诸如细菌分类群等);并且其中,验证器分类群的微生物丰度参数可以在确定参考微生物相关参数中使用(例如,参考截止范围;以用作在诸如涉及目标样品表征的后续微生物组试验和/或适当微生物相关表征过程中的参考等),参考微生物相关参数诸如用于微生物相关表征过程(例如,后续微生物组试验等),对照样品表征的离均差(deviation from average)(例如,如图4中最右边栏所示等)(例如,针对在微生物相关表征过程中使用的一个或多个对照样品所确定的等)可以表明微生物相关表征过程的质量(和/或再现性,和/或其他适当方面)(例如,其中大的偏差可以表明低质量的运行等)。
在实施例中(例如,如图5所示等),可以执行用于针对对照样品集合使用均质化个体样本的验证,该对照样品集合要在评估一个或多个微生物组相关表征过程(例如,微生物组试验)中使用。在具体实施例中,如图5所示,可以针对DNA提取、扩增方法、和/或适当样品处理操作测试再现性,诸如在高通量实验室设置中。如图5所示,衍生自相同的、单个的、均质化的人粪便样本的363个对照样品(例如,363个等分样),可以制备成四个不同的批次,并且各自在不同的DNA提取运行中进行提取;其中可以使用由不同操作员的轮换组(rotatinggroup)执行的相同标准操作程序,在分开的DNA提取和PCR扩增运行上独立地处理各等分样;并且其中这363个对照样品的每个中的临床属(clinical genera)的相对丰度可以彼此比较;其中结果可以示出彼此相似的对照样品的整体微生物组概况(例如,相对丰度值;微生物组组成等);其中β-多样性分析(beta-diversity analysis)可以示出紧密聚集在一起的对照样品,而与操作员、提取机器人、或测序仪无关;其中来自897个不同的健康受试者的子集的400个粪便样品的集合(例如,与来自单个受试者的单个样本相对等)可以示出基本上不同的微生物组概况(例如,相对丰度值;微生物组组成等),各受试者显示独特的模式;其中基于属水平(genus-level)的临床分类群使用布雷-柯蒂斯(Bray-Curtis)相异度(dissimilarity)计算、并使用非度量多维测度(NMDS)(和/或可以用于微生物组表征的任何适当分析技术等)坐标化363个复制对照样品(例如,图5中标记的)和400个其他粪便样品的β多样性;其中4个插图(例如,图5的右部分)示出了对照样品的坐标(ordination),各图示出了相同数据,根据制备批次、测序仪机器、提取机器人和操作员分别着色。
在具体实施例中,如图3所示,可以在不同的独立的微生物组分析试验(例如,10个独立的微生物组分析试验;和/或适当的微生物相关表征过程等)中分析来自相同生物对照样本(例如,均质化的人粪便样品)的对照样品(例如,由图3中的样品A至J表示的10个对照样品等);其中,可以将这样的对照样品分析与使用相同样品处理操作(例如,使用相同或相似实验性条件等)对来自样本集合的样品集合(例如,由图3中的样品1-25表示的来自25个不同受试者的25个不同人粪便样品等)的分析相比较,其中对照样品表征(例如,如图3所示,10个对照样品的对照样品表征等)可以表示相似微生物相关参数(例如,相似相对丰度概况;相似微生物组组成多样性等),并且其中,多样本分析(例如,来自不同受试者)可以表示不同微生物相关参数(例如,不同相对丰度概况;不同微生物组组成多样性等)。
在具体实施例中,跨来自单个均质化样本的对照样品的微生物相关参数的相似性可以激发这样的技术在确定微生物相关表征过程(例如,微生物组试验等)的变异性参数方面的使用。
然而,验证、再现性分析、和/或任何适当的相关联分析可以以任何适当的方式执行。
确定参考微生物相关参数可以包括确定验证器分类群集合(例如,待使用的分类群集合,诸如关于相对丰度值,用于参考微生物相关参数和针对对照样品确定的微生物相关参数之间的比较,该对照样品表征与针对目标样品的微生物相关表征相关联等)。在具体实施例中,在使用验证对照样品执行多个微生物组试验之后,可以计算出这些验证对照样品中的每个(例如,100个复制品中的每个等)内20个最丰富的细菌分类群的相对丰度,并可以确定这20个分类群的平均值和平均值周围的变化(例如,针对验证器分类群的参考截止范围等)。然而,可以使用任何适当数量的验证器分类群(例如,前10个、15个、20个、25个、30个丰富的分类群等),并可以基于任何适当的标准(例如,相对丰度、绝对丰度、适当的微生物组组成特征、适当的微生物组功能特征等)。
额外地或可替代地,验证器分类群(和/或关于任何适当的对照样品表征进行分析的分类群;和/或在方法100和/或系统的实施方式的任何适当部分中使用的分类群等)可以包括:基于16S基因分析(例如,测序读段输出与对应于不同微生物分类群的参考16S基因序列的比较等)可表征的分类群;与任何适当微生物相关状况相关联的分类群;在2017年9月18日提交的第15/707,907号美国申请中描述的分类群,该申请的全部内容通过引用合并于此;和/或任何适当的微生物分类群。
在具体实施例中,微生物分类群可以包括以下任何一种或多种:梭菌属(Clostridium)(属)、艰难梭菌(Clostridium difficile)(种)、另枝菌属(Alistipes)(属)、拟普雷沃菌属(Alloprevotella)(属)、厌氧细杆菌属(Anaerofilum)(属)、拟杆菌属(Bacteroides)(属)、巴恩斯氏菌属(Barnesiella)(属)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)(属)、布劳特菌属(Blautia)(属)、丁酸单胞菌属(Butyricimonas)(属)、弯曲杆菌属(Campylobacter)(属)、链小杆菌属(Catenibacterium)(属)、克里斯滕森菌属(Christensenella)(属)、柯林斯菌属(Collinsella)(属)、粪球菌属(Coprococcus)(属)、戴阿利斯特菌属(Dialister)(属)、埃格特菌属(Eggerthella)(属)、埃希菌属-志贺菌属(Escherichia-Shigella)(属)、粪杆菌属(Faecalibacterium)(属)、黄腐菌属(Flavonifractor)(属)、梭杆菌属(Fusobacterium)(属)、吉里亚菌属(Gelria)(属)、嗜血杆菌属(Haemophilus)(属)、霍尔德曼氏菌属(Holdemania)(属)、乳杆菌属(Lactobacillus)(属)、臭气杆菌属(Odoribacter)(属)、颤杆菌属(Oscillibacter)(属)、颤螺菌属(Oscillospira)(属)、副拟杆菌属(Parabacteroides)(属)、副普雷沃菌属(Paraprevotella)(属)、消化梭菌属(Peptoclostridium)(属)、考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)(属)、普雷沃菌属(Prevotella)(属)、假黄腐菌属(Pseudoflavonifractor)(属)、罗斯拜瑞菌属(Roseburia)(属)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)(属)、沙门菌属(Salmonella)(属)、链球菌属(Streptococcus)(属)、苏黎世杆菌属(Turicibacter)(属)、泰泽瑞拉菌属(Tyzzerella)(属)、韦荣球菌属(Veillonella)(属)、固氮醋杆菌(Acetobacter nitrogenifigens)(种)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)(种)、嗜粘蛋白艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)(种)、人大肠厌氧棍状杆菌(Anaerotruncus colihominis)(种)、巴西固氮螺菌(Azospirillumbrasilense)(种)、蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)(种)、凝结芽孢杆菌(Bacilluscoagulans)(种)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)(种)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)(种)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)(种)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)(种)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)(种)、双岐双岐杆菌(Bifidobacterium bifidum)(种)、侧孢短芽孢杆菌(Brevibacilluslaterosporus)(种)、穗状丁酸弧菌(Butyrivibrio crossotus)(种)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)(种)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)(种)、红嘴鸥弯曲杆菌(Campylobacter lari)(种)、小克里斯滕森菌(Christensenella minuta)(种)、密歇根棒形杆菌(Clavibacter michiganensis)(种)、丁酸梭菌(Clostridium butyricum)(种)、产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)(种)、规则粪球菌(Coprococcus eutactus)(种)、猪脱硫弧菌(Desulfovibrio piger)(种)、浑浊戴阿利斯特杆菌(Dialisterinvisus)(种)、意大利肠球菌(Enterococcus italicus)(种)、大肠杆菌(Escherichiacoli)(种)、大肠杆菌O157种(种)、普拉栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)(种)、产琥珀酸丝状杆菌(Fibrobacter succinogenes)(种)、嗜根考克氏菌(Kocuriarhizophila)(种)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)(种)、棒状乳杆菌(Lactobacilluscoryniformis)(种)、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)(种)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)(种)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)(种)、马乳酒样乳杆菌(Lactobacillus kefiranofaciens)(种)、昆克乳杆菌(Lactobacillus kunkeei)(种)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)(种)、唾液乳杆菌(Lactobacillussalivarius)(种)、富士乳球菌(Lactococcus fujiensis)(种)、格氏乳球菌(Lactococcusgarvieae)(种)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)(种)、赫氏纤毛菌(Leptotrichiahofstadii)(种)、谲诈明串珠菌(Leuconostoc fallax)(种)、泡菜明串珠菌(Leuconostockimchii)(种)、史密斯甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)(种)、酒酒球菌(Oenococcus oeni)(种)、产甲酸草酸杆菌(Oxalobacter formigenes)(种)、蜜蜂类芽孢杆菌(Paenibacillus apiarius)(种)、戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)(种)、艰难消化梭菌(Peptoclostridium difficile)(种)、费氏丙酸杆菌(Propionibacteriumfreudenreichii)(种)、苍黄假棒形杆菌(Pseudoclavibacter helvolus)(种)、鲑鱼肾杆菌(Renibacterium salmoninarum)(种)、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)(种)、黄色瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)(种)、布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)(种)、活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)(种)、邦戈沙门菌(Salmonella bongori)(种)、肠道沙门菌(Salmonella enterica)(种)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)(种)、宋氏志贺菌(Shigella sonnei)(种)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)(种)、痢疾志贺菌(Shigelladysenteriae)(种)、松鼠葡萄球菌(Staphylococcus sciuri)(种)、血链球菌(Streptococcus sanguinis)(种)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)(种)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)(种)、韩国魏斯氏菌(Weissella koreensis)(种)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)(种)。
确定一个或多个参考微生物相关参数优选基于分析一个或多个对照样品。分析一个或多个对照样品(和/或方法100和/或系统的实施方式的任何适当部分)可以包括以下任何一种或多种:测序操作、比对操作(例如,测序读段比对等)、分解操作、切割操作、标记操作(例如,使用条形码等)、连接操作、片段化操作、扩增操作(例如,解旋酶依赖性扩增(HDA)、环介导等温扩增(LAMP)、自我持续序列复制(3SR)、基于核酸序列的扩增(NASBA)、链替代扩增(SDA)、滚环扩增(RCA)、连接酶链反应(LCR)等)、纯化操作、清洁操作、均质化过程、异质化过程、等分过程、复制样品制备过程、用于测序文库制备的适当操作、用于促进测序和/或下游分析的适当操作、适当样品处理操作、和/或任何适当的样品相关操作和/或序列相关操作。在变型中,确定一个或多个参考微生物相关参数可以包括:诸如基于一个或多个对照样品生成测序文库(例如,通过多步PCR扩增过程;通过宏基因组测序文库过程;通过扩增子测序文库过程;通过片段化过程等);测序所述测序文库(例如,使用下一代测序系统和/或任何适当的测序技术等);以及基于所述测序的输出(例如,基于测序读段和对应于不同微生物分类群的参考16S序列之间的序列读段比对,诸如以确定对照样品中不同微生物分类群的绝对丰度和/或相对丰度等),确定一个或多个参考微生物相关参数。在变型中,确定一个或多个参考微生物相关参数可以包括执行在2017年9月18日递交的第15/707,907号美国申请中描述的和/或类似于该申请的任何适当过程,该申请的全部内容通过引用合并于此。
确定一个或多个参考微生物相关参数(和/或方法100的实施方式的适当部分等)优选包括:以与用于微生物相关表征(例如,用于表征目标样品,诸如用于针对微生物相关状况确定表征等)的处理相关联(例如,类似于;相似于;与其相同等)的方式处理一个或多个对照样品。在具体实施例中,处理一个或多个对照样品可以以将针对后续(和/或在任何适当时间执行的)微生物相关表征试验(例如,用于表征来自待表征的新用户的目标样品的试验等)执行的方式执行。在具体实施例中,处理对照样品可以包括:以与对应于微生物相关表征过程的目标样品的目标样品处理(例如,早期处理、同时处理、将来的处理(futureprocessing)等)相关联的方式,促进对照样品的对照样品处理。额外地或可替代地,处理一个或多个对照样品(例如,以确定参考微生物相关参数;用于包括在微生物相关表征过程中的对照样品表征等)可以以任何适当的方式(例如,与微生物相关表征过程、诸如待关于变异性进行评估的微生物相关表征过程中的目标样品处理相同、相似或不同的方式等)执行。
在变型中,参考微生物相关参数可以包括和/或关联于微生物功能性(microorganism functionality)(例如,与微生物功能性相关联的基因表达的值;微生物组功能特征等)。在变型中,确定参考微生物相关参数可以包括确定验证器功能(例如,微生物功能集合等),诸如其中不同验证器功能的值可以用作参考微生物相关参数(例如,用于与在对照样品表征、诸如与微生物相关表征过程相关联地确定的对照样品表征中确定的微生物功能的类似值比较等)。
额外地或可替代地,确定微生物相关参数、确定对照样品表征、确定微生物相关表征、和/或方法100和/或系统的实施方式的适当部分,可以包括、应用、利用、执行、使用、基于、和/或以其他方式关联于一种或多种分析技术,该分析技术包括以下任何一种或多种:提取特征(例如,微生物组组成特征;微生物组功能特征等)、对数据执行模式识别、融合来自多个来源的数据、值的组合(例如,平均值等)、确定变化(例如,标准偏差计算;变异性计算、诸如基于平均值等)、压缩、转化、对数据执行统计估计、归一化、更新、排名、加权、验证、过滤(例如,用于基线校正、数据剪裁(data cropping)等)、降噪、平滑、填充、比对、模型拟合、分箱(binning)、加窗、修剪(clipping)、变换、数学运算(例如,导数、移动平均值、求和、减法、乘法、除法等)、数据关联、内插、外推、聚类、可视化、和/或任何其他适当的处理操作。
然而,确定参考微生物相关参数S120可以以任何适当的方式执行。
2.3确定变异性参数
方法100的实施方式可以包括确定一个或多个变异性参数S130,其可以起到描述、指示、评估、分析和/或以其他方式表征一个或多个微生物相关表征过程,诸如通过针对在微生物相关表征过程中处理的对照样品(例如,与一个或多个目标样品一同处理的等)的对照样品表征。
变异性参数优选表征(例如,描述、指示有关方面等)一个或多个微生物相关表征过程(例如,微生物组试验;样品处理操作;测序操作;生物信息学操作;微生物相关过程等),但是可以额外地或可替代地表征任何适当方面。变异性参数可以包括以下一种或多种:分类(例如,诸如基于一个或多个参考微生物相关参数和对照样品表征之间的比较,将微生物组试验运行和/或适当微生物相关表征过程标记为“通过”或“不通过”等);个体值(例如,在诸如微生物组试验的微生物相关表征过程中与一个或多个目标样品一起运行的个体对照样品的个体变异性参数等);整体值(例如,平均值、中间值、聚合值(aggregate)、和/或组合的个体变异性参数,诸如针对微生物试验运行和/或微生物相关表征过程的“通过”或“不通过”的整体确定、诸如基于个体“通过”或“不通过”值等);范围(例如,与一个或多个变异性参数相关联的置信指标;质量范围等);标准偏差(例如,关于平均值等);绝对值;值的变化(例如,变异性参数随时间的变化;变异性参数跨对照样品的变化;变异性参数跨实验性条件的变化等);口头指示(例如,“通过”、“不通过”、“高质量”、“中等质量”、“低质量”等);数字指示(例如,质量分值;通过一个或多个阈值的分类群数等);和/或任何适当形式的变异性参数。
在实施例中,确定一个或多个变异性参数可以包括诸如为了确定微生物组试验运行的可用性,确定描述微生物组试验运行(例如,包括与一个或多个用户相关联的一个或多个目标样品的试验,连同一个或多个对照样品的试验等)的质量(例如,关于变异性和/或再现性等)的变异性参数。在具体实施例中,确定一个或多个变异性参数可以包括将微生物组试验运行分类为“通过”或“不通过”(例如,基于分类群集合的微生物组试验的对照样品的相对丰度值关于分类群集合的参考截止范围和/或其他适当参考微生物相关参数的偏差度等)。然而,变异性参数可以以任何适当的方式配置。
在具体实施例中,微生物相关表征过程可以包括与针对微生物相关状况的诊断相关联的微生物组试验,并且其中确定变异性参数可以用于微生物组试验。在具体实施例中,微生物组试验可以对应于微生物组试验类型,其中第一处理操作(例如,用于处理验证对照样品集合、用于确定参考微生物相关参数;诸如关于S120等)可以包括对应于微生物组试验类型(例如,与在试验一个或多个目标样品中使用的微生物组试验相同的微生物组试验类型等)并用第一对照样品子集执行的验证微生物组试验集合,并且其中用第二对照样品子集和来自用户的目标样品执行(例如,用试验第二对照样品子集连同来自用户的一个或多个目标样品的相同实验性条件执行等)微生物组试验。在具体实施例中,变异性参数可以描述一个或多个微生物组试验(例如,用第二对照样品子集和来自用户的目标样品执行的微生物组试验等)的质量,并且其中确定变异性参数可以包括基于对照样品表征和参考微生物丰度参数集合之间的偏差(例如,偏差度),确定微生物组试验的变异性参数。在具体实施例中,确定变异性参数可以包括:如果偏差满足阈值条件,则确定微生物组试验的通过指标;以及如果偏差不满足阈值条件,则确定微生物组试验的不通过指标。
对照样品表征优选关于来自对照样品的微生物(例如,微生物组成;微生物功能等)表征(例如,描述、指示有关方面等)一个或多个对照样品,但可以额外地或可替代地表征任何适当方面和/或与任何适当方面相关联。对照样品表征优选包括一个或多个微生物相关参数(例如,描述和/或指示一个或多个对照样品的一个或多个适当微生物相关方面等),但可以额外地或可替代地包括任何适当数据(例如,对照样品识别符(identifier);对照样品元数据等)和/或成分。对照样品表征的微生物相关参数优选为参考微生物相关参数的相同类型和/或形式(例如,用于微生物相关参数和参考微生物相关参数之间的比较等)。在具体实施例中,参考微生物相关参数可以包括分类群(例如,验证器分类群等)集合的相对丰度的参考截止范围,并且微生物相关参数可以包括分类群集合的相对丰度值(例如,用于针对各分类群集合确定相对丰度值是否落入参考截止范围等)。微生物相关参数可以包括任何适当类型和/或形式的参考微生物相关参数(例如,本文描述的等)。在具体实施例中,微生物相关参数(例如,对照样品表征的微生物相关参数等)可以包括微生物丰度参数;微生物组组成参数(例如,微生物组组成数据;微生物组组成特征;微生物组组成多样性等)、微生物功能参数(例如,与微生物功能相关联的;微生物组功能数据;微生物组功能特征;微生物组功能多样性等);和/或任何适当的微生物相关参数。微生物相关参数可以是任何适当的形式,包括以下任何一种或多种:个体值(例如,在诸如微生物组试验的微生物相关表征过程中与一个或多个目标样品一起运行的个体对照样品的个体值;对照样品的不同分类群的个体相对丰度值和/或绝对丰度值等);整体值(例如,不同分类群的相对丰度值和/或绝对丰度值的平均值,诸如从平均在微生物相关表征过程中与一个或多个目标样品一起运行的不同对照样品的个体值中确定的平均值等);范围(例如,给定微生物分类单元的相对丰度和/或绝对丰度的平均值和/或中间值周围的范围等);标准偏差(例如,关于平均值,用于确定范围等);绝对值(例如,微生物分类单元的绝对计数等);值的变化(例如,随时间的一系列对照样品的相对丰度随时间的变化,诸如在一系列微生物相关表征过程中使用的一系列对照样品,该一系列微生物相关表征过程诸如具有来自随时间关于一种或多种微生物相关状况监测用户的一系列目标样品;任何适当参数随时间的变化;适当参数跨实验性条件的变化,诸如关于不同操作员、不同实验性运行、和/或其他适当条件等);和/或任何其他形式的参考微生物相关参数。然而,对照样品表征可以以任何适当的方式配置。
确定一个或多个变异性参数(和/或方法100的实施方式的适当部分等)优选包括以与处理用于微生物相关表征(例如,诸如用于基于一个或多个目标样品的分析确定微生物相关状况的表征等)的一个或多个目标样品相关联(例如,类似于;相似于;与其相同等)的方式处理一个或多个对照样品。在具体实施例中,处理一个或多个对照样品可以在与一个或多个目标样品的试验所使用的相同的微生物组试验(和/或包括微生物组试验的样品制备等)中执行,诸如其中,一个或多个对照样品以及一个或多个目标样品经历相似或相同的实验性条件(例如,用于实现监测和/或捕获实验性过程内的变化等)。
确定一个或多个变异性参数优选包括将一个或多个对照样品表征(例如,对照样品的微生物相关参数等)与一个或多个参考微生物相关参数相比较。在具体实施例中,确定一个或多个变异性参数可以包括,针对与微生物相关表征过程(例如,使用一个或多个目标样品处理的等)相关联的一个或多个对照样品,使用与上述相同的计算来确定选定微生物分类群(例如,验证器分类群等)的预定义部分是否落入分类群的平均(average)(平均(mean))相对丰度周围的预先指定范围(例如,参考微生物相关参数等)。在具体实施例中,对于各验证分类单元,一个或多个对照样品(例如,在微生物组试验中与目标样品一起运行以用于针对用户的微生物相关表征等)的相对丰度可以与参考相对丰度参数相比较(例如,从验证对照样品集合确定的平均值,该验证对照样品集合从与和一个或多个目标样品一起运行的一个或多个对照样品相同的个体样本中制备;等)。在具体实施例中,来自参考微生物相关参数(例如,平均值)的偏差可以指示微生物组试验的质量;诸如其中,大的偏差可以反应出质量差的运行,而接近平均值的值可以反应出高质量的运行。在具体实施例中,如果对照样品(例如,与一个或多个目标样品一起运行的;等)具有等于、或高于预定截止(和/或适当参考微生物相关参数;等)的分值,则对照样品可以通过质量控制(quality control)。在具体实施例中,为了检查新试验(和/或适当微生物相关表征过程;等)的质量,可以将各验证分类单元(例如,针对与一个或多个目标样品一起运行的对照样品的;等)与该验证分类单元的计算平均值相比较;其中,如果特定验证分类单元的相对丰度落入平均值周围的预定范围(例如,标准差(standard variation)的两倍以内、或如通过β分布计算的、和/或任何其他范围)内,则该分类单元的分值将为1;其中,随后可以将各分类单元的分值加和;其中,对照样品的最大分值因此等于所选验证分类单元数(例如,20等),而最小分值为0;并且其中,如果分值(例如,相对丰度值落入参考范围的分类群数等)等于、或高于预定截止(例如,截止分值为17、表明相对丰度值落入17个以上分类群的参考范围,诸如多于20个分类群;等),则对照样品将通过质量控制。
在变型中,将对照样品表征与参考微生物相关参数相比较可以包括将微生物功能参数(例如,在微生物组试验中与目标样品一起运行的对照样品的;等)与参考微生物功能参数(例如,参考微生物功能范围等)相比较。然而,比较对照样品表征和参考微生物相关参数可以以任何适当的方式执行。在具体实施例中,确定参考微生物相关参数集合可以基于与微生物相关表征过程相关联的处理操作(例如,使用与微生物相关表征过程相同或相似的实验性条件的处理操作等)。在具体实施例中,确定参考微生物相关参数集合可以包括基于处理操作,使用对照样品集合的子集(例如,衍生自相同个体样本的对照样品集合等)确定参考微生物相关范围集合,并且其中,确定变异性参数可以包括基于对照样品表征和参考微生物相关参数集合之间的比较确定变异性参数。在具体实施例中,参考微生物相关参数集合可以包括参考微生物功能参数集合,其中,对照样品表征可以包括针对至少一个对照样品(例如,在一个或多个微生物相关表征过程中与一个或多个目标样品一起处理的一个或多个对照样品等)的微生物功能参数集合,并且其中确定变异性参数可以包括基于微生物功能参数集合和参考微生物功能参数集合之间的比较确定变异性参数。在具体实施例中,参考微生物相关参数集合还可以包括(例如,除了参考微生物功能参数以外等)参考微生物丰度参数集合,其中,对照样品表征还可以包括(例如,除了参考微生物功能参数以外等)针对至少一个对照样品的微生物丰度参数集合,并且其中,确定变异性参数可以包括基于微生物丰度参数集合、参考微生物丰度参数集合、微生物功能参数集合、和参考微生物功能参数集合(例如,确定丰度参数是否落入参考丰度参数范围;确定功能参数是否落入参考功能参数范围等),来确定变异性参数。
确定变异性参数、方法100的实施方式的任何适当部分、和/或系统的实施方式的适当部分可以包括、应用、采用、执行、使用、基于、和/或以其他方式关联于人工智能方法(例如,机器学习方法等),该人工智能方法包括以下任何一种或多种:监督学习(例如,使用逻辑回归、使用反向传递神经网络、使用随机森林、决策树等)、无监督学习(例如,使用先验(Apriori)算法、使用K均值聚类)、半监督学习、深度学习算法(例如,神经网络、受限波尔兹曼(Boltzmann)机、深度信念网络法、卷积(convolutional)神经网络法、递归(recurrent)神经网络法、堆栈自动编码器法(stacked auto-encoder method)等)、强化学习(例如,使用Q学习算法、使用时间差学习)、回归算法(例如,普通最小二乘法、逻辑回归、逐步回归、多元自适应回归样条(multivariate adaptive regression splines)、局部估计散点平滑(locally estimated scatterplot smoothing)等)、基于实例的算法(例如,k最近邻、学习矢量量化、自组织映射等)、正则化方法(例如,岭回归、最小绝对收缩和选择算子(operator)、弹性网络(elastic net)等)、决策树学习法(例如,分类和回归树、迭代二分器3(iterative dichotomiser 3)、C4.5、卡方自动交互探测(chi-squared automaticinteraction detection)、决策桩、随机森林、多元自适应回归样条、梯度提升机(gradientboosting machines)等)、贝叶斯(Bayesian)方法(例如,朴素贝叶斯(naive Bayes)、平均一依赖评估(averaged one-dependence estimatiors)、贝叶斯置信网络等)、核方法(例如,支持向量机、径向基函数、线性判别分析等)、聚类法(例如,k均值聚类、期望最大化等)、关联规则学习算法(例如,先验算法、深度优先算法(eclat algorithm)等)、人工神经网络模型(例如,感知器法(perceptron method)、反向传播法、霍普菲尔德(Hopfield)网络法、自组织映射法、学习向量量化法等)、降维方法(例如,主成分分析、偏最小二乘回归、萨蒙映射(Sammon mapping)、多维排列、投影寻踪(projection pursuit)等)、集成方法(例如,提升(boosting)、自展输入引导式聚合(bootstrapped aggregation)、自适应增强(Adaboost)、层叠泛化(stacked generalization)、梯度提升机法、随机森林法等)、和/或任何适当的人工智能算法。在变型中,确定变异性参数可以基于变异性参数模型(例如,机器学习模型),诸如用于基于来自一个或多个对照样品表征的输入(例如,在一个或多个微生物相关表征处理中与目标样品一起运行的对照样品的相对丰度值)来分类一个或多个微生物相关表征过程(例如,分类为“通过”或“不通过”)的变异性参数模型(例如,对参考微生物相关参数所训练的等)。然而,人工智能方法可以以任何适当的方式配置和/或应用。
然而,确定变异性参数S130可以以任何适当的方式执行。
4.其他
然而,方法100的实施方式可以包括任何适当的块(block)或步骤,该块或步骤配置为促进来自受试者的生物样品的接收、来自受试者的生物样品的处理、分析衍生自生物样品的数据、以及生成可以用于根据受试者的具体微生物组组成和/或功能特征提供定制化诊断和/或基于益生菌的治疗的模型。
方法100和/或系统的实施方式可以包括各种系统成分和各种方法过程的每一种组合和置换(permutation),包括任何变体(variant)(例如,实施方式、变型、实施例、具体实施例、附图等),其中方法100和/或本文描述的过程的实施方式的部分,可以通过和/或使用系统和/或本文描述的其他实体的一个或多个实例、元素、成分、和/或其他方面,异步地(例如,顺序地)、同步地(例如,并行地)、或以任何其他适当的顺序执行。
本文描述的任何变体(例如,实施方式、变型、实施例、具体实施例、附图等)和/或本文描述的变体的任何部分可以额外地或可替代地组合、聚合、排除、使用、连续执行、并行执行和/或以其他方式应用。
方法100和/或系统的实施方式的部分,可以至少部分地实现和/或实施为配置成接收存储计算机可读指令的计算机可读介质的机器。指令可以通过计算机可执行组件执行,该计算机可执行组件可以与系统集成。计算机可读介质可以存储在任何适当的计算机可读介质中,诸如RAM、ROM、闪存、电可擦除只读存储器(EEPROM)、光学设备(CD或DVD)、硬盘驱动器、软盘驱动器、或任何适当设备。计算机可执行组件可以为通用或应用专用处理器,但是任何适当的专用硬件模块或硬件/固件组合设备可以可替代地或额外地执行指令。
如本领域技术人员将从先前详述的描述、和从附图及权利要求书中认识到的,可以在不脱离权利要求书限定的范围的情况下对方法100、系统、和/或变体的实施方式做出修改和改变。
Claims (23)
1.一种用于改进微生物相关表征过程的方法,所述方法包括:
从个体样本制备对照样品集合;
基于第一处理操作、使用来自所述对照样品集合的第一对照样品子集,确定参考微生物丰度参数集合,其中,所述第一处理操作与所述微生物相关表征过程相关联;
基于所述微生物相关表征过程、使用第二对照样品子集和来自用户的目标样品,针对来自所述对照样品集合的所述第二对照样品子集确定对照样品表征;和
基于所述对照样品表征和所述参考微生物丰度参数集合之间的比较,针对微生物相关表征过程确定变异性参数。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,确定所述参考微生物丰度参数集合包括:
基于所述第一处理操作、使用所述第一对照样品子集,确定个体参考微生物丰度参数集合;以及
基于所述个体参考微生物丰度参数集合确定平均参考微生物丰度参数集合,
其中,确定所述变异性参数包括基于所述对照样品表征和所述平均参考微生物丰度参数集合、确定所述变异性参数。
3.根据权利要求2所述的方法,其中,确定所述参考微生物丰度参数集合包括,基于所述平均参考微生物丰度参数集合、确定参考微生物丰度范围集合;并且其中,确定所述变异性参数包括,基于所述对照样品表征和所述参考微生物丰度范围集合之间的比较、确定所述变异性参数。
4.根据权利要求3所述的方法,其中,确定所述参考微生物丰度范围集合包括针对验证器微生物分类群集合确定参考微生物丰度范围集合;其中,所述对照样品表征包括针对所述验证器微生物分类群集合的微生物丰度参数集合;并且其中,确定所述变异性参数包括,针对所述验证器微生物分类群集合的各分类单元,确定所述微生物丰度参数集合的相应微生物丰度参数是否在所述参考微生物丰度范围集合的相应参考微生物丰度范围中。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,确定所述变异性参数包括:
基于一些分类群、使用所述相应参考微生物丰度范围中的相应微生物丰度参数,确定分类群相关分值;以及
基于所述分类群相关分值和分类群相关分值阈值之间的比较,确定所述变异性参数。
6.根据权利要求5所述的方法,其还包括,基于与对照样品通过率的最大化和非对照样品通过率的最小化相关联的标准集合,确定所述分类群相关分值阈值。
7.根据权利要求3所述的方法,其中,所述参考微生物丰度范围集合包括参考微生物相对丰度范围集合;其中,所述对照样品表征包括微生物相对丰度参数集合;并且其中,确定所述变异性参数包括基于所述微生物相对丰度参数集合与所述参考微生物相对丰度范围集合之间的比较、确定所述变异性参数。
8.根据权利要求1所述的方法,其还包括:
基于所述微生物相关表征过程的所述变异性参数,为所述用户确定针对微生物相关状况的疗法;和
促进所述疗法向所述用户的提供。
9.根据权利要求8所述的方法,其中,促进所述疗法的提供包括将所述疗法提供给所述用户。
10.根据权利要求1所述的方法,其中,所述微生物相关表征过程包括与微生物相关状况的诊断相关联的微生物组试验;并且其中,确定所述变异性参数包括针对所述微生物组试验确定所述变异性参数。
11.根据权利要求10所述的方法,其中,所述微生物组试验对应于微生物组试验类型;其中,所述第一处理操作包括对应于所述微生物组试验类型的、并使用所述第一对照样品子集执行的验证微生物组试验集合;并且其中,使用所述第二对照样品子集和来自所述用户的所述目标样品执行所述微生物组试验。
12.根据权利要求10所述的方法,其中,所述变异性参数描述使用所述第二对照样品子集和来自所述用户的所述目标样品的所述微生物组试验的质量;并且其中,确定所述变异性参数包括基于所述对照样品表征和所述参考微生物丰度参数集合之间的偏差、针对所述微生物组试验确定所述变异性参数。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,确定所述变异性参数包括:如果所述偏差满足阈值条件,则针对所述微生物组试验确定通过指标;以及如果所述偏差不满足所述阈值条件,则针对所述微生物组试验确定不通过指标。
14.根据权利要求1所述的方法,其中,从所述个体样本制备所述对照样品集合包括:
关于来自所述个体样本的微生物含量均质化所述个体样本;以及
等分均质化的个体样本。
15.根据权利要求14所述的方法,其中,所述个体样本包括粪便样品;其中,均质化所述个体样本包括将所述粪便样品与盐水溶液混合。
16.一种用于改进微生物相关表征过程的方法,所述方法包括:
制备对照样品集合;
基于所述微生物相关表征过程、使用至少一个对照样品和目标样品,针对所述对照样品集合的所述至少一个对照样品确定对照样品表征;和
基于所述对照样品表征和参考微生物相关参数之间的比较、针对所述微生物相关表征过程确定变异性参数,所述参考微生物相关参数从与所述微生物相关表征过程相关联的处理操作确定。
17.根据权利要求16所述的方法,其还包括:基于与所述微生物相关表征过程相关联的所述处理操作、确定参考微生物相关参数集合,所述参考微生物相关参数集合包括所述参考微生物相关参数。
18.根据权利要求17所述的方法,其中,确定所述参考微生物相关参数集合包括基于所述处理操作、使用所述对照样品集合的子集确定参考微生物相关范围集合;并且其中,确定所述变异性参数包括基于所述对照样品表征和所述参考微生物相关参数集合之间的比较、确定所述变异性参数。
19.根据权利要求17所述的方法,其中,所述参考微生物相关参数集合包括参考微生物功能参数集合;其中所述对照样品表征包括所述至少一个对照样品的微生物功能参数集合;并且其中,确定所述变异性参数包括基于所述微生物功能参数集合与所述参考微生物功能参数集合之间的比较确定所述变异性参数。
20.根据权利要求19所述的方法,其中,所述参考微生物相关参数集合还包括参考微生物丰度参数集合;其中,所述对照样品表征还包括所述至少一个对照样品的微生物丰度参数集合;并且其中,确定所述变异性参数包括基于所述微生物丰度参数集合、所述参考微生物丰度参数集合、所述微生物功能参数集合、和所述参考微生物功能参数集合确定所述变异性参数。
21.根据权利要求16所述的方法,其中,所述参考微生物相关参数包括针对微生物分类单元的参考微生物相对丰度参数;其中所述对照样品表征包括针对所述微生物分类单元的微生物相对丰度参数;并且其中,确定所述变异性参数包括基于所述微生物相对丰度参数和所述参考微生物相对丰度参数之间的比较、确定所述变异性参数。
22.根据权利要求16所述的方法,其中,制备对照样品集合包括从个体样本制备对照样品集合,并且其中,从所述个体样本制备所述对照样品集合包括均质化所述个体样本。
23.根据权利要求16所述的方法,其还包括:
基于所述微生物相关表征过程的所述变异性参数,为用户确定针对微生物相关状况的疗法;和促进所述疗法向所述用户的提供。
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