CN111282605A - 一种微流控芯片及其使用方法 - Google Patents

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邓权峰
罗勇
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Abstract

本发明公开了一种微流控芯片，包括上层基板、中间层弹性薄膜与下层基板；上层基板中设有多个通孔，多个通孔与下层基板上表面分别围成预装试剂室、清洗液室、检测区和废液室；下层基板的上表面设有多个流道，流道内设有阻挡节点；上层基板的下表面设有空腔，每个空腔均通过气体通道与设于上层基板表面的气体接口连通；中间层弹性薄膜夹设于上层基板与下层基板之间，下层基板与中间层弹性薄膜之间围成多个液体通道，上层基板与中间层弹性薄膜之间围成气体通道。本发明还公开了一种体外检测装置及使用方法。本发明的微流控芯片，可以实现自动化的液体释放、混合、清洗、分离等过程、无需人工操作，实现现场样本中分析物的快速、准确、高灵敏定量检测。

Description

一种微流控芯片及其使用方法
技术领域
本发明涉及微流控检测技术领域，具体涉及一种微流控芯片及其使用方法。
背景技术
目前，各大医院与实验中心的诊断设备多为大型设备，虽然具有高精度、自动化的优势，但是缺乏灵活度，便携性，并且检测时间较长。而一些小型医院、门诊等场景，需要灵活小型的自动化检测仪器。为了满足这些需求，试纸条检测迅速发展起来，但是试纸条只能实现定性或半定量检测，检测灵敏度低、特异性差、重复性差、受干扰明显。所以能精确定量的小型化，自动化化检测设备尤为重要。
微流控芯片是一种可以将多个生化反应单元或生化反应过程集成到一块几厘米的芯片上的技术，使得生化反应更加集成化，小型化；微流控芯片技术消耗试剂量非常少，特别适用于昂贵的试剂，如抗原抗体。微流控芯片通过集成化的驱动泵或者外部驱动泵可以精确的控制液体的流速和流量，因为这些优势，使得微流控芯片成为检测领域的重要工具。目前，自动化检测的微流控芯片产品和文献资料不多，主要原因是在微流控芯片上集成泵阀的技术较难实现，并且成本较高，如CN105214744A专利，在微流控芯片上集成了活塞，通过专用的配套仪器来控制活塞的运动，从而达到释放和驱动微流控芯片内液体的目的，但是这个集成活塞微流控芯片十分复杂，制造成本较高，并不利于微流控芯片的推广。
免疫诊断方法是最常用的诊断方法，具有特异性高，检测方法多、大小分子通用的优势。在芯片上实现免疫诊断的有很多研究，但针对自动化化的免疫微流控芯片只有少数研究，例如CN110257245A专利，通过外部机械结构控制芯片内液体的流动，从而实现自动化反应。自动化的免疫微流控芯片除了要克服集中泵阀的难题外，还要充分考虑由于免疫反应的特点对芯片的要求，如因定量需求，充分的免疫反应时间，过量免疫诊断试剂的完全清洗，抗体蛋白在芯片吸附和流动特性等，以往的研究并没有充分考量这些因素。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种微流控芯片，该微流控芯片实现了自动化的液体释放、混合、清洗、分离等过程、无需人工操作；实现现场样本中分析物的快速、准确、高灵敏定量检测。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种微流控芯片，包括固定在一起的上层基板、中间层弹性薄膜与下层基板；所述上层基板中设有多个通孔，所述多个通孔与下层基板上表面分别围成预装试剂室、清洗液室、检测区和废液室；所述下层基板的上表面设有多个流道，所述流道连接于预装试剂室、清洗液室与检测区之间以及检测区与废液室之间，且所述流道内设有至少一个阻挡节点；
所述上层基板的下表面还设有与所述阻挡节点一一对应的空腔，每个空腔均通过气体通道与设于上层基板表面的气体接口连通，所述气体接口用于连接外部气压控制器；
所述中间层弹性薄膜夹设于上层基板与下层基板之间，所述下层基板与中间层弹性薄膜之间围成多个互不连通的液体通道，所述上层基板与中间层弹性薄膜之间围成连通的气体通道。
进一步地，所述预装试剂室、清洗液室与检测区之间的流道包括一主流道和多个支流道，所述多个支流道的一端分别连接于预装试剂室与清洗液室，另一端汇入所述主流道；所述主流道连接于所述检测区。
进一步地，所述下层基板的上表面还设有循环流路，所述循环流路连接于所述主流道与检测区之间；所述循环流路上设有阻挡节点、空腔以及与所述空腔连接的气体通道和气体接口。循环流路的作用是，使待测液体在检测区循环流动，包被时能够加速形成捕获抗体-抗原-标记抗体复合物。
进一步地，所述上层基板与下层基板通过锁紧机构、双面胶、胶水、激光焊接方式或外壳固定在一起，所述锁紧机构包括螺栓螺母、自锁机构等。
进一步地，所述上层基板和下层基板的材料为可注塑成型材料，所述可注塑成型材料为聚丙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PS)、聚乙烯醇(PVA)、橡胶或硅胶。
进一步地，所述中间层弹性薄膜的材料为硅胶、橡胶或PDMS。
进一步地，所述微流控芯片还包括防水透气膜，所述防水透气膜贴合在所述上层基板的上表面。该防水透气膜与预装试剂室形成防水透气的密闭空间。
进一步地，所述上层基板和/或下层基板的厚度为0.2-20毫米，所述中间层弹性薄膜的厚度为0.01-2毫米。
进一步地，阻挡节点的宽度为0.01-20毫米，其作用为：可以阻挡存储液在自然状态下或毛细管作用下流入到其他腔室。
进一步地，所述废液室内含有吸水海绵、滤纸或纸巾，用于吸收废液。
进一步地，所述检测区的数量为1-30个。
进一步地，所述气体接口位于上侧基板的正面、侧面或者下面。进一步地，气体接口的数量为1-50个，排列成一排或者多排。该气体接口优选地能与外接气管紧密对接，更优选地的为一次紧密对接，无需多次对接。
进一步地，所述预装试剂室和/或空腔的形状为半球形、半椭球形、长方体或者正方体。在其中一个实施例中，预装试剂室的长宽为0.2-20毫米，高度为0.1-20毫米，数量为1-50个。在其中一个实施例中，空腔的长宽为0.2-20毫米，高度为0.1-20毫米。
本发明的微流控芯片，适用于化学发光法、荧光法、显色法、量子点法等检测。
在其中一个实施例中，预装试剂室中的试剂为蛋白质、核酸、表面活性剂、洗涤缓冲液、高分子聚合物、小分子溶液、冻干剂等。
在其中一个实施例中，检测区内预先包被抗体、核酸适配体、小分子。
本发明另一方面提供了一种体外检测装置，包括前述的微流控芯片、气压控制器以及检测装置，用于实现芯片的流体控制和样品信号的检测。其中气压控制器优选为程序化气体控制器，通过配套的气压控制程序改变频率，从而可以控制芯片内液体的流速和流量。
本发明还提供了所述的微流控芯片的使用方法，包括：
(1)将各试剂加入到预装试剂室；
(2)将样品和标记抗体泵入检测区，关闭入口阀，打开循环阀，使液体在检测区循环流动，加速形成捕获抗体-抗原-标记抗体复合物；
(3)将清洗液泵入，除去多余样品和标记抗体；
(4)泵入显色试剂或者发光底物；
(5)将清洗液泵入，除去多余试剂；
(6)通过检测装置检测吸光度、荧光强度或发光强度。
本发明的微流控芯片的原理为：
上层基板、中间层弹性薄膜与下层基板组装完毕后，空腔、中间层弹性薄膜和下层基板的阻挡节点形成气控微阀。当空腔内为负压时，中间层弹性薄膜会向空腔内吸引，使得中间层弹性薄膜和下层基板之间产生负压，将通道内的液体吸入到中间层弹性薄膜和下层基板之间，这种状态为气控微阀“开启”，此时阻挡节点两侧通道内的气体或者液体可以相互流通；当空腔内为正压时，中间层弹性薄膜会向空腔外挤压，使得中间层弹性薄膜和下层基板的阻挡节点之间紧密贴合，这种状态为气控微阀“闭合”，阻挡节点两侧通道内的气体或者液体不可以相互流通。
通过程序化控制气控微阀的开启闭合状态，2-10个气控微阀组成气控微泵，气控微泵可以实现芯片内液体流动。气控微泵可以通过外部气压控制程序改变频率，控制芯片内液体的流速和流量。
使用本发明的微流控芯片的检测流程为：
通过下层基板中的检测区包被捕获抗体，晾干后待用；
将上层基板、下层基板与中间层弹性薄膜组装在一起，废液室预装入吸水海绵或者吸水纸，预装试剂室预装入相应的试剂；将防水透气膜贴到上层基板上。
上述过程为提前完成，用户只需要完成以下过程。
在加样口中加入样品后，将芯片插入配套仪器中，上层基板中的气体接口与配套仪器内部接口对接，启动配套仪器上的检测按钮，配套仪器便可以控制芯片程序化进行检测步骤。
本发明的有益效果：
1.本发明的微流控芯片，可以在一片微流控芯片上实现多种液体和固体试剂的长期储存；实现自动化的液体释放、混合、清洗、分离等过程、无需人工操作；实现现场样本中分析物的快速、准确、高灵敏定量检测。
2.本发明的微流控芯片，适用于免疫诊断，该芯片一方面通过控制芯片上集成的弹性薄膜微泵和微阀，精准的控制芯片内液体的释放和流动，另一方面优化了芯片的材料、增加了循环系统。
附图说明
图1是本发明一实施例的微流控芯片的侧视图；
图2是图1中的微流控芯片的顶视图；
图3是“关闭”状态下的气控微阀图；
图4是“开启”状态下的气控微阀图；
其中：100、上层基板；110、空腔；120、预装试剂室；130、清洗液室；140、检测区；150、废液室；160、气体通道；170、气体接口；180、固定螺丝；
200、下层基板；210、液体通道；220、阻挡节点；230、主流道；240、支流道；250、循环流路；
300、中间层弹性薄膜；410、微阀；420、微泵。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中，芯片制作技术和使用方法均为微流控芯片领域和生物检测领域的常规技术和方法。
如背景技术所述，目前自动化的免疫微流控芯片除了要克服集中泵阀的难题外，还要充分考虑由于免疫反应的特点对芯片的要求，如因定量需求，充分的免疫反应时间，过量免疫诊断试剂的完全清洗，抗体蛋白在芯片吸附和流动特性等，以往的研究并没有充分考量这些因素。
为了解决这一技术问题，本发明提供了一种微流控芯片，包括固定在一起的上层基板100、中间层弹性薄膜300与下层基板200。其中，上层基板100与下层基板200可通过锁紧机构、双面胶、胶水、激光焊接或外壳等方式固定在一起，其中所述锁紧机构包括螺栓螺母、自锁机构等。本实施例中，上层基板100与下层基板200通过固定螺丝180固定在一起。上层基板100和下层基板200的材料为可注塑成型材料，包括但不限于聚丙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、PDMS、PMMA、PS、PVA、橡胶或硅胶。中间层弹性薄膜300为弹性薄膜，所述弹性薄膜的材料包括但不限于硅胶、橡胶或PDMS。上层基板100和/或下层基板200的厚度优选为0.2-20毫米，中间层弹性薄膜300的厚度优选为0.01-2毫米。
请参见图1-4，上层基板100中设有多个通孔，所述多个通孔与下层基板200上表面分别围成各个功能腔室：预装试剂室120、清洗液室130、检测区140和废液室150。本实施例中，预装试剂室120、清洗液室130、检测区140和废液室150的数目分别为4个、1个、1个、1个。预装试剂室120的形状可为半球形、半椭球形、长方体或者正方体，其长宽优选为0.2-20毫米，高度为0.1-20毫米，数量优选为1-50个。检测区140的数量优选为1-30个。
下层基板200的上表面设有多个流道，该流道连接于预装试剂室120、清洗液室130与检测区140之间以及检测区140与废液室150之间，且所述流道内设有至少一个阻挡节点220。阻挡节点220的作用为：可以阻挡存储液在自然状态下或毛细管作用下流入到其他腔室。所述阻挡节点220优选地与下层基板200一体成型，阻挡节点220的宽度优选为0.01-20毫米。
本实施例中，预装试剂室120、清洗液室130与检测区140之间的流道包括一主流道230和5个支流道240，其中支流道240的一端分别连接于预装试剂室120与清洗液室130，另一端汇入主流道230；主流道230连接于检测区140。
本实施例中，下层基板200的上表面还设有循环流路250，该循环流路250连接于主流道230与检测区140之间。循环流路250的作用是，使待测液体在检测区140循环流动，加速形成捕获抗体-抗原-标记抗体复合物。
上层基板100的下表面还设有与阻挡节点220一一对应的空腔110，每个空腔110均通过气体通道160与设于上层基板100表面的气体接口170连通，所述气体接口170用于连接外部气压控制器。空腔110的形状优选为半球形、半椭球形、长方体或者正方体。在其中一个实施例中，空腔110的长宽为0.2-20毫米，高度为0.1-20毫米。
气体接口170位于上侧基板的正面、侧面或者下面，数量可为1-50个，优选为整齐排列成一排或者多排。该气体接口170优选地能与外接气管紧密对接，更优选地的为一次紧密对接，无需多次对接。
中间层弹性薄膜300夹设于上层基板100与下层基板200之间，其中下层基板200与中间层弹性薄膜300之间围成多个互不连通的液体通道210，所述上层基板100与中间层弹性薄膜300之间围成连通的气体通道160。
进一步地，该微流控芯片还包括防水透气膜，所述防水透气膜贴合在上层基板100的上表面。该防水透气膜与预装试剂室120形成防水透气的密闭空间。进一步地，所述废液室150内含有吸水海绵、滤纸或纸巾，用于吸收废液。
本发明的微流控芯片可进一步地制备成体外检测装置，其包括上述的微流控芯片、气压控制器以及检测装置，用于实现芯片的流体控制和样品信号的检测。其中气压控制器优选为程序化气体控制器，通过配套的气压控制程序可以改变频率，从而可以控制芯片内液体的流速和流量。
参见图1，上层基板100、中间层弹性薄膜300与下层基板200组装完毕后，所述空腔110、中间层弹性薄膜300和阻挡节点220形成气控微阀410。当空腔110内为负压时，中间层弹性薄膜300会向空腔110内吸引，使得中间层弹性薄膜300和下层基板200之间产生负压，将通道内的液体吸入到中间层弹性薄膜300和下层基板200之间，这种状态为气控微阀410“开启”，此时阻挡节点220两侧通道内的气体或者液体可以相互流通；当空腔110内为正压时，中间层弹性薄膜300会向空腔110外挤压，使得中间层弹性薄膜300和下层基板200的阻挡节点220之间紧密贴合，这种状态为气控微阀410“闭合”，阻挡节点220两侧通道内的气体或者液体不可以相互流通。
本实施例中，支流道240和循环流路250上均具有一气控微阀410，检测区140与废液池之间具有两个气控微阀410，而主流道230上具有三个气控微阀410。通过程序化控制气控微阀410的开启闭合状态，2-10个气控微阀410组成气控微泵420，气控微泵420可以实现芯片内液体流动。进一步地，通过外部气压控制程序改变频率，可以控制芯片内液体的流速和流量。
实施例1
自动化微流控芯片测定癌症标志物CA125：
(一)抗体包被
预先在下层基板200中的检测区140包被CA125捕获抗体。
(二)芯片组装
组装好芯片，分别将CA125检测抗原、清洗液、标准样品、显色液、终止液加入到预装试剂室120，贴上防水透气膜。
(三)设定程序
在仪器内部运行程序：样品和标准样品泵入检测区140，开启内部循环，反应一段时间；泵入清洗液，清洗3次；泵入CA125检测抗原，开启内部循环，反应一段时间；泵入清洗液，清洗3次；泵入显色液；反应一段时间；泵入终止液。
(四)开始检测
加入样品到样品口，将芯片插入到配套仪器中，启动仪器检测。
结果读取：
仪器根据标准品绘制的标准品曲线，仪器计算出样品中CA125浓度。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (14)

1.一种微流控芯片，其特征在于，包括固定在一起的上层基板、中间层弹性薄膜与下层基板；所述上层基板中设有多个通孔，所述多个通孔与下层基板上表面分别围成预装试剂室、清洗液室、检测区和废液室；所述下层基板的上表面设有多个流道，所述流道连接于预装试剂室、清洗液室与检测区之间以及检测区与废液室之间，且所述流道内设有至少一个阻挡节点；
所述上层基板的下表面还设有与所述阻挡节点一一对应的空腔，每个空腔均通过气体通道与设于上层基板表面的气体接口连通，所述气体接口用于连接外部气压控制器；
所述中间层弹性薄膜夹设于上层基板与下层基板之间，所述下层基板与中间层弹性薄膜之间围成多个互不连通的液体通道，所述上层基板与中间层弹性薄膜之间围成连通的气体通道。
2.如权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述预装试剂室、清洗液室与检测区之间的流道包括一主流道和多个支流道，所述多个支流道的一端分别连接于预装试剂室与清洗液室，另一端汇入所述主流道；所述主流道连接于所述检测区。
3.如权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述下层基板的上表面还设有循环流路，所述循环流路连接于所述主流道与检测区之间；所述循环流路上设有阻挡节点、空腔以及与所述空腔连接的气体通道和气体接口。
4.如权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述上层基板与下层基板通过锁紧机构、双面胶、胶水、激光焊接方式或外壳固定在一起。
5.如权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述上层基板和下层基板的材料为可注塑成型材料，所述可注塑成型材料为聚丙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、PDMS、PMMA、PS、PVA、橡胶或硅胶。
6.如权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述中间层弹性薄膜的材料为硅胶、橡胶或PDMS。
7.如权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述微流控芯片还包括防水透气膜，所述防水透气膜贴合在所述上层基板的上表面。
8.如权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述上层基板和/或下层基板的厚度为0.2-20毫米，所述中间层弹性薄膜的厚度为0.01-2毫米。
9.如权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述废液室内含有吸水海绵、滤纸或纸巾。
10.如权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述检测区的数量为1-30个。
11.如权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述气体接口位于上侧基板的正面、侧面或者下面，其数量为1-50个，排列成一排或者多排。
12.如权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述预装试剂室和/或空腔的形状为半球形、半椭球形、长方体或者正方体。
13.一种体外检测装置，其特征在于，包括如权利要求1-12任一项所述的微流控芯片、气压控制器以及检测装置。
14.一种如权利要求1-12任一项所述的微流控芯片的使用方法，其特征在于，包括：
(1)将各试剂加入到预装试剂室；
(2)将样品和标记抗体泵入检测区，关闭入口阀，打开循环阀，使液体在检测区循环流动，加速形成捕获抗体-抗原-标记抗体复合物；
(3)将清洗液泵入，除去多余样品和标记抗体；
(4)泵入显色试剂或者发光底物；
(5)将清洗液泵入，除去多余试剂；
(6)通过检测装置检测吸光度、荧光强度或发光强度。
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