CN111278351A - 用于捕捉和分析瞳孔图像以测定毒理学和神经生理学的系统和方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了用于捕捉瞳孔对光反射(PLR)的系统和方法，该系统和方法通过捕捉受试者瞳孔(12)的图像(例如使用智能手机)，提取(34、36)图像数据以测定PLR并将PLR分类以提供分析输出，例如神经学或精神病学大脑状态的诊断或预后。

Description

用于捕捉和分析瞳孔图像以测定毒理学和神经生理学的系统 和方法

本发明公开了用于捕捉瞳孔对光反射(PLR)和使用PLR用于分析方法的系统、方法和装置，包括诊断受试者中的化学物质水平和治疗疾病。

对瞳孔大小的观测和测量可追溯到阿基米德(公元前287-212年)和伽利略(1564-1642年)。几百年来，医生和科学家一直在研究瞳孔对光收缩的简单反射弧。视网膜神经节细胞通过视神经、视交叉和视束将传入神经投射至突触与中脑顶盖前区(pretectum)的插入神经元。这些顶盖前区神经元将传入信息传导到动眼神经复合体中作用于虹膜括约肌的细胞核。该细胞核的节前传出纤维与第三脑神经一起到达睫状神经节，最后，节后短睫状纤维到达虹膜括约肌的肌肉细胞，导致瞳孔收缩。瞳孔对光收缩的过程可以容易地总结出来，但隐藏在大脑中大量的相互联系对瞳孔对光反射(PLR)产生微妙但可识别的影响。

本领域已知能够捕捉PLR的瞳孔计。示例性美国专利为：

US 6,116,736——具有瞳孔不规则检测功能的瞳孔计；

US 6,820,979——具有瞳孔不规则检测、瞳孔跟踪和瞳孔反应检测功能、青光眼筛查功能、颅内压检测功能和眼像差测量功能的瞳孔计；

US 7,967,442——用于监测斜视和瞳孔不对称对刺激反应的方法、系统和设备；和

US 8,393,734——瞳孔筛查方法和系统。

传统的瞳孔计是适用于捕捉PLR的指定设备，并且通常与眼睛接触以捕捉瞳孔的图像。此外，商用或消费者版本的瞳孔计通常不提供任何PLR的解释。

一种目前用于检测测试受试者中化学物质的方法是基于流体的测试。市售化验测试使用抗体来检测血液中某些物质的存在。化验测试的三个缺点：

1)测试难以检测纯合成毒物，例如芬太尼或美沙酮；

2)测试揭示了血脑屏障外血液中药物的含量，而非血脑屏障内的神经状态或血液含量；和

3)测试需要时间并且是侵入性的。基于流体的测试需要采集流体，然后进行测试。通常需要超过15分钟来运行测试并获得结果。

相比之下，下文所公开的方法提供了对实际神经毒性的即时查阅，并通过非侵入性程序提供目前的神经状态与血液、唾液或尿液毒物水平的更相关的结果。下文所公开的方法在几乎任何环境(例如在临床环境之外)中都能简单地用于无意识患者。

目前用于检测测试受试者中化学物质的第二种方法是质谱测试，目前被视为检测和鉴定化学物质的“黄金标准”。流体样品通常必须送到实验室进行质谱分析。结果的等待时间通常至少为12小时，并且当流体样品分批发送时，等待时间可能超过一周。除了反应时间慢以外，质谱测试还有一个类似于化验测试的缺点。这些测试测量了体液中的毒物水平，而不是越过血脑屏障的毒物水平，或者更重要地，不是那些毒物水平诱导的神经状态。在许多情况下，这些并不相同。总之，是从体液中的毒物水平推断患者的神经状态。

以下本发明目的是提供方法、系统和装置以有效：

■测定用于触发PLR以观察瞳孔行为的方法。该方法包括但不限于变化的照明次序。

■获取足够清晰的图像，以便在高频下精确测量瞳孔。

■识别与各种中枢神经系统(CNS)状况相关的PLR要素。

■分析样品中不同的PLR模式(元素)以鉴定个体状况。

优于现有实验室处理方法和现有PLR设备的益处包括：

■相比实验室的结果返回速度。

■相比两者的便携性。

■相比实验室的非侵入性。

■相比两者，无需与受试者接触。

■相比两者，测定影响CNS因素的可能的范围。

■相比两者，每台设备更低的初始购买和安装成本。

■相比两者，容易将改进并入系统。

■相比实验室的准确性(现有设备并不递送任何结果或诊断)。

以下本发明的特征是，PLR的精细细节分析是通过使用机器学习的计算机分析来完成的。为了揭示在各种疾病状态下以及在改变情绪、心理过程或意识水平的化学物质的影响下大脑功能的潜在信息，本文公开的方法使用可供领域内的医生、护士和急救医学技术人员(EMT)使用的智能电话(或类似的个人电子设备(PED))将PLR信息上传到人工智能网络，提供足够详细的新级别的分析以揭示相关的大脑功能和/或状态。

本方法和系统以毫秒为单位分析PLR并将结果返回给用户，在临床环境和该领域(例如通过EMT)中提供非常及时的结果。因此，本文描述的方法对先前捕捉和/或分析PLR的方法提供了新的和实质性的改进。

本文公开了在个人电子设备上实施的用于测定受试者瞳孔对光反射的非侵入性方法，包括以下步骤：(a)提供光源并使受试者一个或两个瞳孔暴露在光源的闪光下；(b)通过视频捕捉构件捕捉包括一个或多个瞳孔的一个或多个视频；(c)处理来自一个或多个视频的图像数据，以便从图像数据中提取作为时间函数的瞳孔测量值；以及(d)基于瞳孔测量值测定一个或多个PLR。

在一个实施例中，用于闪光灯的参数在PED中预设或手动调整或自动调整。在一个实施例中，参数选自由波长、模式、持续时间、频率和与眼睛的距离组成的组。在一个实施例中，闪光的波长光谱在可见光光谱中(标称地从400纳米至700纳米)。在另一实施例中，闪光的波长光谱在红外光谱中(标称地从700纳米至1毫米)。在一个实施例中，闪光的波长光谱约为450纳米。在一个实施例中，闪光的模式包括与任何发光二极管(LED)相关联的光谱、复合闪光或在替代方案中不闪光(仅室内环境的光)。在一个实施例中，复合闪光为连续的、随机的或以闪光持续时间和介于闪光照明之间的持续时间进行重复。在一个实施例中，闪光的持续时间为约100毫秒至约2000毫秒。在一个实施例中，闪光的频率为约0.2Hz至约4Hz。

在一个实施例中，光源与瞳孔间隔约(50.8毫米至约203.2毫米(2英寸至约8英寸)。在一个实施例中，对两个瞳孔同时进行一个或多个视频的捕捉。在一个实施例中，捕捉以约每秒15帧至约每秒60帧的频率进行。在一个实施例中，捕捉进行约4.5秒的时间段，或500毫秒至6000毫秒之间的任何时间段。在一个实施例中，捕捉包括为每个视频采集大约30帧至270帧。在一个实施例中，使用特征提取软件进行处理。

在一个实施例中，使用在PED上预设的参数或使用手动或自动调整的参数来进行提供光源和捕捉一个或多个视频的步骤。在一个实施例中，基于实时视频捕捉结果进行调整。

在一个实施例中，PED与瞳孔间隔约50.8mm至约203.2mm(约2英寸至约8英寸)，标称地与瞳孔间隔约76.2mm)约3英寸。在一个实施例中，PED选自由以下组成的组：智能手机、平板电脑、数码相机或计算机。在一个实施例中，PED是智能手机。

在一个实施例中，PLR用于诊断神经性或精神性大脑状况。在一个实施例中，PLR用于测定受试者中一种或多种化学物质的水平。

本发明公开了用于测定受试者中一种或多种化学物质水平的系统和方法，包括以下步骤：(a)通过能够在几秒钟内捕捉多个图像的设备捕捉受试者一个或两个瞳孔的多个图像；(b)从多个图像中提取作为时间函数的瞳孔测量值，以测定一个或多个PLR；和(c)分析PLR以提供鉴定受试者中是否存在一种或多种化学物质的诊断输出。

在一个实施例中，多个图像包括3秒内捕捉的超过100个图像、9秒内超过300个图像或其任何倍数。在一个实施例中，多个图像包括等距图像。在一个实施例中，使用非侵入性方法进行捕捉。在一个实施例中，提取或分析步骤或两者都在服务器上进行。在一个实施例中，服务器为基于云的服务器。

在一个实施例中，非侵入性方法为本文所述的不涉及与受试者身体物理接触的任何非侵入性方法。在一个实施例中，捕捉包括将瞳孔暴露于闪光灯下。在一个实施例中，使用人工智能网络进行分析。在一个实施例中，人工智能网络能够通过向网络传送数据来提高诊断输出的准确性。在一个实施例中，所述方法还包括在分析步骤之后，向人工智能网络提供反馈数据。在一个实施例中，该提供包括关于诊断输出准确性的征询(solicitation)。在一个实施例中，在设备上实施方法的一个或多个步骤。在一个实施例中，设备包括相机和光源。在一个实施例中，设备是个人电子设备。

在一个实施例中，输出传送到设备。在一个实施例中，输出包括选自由以下形式组成的组：交互式、文本、标准分析格式、口头和图形。在一个实施例中，化学物质选自由以下组成的组：酒精、兴奋剂、抗精神病药、阿片类药物、尼古丁、咖啡因、苯环己哌啶(PCP)、麦角酸二乙胺(LSD)、右旋安非他明(迪西卷(Dexedrine)-Amedra制药有限责任公司(AmedraPharmaceuticals LLC)，霍舍姆(Horsham)，PA)、安非他明、加巴喷丁、麻醉剂或它们的任何组合。在一个实施例中，诊断输出包括不存在化学物质。

在一个实施例中，如本文所述，所述方法还包括具有化学物质背景概率的背景敏感模式。

图1是人眼的典型图像。

图2是描述示例PLR的曲线图。

图3显示了本文所述方法的一个实施例的流程图。

图4是由本文所述方法的一实施例捕捉的受试者眼睛的截屏。

图5示出了视频捕捉组件的校准。

图6示出了特征提取以便于区分瞳孔和虹膜之间的边界。

图7示意性地说明了使用神经网络输入瞳孔测量值和输出物质鉴定。

图8是描述PLR的曲线图，显示了安非他明的浓度。

图9是描述PLR的曲线图，显示了阿片类药物的浓度。

图10显示了本文所述方法的一实施例的诊断输出的示例。

图11显示了本文所述方法的一实施例的临床反馈表截屏的示例。

图12示意性地说明了记录和评估哺乳动物眼球对刺激反应的系统。

图13是在图12系统内传输的数码数据的可视化表示。

在说明书结尾的权利要求中特别指出了并明确要求保护被视为本发明的主题。从以下结合附图的详细描述中可以清楚地看到本发明上述和其他的目的、特征和优点。

详细说明

图1是人眼的典型图像。眼球10包括瞳孔12、虹膜14和巩膜16。边界18在瞳孔12和虹膜14之间。虽然边界很容易在具有浅色虹膜(例如蓝色或绿色)的人中检测到，但对于具有深色虹膜的人来说，更难识别分辨出边界。因为眼球10的表面是湿润的，所以阴影和反射20是可见的，并且可能模糊边界18。为了精确测量瞳孔20的直径，本文所述的系统和方法解决了当边界部分或全部被深色虹膜14或阴影和反射20模糊时精确识别边界18的技术问题。

图2是描述对闪光反应的示例PLR的曲线图，该闪光的持续时间约为1.2秒。在闪光之前，瞳孔的静止瞳孔直径是环境光的函数。示例性静止瞳孔直径为7.75毫米。当闪光启动后，在收缩阶段开始之前有大约0.15秒的潜伏期(latent period)。然后瞳孔开始以峰值速度在闪光持续时间和一段时间(标称0.3秒)后收缩到最大收缩点，表示最小瞳孔大小。恢复开始于一段再放大的时期，最初是相对恒定的(再放大阶段)，当接近恢复到静止瞳孔直径时，会出现一系列振荡。斜率(收缩率和放大率)和曲线形状(振荡和拐点)都可能预示着影响中枢神经系统(CNS)的因素，例如存在化学物质的神经状况。

图12示意性地说明了记录和评估哺乳动物眼球10对刺激58的反应并诊断医学状况的系统。该系统包括作为第一组件的手持设备60、第一非瞬时数码存储器64和手持处理器66以及通信端口68，该手持设备60包括有效捕捉一个或两个眼球的多个图像82的视频记录器62(参见图13，图13是在图12的系统内传输数码数据的视觉表示)，该第一非瞬时数码存储器64和手持处理器66配置为提供实时引导26以最大化视频记录器62的分辨率，该通信端口68有效地将多个图像82传送70到远程服务器72并从远程服务器72接收74数据。

所述系统包括作为第二组件的远程服务器72以及第二非瞬时数码存储器78和远程处理器80，该远程服务器72具有有效地接收70多个图像并向手持设备60传送74数据的远程通信端口76，该远程处理器80配置为从多个图像中提取数据并处理该数据以诊断医学状况。

图3是显示了一系列步骤的流程图，这些步骤有效地获得PLR，然后利用PLR作为工具诊断和治疗检测到的病情、疾病和障碍。下文对每个步骤进行更详细的描述。在步骤1中，由医务人员或第一反应者捕捉PLR的视频，优选利用个人电子设备。在步骤2中，传送视频到服务器进行处理。在步骤3中，视频处理从视频中提取瞳孔测量值。在步骤4中，利用瞳孔测量值来预测大脑中存在的外源物质。在步骤5中，结果以词汇格式或化验格式返回给第一反应者的医务人员。任选地，在步骤5后，接收者可以提供关于结果准确性的反馈，以便通过机器学习提高准确性。

步骤1：用户在与测试受试者的眼睛间隔一段距离处持有光源和视频捕捉设备，优选PED。该距离优选为在同一帧中捕捉两个眼球的最小距离。希望尽可能接近眼球，而不接触受试者，以将分辨率最大化以便测量瞳孔直径。由于没有严重的神经损伤，两个眼球的反应基本上是相同的，因此希望在同一帧中捕捉两个眼球。在同一帧中有两个眼球就可以选择分辨率更好的一个。视频捕捉是非侵入性的，光源与记录装置都不接触测试受试者。对于智能手机，智能手机和测试受试者间的距离为50.8mm到203.2mm(2英寸到8英寸)之间，标称76.2mm(3英寸)。本文所公开的方法和系统不需要与患者接触，也不需要患者清醒(以下讨论测试无反应受试者的能力)。任何捕捉至少一个瞳孔(可能包括周围的眼部和面部组织)的方法都足以进行分析。图4显示了智能手机应用程序捕捉用户眼睛的示例性截屏。

本文描述的捕捉瞳孔对光反射和眼球运动的方法优选地利用智能手机或其他手持设备。设备具有视频捕捉组件(例如，高分辨率相机)和光源(例如，闪光灯)。视频捕捉组件包括能够以每秒至少5帧的频率采集多个等距图像的相机或其他设备。此外，所公开的方法能够在设备不与患者接触的情况下捕捉PLR，从而能够非侵入性地捕捉PLR。在一些实施例中，使用一个或多个激光器或其他非接触方法来测定瞳孔结构、形状和/或大小。如本文所用，“瞳孔对光反射”是指瞳孔暴露于闪光之前和之后，瞳孔大小(直径、周长、面积、其他可测量参数)随时间的变化。可以在一个视频次序中或在分开的次序中，采集和分析单个或多个PLR作为同一测试受试者研究的部分。

光源是能够以不同波长、模式、持续时间、频率和与眼睛的距离发射闪光的任何光源。在一些实施例中，可以预设闪光灯的这些参数，在样品收集时手动确定，或者由系统基于实时PLR结果和其他指标自动确定，该其他指标包括但不限于环境光、受试者光因素(例如眼睛颜色等等)。可以在一个视频样品的背景中进行和应用自动闪光调整。也可以基于样品进行调整然后应用于后续样品，或者基于现有条件进行调整然后在这些条件下收集时应用于样品。

参考图5描述了用于后端服务器分析的高质量扫描(视频)和获取那些附加了元数据的视频的过程。包含元数据使后端服务器能够更好地处理图像。在手持设备上进行瞳孔直径测量，并作为元数据附加到帧上传输到后端服务器。该实施例通过引导临床医生进行最佳扫描然后提供元数据，使得能够在手持设备上实时进行相对高级的图像分析，从而后端处理能够更容易地定位和测量瞳孔、虹膜和眼睛的其他特征/运动。当系统运行时，它识别：

(a)每帧瞳孔中心的位置；

(b)瞳孔中心从一帧到另一帧的移动，用于计算眼睛的移动，该移动将用于提高仅从PLR得出的结论的准确性；

(c)背景光条件和瞳孔、虹膜和角膜的反射；实时引导临床医生如何移动PED以消除负面条件。引导可以是视觉的、言语的和/或触觉的。这些引导可能会就关于太远、太近、反射、背景光不足、覆盖视频关键部分的阴影等提出建议；和

(d)实时边界图(图像分割)，以“找到”虹膜和瞳孔的大体位置，从而将这些x、y坐标(在某些情况下为完全映射)用视频的每一帧反馈给服务器。

许多因素影响手持设备软件获得精确测量的能力。有些是环境的函数(灯光水平、灯光方向、灯光颜色、光源、灯光反射、阴影、运动模糊和遮挡)。有些是数据固有的(虹膜颜色)。PLR在数据采集过程中造成了一个固有的难题：需要一定量的光来拍摄图像，但任何量的光都会影响瞳孔直径。一个理想的记录的特征是柔和、均匀的光线，眼睛没有镜面反射，脸上没有阴影，眼窝没有阴影，眼睛睁开，没有遮挡和向前看，没有眼镜，脸没有倾斜或平移，以及在整个记录过程中受试者与相机之间保持适当距离。理想的受试者具有浅色虹膜，使得瞳孔分割更容易，并且位于瞳孔间距(IPD)和角膜宽度分布曲线的中间。

该软件通过调整设备的位置、照明和其他因素，引导临床医生用户获得最佳的视频质量。引导是自动的，并显示在屏幕上(带有言语传递选项)。只有当各种条件在公差范围内时，软件才会自动开始倒计时。在整个录制期间，条件必须保持在范围内；如果条件超出范围，则录制会停止并通知用户。在任何情况下，收集到的任何数据都会发送到服务器。

系统具有两个技术组件：1)客户端(在智能手机平台上运行的软件)，和2)服务器端(这里也称为远程处理器)。智能手机平台包括iOS(苹果公司，库比蒂诺，加利福利亚(Apple，Inc.，Cupertino，CA))和Android(谷歌有限责任公司，山景城，加利福利亚(GoogleLLC，Mountain View，CA))支持的功能。其中一个功能是开源的眼睛跟踪软件包，例如Drishti(Drishti技术公司，帕洛阿尔托，加利福利亚(Drishti Technologies，Inc.，PaloAlto，CA))。Drishti在视频每帧中为每只眼睛提供27个眼睛定位点。在客户端运行Drishti或相似软件，在录制过程之前和过程中为用户提供实时位置引导。除了软件用户引导和条件监测外，眼睛定位点数据也非常有助于在服务器端通知虹膜和瞳孔分割。不需要在服务器端再次运行Drishti，因为数据将由设备提供。除了Drishti，任何专门为眼睛/面部设计，并返回眼睛定位点和边界数据的图像分割系统都可以使用。

许多设置优选能够远程配置，以便在服务器端更改设置时，所有安装软件的设备都将使用新设置。一个例子是捕捉期间视频的每秒帧数(FPS)率。其他这些设置可包括与软件用户指南(见下文)有关的任何内容，例如所需环境光的最小量，或深色虹膜的阈值。

后端服务器端平台包括运行图像处理的MATLAB集群和项目的MATLAB组件。它还可以包括Linux盒(Linux box)。两者都在安全防火墙后运行。Linux盒包含数据库，用于存储应用程序和用户注册信息以及软件设置，包括校准。它承载向软件提供信息(例如，当软件在每次扫描前检查当前全局设置时)和接受来自它的信息(例如，当新设备或用户注册时)所需的脚本。

在首次使用前，注册、校准并安装设置设备。当基于平均角膜宽度和瞳孔间距离进行尺寸假设时，校准是可选的。应用程序无法进行扫描，除非：1)应用程序已注册，2)已注册用户已登录，3)应用程序已校准。每个应用程序的安装都应该在服务器端数据库中具有自己的ID和配置文件。收集和保存的信息是关于设备本身的信息，包括平台、操作系统和版本、已登录设备的用户、应用程序注册后，正在运行的应用程序版本。

参考图5，一旦设备注册，注册用户登录，并且应用程序已经校准，设备将设置为“待机扫描”模式22，这是扫描过程的第一个屏幕。可选地，第一步可以识别受试者为男性(M)或女性(F)以协助瞳孔间距离(IPD)校准。IPD在人与人之间是相对恒定的。对于成年男性，IPD通常约为140毫米，对于成年女性，IPD约为132毫米。性别也有助于预测虹膜尺寸以获得像素与毫米的比率。

选择进入患者识别屏幕24。如果患者在医院，可以扫描患者的识别手环。如果患者意识清醒或已经识别，则将患者的姓名或其他标识输入系统。这使得可以搜索系统数据库以查找以前的瞳孔扫描或患者的其他相关病史。如果预先没有识别过患者，则生成新的识别码。

然后，系统进入引导阶段26，以优化定位、照明和其他因素。在考虑的因素28中，以下是可接受的范围：

摘下眼镜；

环境光照水平；

视力良好；

眼睛特征的表观尺寸(距离变化的替代)；

阴影

头部倾斜/平移

镜面反射

眨眼次数

当图像在公差范围内，倒计时阶段30自动开始。在倒计时结束时，扫描阶段32开始。示例性的记录周期包括：500ms的基线视频，1000ms通过相机闪光灯的光刺激，然后4500ms的记录。通过从服务器请求当前设置来确定FPS率。系统监视定位/照明/距离/遮挡等的变化，如果参数超出预设的公差，则停止扫描。当扫描完成，对数据进行验证，例如，如果视频中眨眼次数超过预设公差，例如帧数的20％。因为眼睛闭上时瞳孔直径无法测量，过度眨眼会导致分辨率下降。然后编制验证数据并上传到服务器。然后设备返回待机扫描屏幕22。

在扫描引导26期间，应用程序确保有足够的照明，并且如果照明存在问题，也将不会执行扫描(或将发出一些异响)，所述问题即(a)在目标区域(虹膜内部80％和虹膜与瞳孔之间的边界)内发生的反射；(b)阴影出现在虹膜上；和(c)检查在瞳孔和虹膜的图像像素中一般“尺寸”是否足以测量。测量值可以以像素为单位或将像素转换为毫米上传到后端服务器。

一个挑战是在图像中没有任何已知尺寸的标记和相机与受试者之间距离未知的情况下测量瞳孔直径。一种选择是使用具有低标准差的人脸特征来校准应用程序，以便评估用于测量扫描图内像素与毫米的比率。低标准差的典型特征是瞳孔间距离(IPD)和角膜宽度。考虑到所测量的IPD将根据眼睛的聚焦处而变化，这可能会引入误差。IPD测量最好在比其他瞳孔扫描距离更远的地方进行，以促进更深度的聚焦和更集中的注视。这需要在扫描过程中额外的单独步骤。

第二种选择是在受试者鼻梁上粘贴标记物作为参考标记，例如一厘米直径的圆盘。

参考图6，对于具有深色虹膜14的受试者，通常很难识别虹膜和瞳孔12之间的边界18，使得瞳孔直径测量困难。此外，阴影或反射20可能与边界18重叠。手持设备中包括图像提取软件，以便使用设备上的标准提取软件首先提取瞳孔34的图像和虹膜36的图像。Drishti虹膜中心位置可用于将从每帧提取的150像素乘150像素区域居中。

特征提取需要大量的内存和处理能力。优选地，如图13所示，当在手持设备完成时，特征提取并非应用于每个视频帧86，而是周期性的。特征提取应用于每个“第n”帧86，其中“n”是大于1的整数。例如，当n等于4时，特征提取应用于每个第四帧86。一旦从帧中提取出图像82的瞳孔，就可以测量它们的外径(x₁、x₂…)。测量值可以以像素为单位，或者手持设备可以包含将像素转换为毫米的软件。可以提取瞳孔大小的其他测量，例如瞳孔总面积和瞳孔与虹膜的比率(面积或直径)。

示例性视频捕捉是一个4.5秒视频的135帧(参见Guyon,Gunn,Nikravesh,Zadeh,eds,Studies in Fuzziness and Soft Computing,(Springer 2006),ISBN 978-3540354871)，结果是270个数据点可传送到后端服务器(2个瞳孔×135帧)。外径测量值(x₁、x₂…)通过特征提取处理附加到每帧86的元数据84，例如每个第四帧。元数据还附加了时间戳记(T₁、T₂…)。

在美国67％的ED招生中，需要对酒精(而不是主要毒物)进行毒理学分析。眼球震颤是酒精中毒的可靠指标。眼球震颤的特征是注视从焦点缓慢地移开(慢相)，然后快速返回(快相)。眼球震颤这些快相是急促的，最大速度高达每秒500度。这些快速的眼球运动是自发眼跳的演化前身。后端服务器优选具有单独的酒精载体，以补充瞳孔测量值并帮助区分不同物质。因此，除了瞳孔直径外，所公开的系统和设备的一些实施例还跟踪和测量眼睛运动，包括但不限于平滑跟踪、眼跳、注视运动、聚散和各种类型的眼球震颤。

步骤2：在该示例中，优选通过无线数据通信，将步骤1中捕捉的视频传送到服务器。视频可以通过任何方式从任何PED传送到服务器，或者可以在PED自身上进行处理或预处理。可以在PED或远程改变闪光。视频可选通过有线数据通信或物理方式(例如使用通用串行总线(USB)存储棒)传输。视频可以利用任何能够在几秒钟内呈现多个瞳孔图像的设备捕捉。

捕捉后，受试者眼睛的视频随后被传送(例如，在智能手机的情况下，通过无线数据连接)到服务器。服务器编程为执行至少以下两个功能：(1)从手持设备上没有出现的虹膜图像中提取/测量特征，和(2)PLR识别和分类。在一些实施例中，服务器是基于云的服务器。在一些实施例中，PLR的本地分析(全部或部分分析过程)在设备上本地执行，而无需将部分或全部数据传送到远程服务器或分析引擎。

扫描/捕捉结束时发送到服务器的数据包包括：

1)扫描的用户/患者/应用程序数据：应用程序ID、用户ID、手环的患者ID；

2)扫描周期的视频文件；

3)扫描基线数据：时间戳记、纬度/经度坐标、患者性别、虹膜颜色、环境光水平、距离估计、远程配置设置(FPS率、最小环境光、深色虹膜阈值等)；和

4)每帧数据：环境光照水平、距离估计、每只眼睛的定位点数据，无论每只眼睛是否睁开。

步骤3：从受试者眼睛的视频中提取瞳孔图像。在一个实施例中，视频在4.5秒内捕捉135帧，得到间隔约33毫秒的总共270个测量值(2个瞳孔×135帧)。在其他实施例中可以调整参数，例如，帧捕捉的持续时间、闪光时刻和频率都是本文所公开的方法的可调整参数，并且可以如本文进一步所述进行调整(自适应参数变化)。这些按时间序列得到的测量(或类似的测量)构成PLR。可以从虹膜和瞳孔的提取图像中进行测量。在一个实施例中，该方法还包括微振荡的分析，其可产生有关识别影响CNS因素的信息。

步骤4：图7示意性地说明了神经网络38，其中270个测量值用作输入到多层“深度学习”反向传播神经网络的270个输入节点40，该反向传播神经网络具有对应于特定物质和物质类型的输出节点42，以及适于支持卷积神经网络的隐藏层(例如由Alex Krizhevsky开发并在内华达州塔霍湖举行的2012年神经信息和处理系统会议上发表的“ImageNetClassification with Deep Convolutional Neural Networks”，出版于2013年11月17日NIPS会议论文集)。

本实施例可以使用卷积模型或非卷积模型。要注意的是，卷积模型省去了步骤3，并且比非卷积模型更精确，但需要更高质量的数据输入。步骤4使用了许多其他专有和非专有的分类工具，总是与多层深度学习反向传播神经网络竞争准确性。这些方法包括但不限于支持向量机、基于图论的分类算法和前馈(无监督)学习网络。

卷积方法省去了步骤3。在使用卷积方法的情况下，服务器的原始输入是视频本身，而不是测量值。非卷积方法需要首先从视频中提取瞳孔测量值。卷积方法包含了这种提取，因此使用视频本身作为输入，而非瞳孔的测量值。

提取PLR后，使用大量机器学习技术对PLR的模式进行分析。图8显示了安非他明、苯丙胺的一个这种模式。瞳孔直径作为闪光后的时间函数进行测量，闪光的脉冲持续时间44为一秒。实线46为未摄入药物的测试受试者。虚线48为在测试前一小时摄入10mg苯丙胺的测试受试者。苯丙胺诱导的瞳孔反应显示出更明显的再放大和更少的振荡。

图9显示了阿片类药物的一个这种模式。在接近过量水平50(血氧饱和度为85％而不是接近100％)时，与基线52(未摄入阿片类药物)相比，闪光前瞳孔收缩，几乎没有再放大。

步骤5：在一些实施例中，服务器随后将分析结果直接返回到手持设备。在一个实施例中，图10，结果是毒理学的，并鉴定出很可能存在于受试者大脑中的精神药物54。每种精神药物54对应于来自神经网络的输出节点42(图7)。输出越高，物质存在的越可能性越大。图10是将可卡因和安非他明混合的示例。其他实施例鉴定涵盖神经和精神病学指征的其他脑状态，例如癫痫倾向或严重抑郁症。

结果可以多种格式返回给PED的临床医生，例如：

a)通过步骤4(见图11)检测到物质的列表或其他文本描述。

b)模拟标准血液分析化验和毒理学筛查产生的化验形式结果(见图10)。条形图或其他显示物质存在高和低概率的格式。图形显示的优点包括：

■与当前用于展现实验室结果的结果格式相似。

■可在用于采集样品的同一设备上显示，或可在其他地方显示或通过其他方法传送。

■输出中可以包括其他物质和/或指征，并且概率可能在相对和绝对方面都有所不同。

步骤1-5是连续重复的循环，系统在运行时通过获得关于返回给临床医生的结果的反馈(见图11)来学习，例如：

a)临床医生直观：临床医生可能同意或不同意结果，并陈述他或她对“真”毒物的看法

b)患者报告毒物：患者可以陈述特定一种毒物或几种毒物

c)对患者进行基于流体的测试(例如抗体化验或质谱分析)的结果可用于“验证”输出。

d)作为步骤5的一部分，该“反馈”数据返回到服务器，以便可以修改神经网络以提高准确性。因此本发明包含一良性循环，使得其准确性随着时间提高。为了进一步解释，神经网络分两步训练：

a.非使用专用训练反馈。在该步骤中，不产生结果。相反，神经网络以步骤3的结果作为输入，并以基于流体的测试结果作为训练设置数据进行训练。当使用卷积神经网络时，省去步骤3，视频本身为输入，和基于流体的测试结果为输出。一旦该训练达到足够的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)水平，就可以部署在临床上。

b.但是，这四项准确性指标(敏感性、特异性、PPV和NPV)仍通过要求临床医生填写表格以提高分类模型的准确性来继续改进：

i.当临床医生选择在结果上填写“反馈表”(参见，例如，图6)时，这些会自动纳入到改进模型中，使用非单调不可行推理来决定哪些反馈应该通过网络传播以及如何传播。例如，忽略过去不可靠来源(临床医生或患者)的直观反馈，而赋予与结果相矛盾的“验证的”测试结果以更高的权重。

在极少数情况下，数据科学家和/或眼科医生需要进行手动检查，以一起提高神经网络模型的准确性。但是，本发明在临床实践中应用得越多，则通过其自身提高其准确性。

本文所公开的方法可以提供“环境敏感模式”或CSM。这有两种子模式：自动和手动。如果用户将CSM设置为开，则软件确定地理环境，除非用户从多项选择列表中选择软件的预期临床用途，例如“急诊科(ED)”或“EMT现场使用”。这是很重要的，因为在不同的使用情况下毒物存在的背景概率非常不同。例如，在毒物筛查中二乙酰吗啡存在的背景概率(不清楚其他)在EMT设置中远高于比ED设置。如果开启CSM，则在步骤4中部署不可行推理(参见Pollock，JL，Hosea，DF，“An Artificially Intelligent Advisor for Emergency RoomMedicine”，AI医学会议论文集，斯坦福大学，1996年4月，1997年10月出版)，以调整这些背景概率，返回将环境纳入考虑的结果。CSM可由医务人员选择使用，而提供了一优势，因为有据可查医务人员有时没有考虑到背景概率。

眼球运动，包括但不限于瞳孔现象，与ANS和CNS功能异常(中毒)的状态以及各种物质密切相关。由于我们现在有了来自客户端软件的眼动数据，服务器端软件同时查阅PLR和眼动。与上述瞳孔对光反射的分析类似，系统分析那些进化以稳定视网膜图像的反射，尤其在头部扰动期间：

前庭眼动反射和视觉调制反射(视动和平滑跟踪)是两种不同的机制，称为注视稳定反射。这些注视转移反射使得当头部无论何时移动每只眼睛的中央凹都指向关注物体。

还有一组转移视线的动作。这些对于独立于头部运动改变视线都是必要的。随着中央凹的进化，视网膜中心区域具有最大视觉灵敏度，这对于能够在视觉搜索或视觉边缘中出现新信息时将视网膜的特定区域引导到目标物体上变得非常重要。视线的重新定向称为眼跳。它们在各种条件下产生。例如，在视觉搜索时，从记忆中或作为习得运动行为的一部分，看到或听到的新物体的出现都可能自动触发眼跳。通常，从刺激眼跳到其出现的时间延迟约200ms，该时间包括视网膜、大脑皮层、上丘、基底神经节、丘脑和小脑的神经处理。自发眼跳的最后的神经指令来自于产生眼球震颤快相的旁正中网状结构中的相同脑干神经元。正常的眼跳快速、简短且准确。当疾病，或药物影响可能会导致视力残疾并且可测量时，它们可能导致眼跳变慢、延长或不准确。随着中央凹的进化，也需要平滑地跟踪运动物体。跟踪可以让我们保持平稳运动物体的图像靠近中央凹。眼跳可以将运动目标的图像捕捉到中央凹上，但如果不跟踪，图像很快会再次落下，随后视力敏度下降。平滑跟踪能力因小脑疾病而受损，并且易受许多对神经系统有影响的药物的影响。通过最小化眼漂移将静止物体的图像保持在中央凹上也是一种称为注视的眼球运动。固定性眼球运动有多种类型，包括微眼跳、慢控制、视野维持反射和眼部追随反应。同样重要的是，随着前视觉和双眼视觉的进化，分离或聚散眼动变得必要，这样目标物体的图像可以同时放置然后保持在每只眼睛的中央凹上。因此，眼动有两种主要类型：稳定视线的眼动从而使图像稳定保持在视网膜上，和转移视线从而使视线重新定向新目标物体。每种眼球运动的功能类型都与大脑和眼睛之中和之间的解剖回路相联系。对这些运动的分析提供了特定疾病和毒理学对大脑指导这些眼球运动的影响的见解。

眼动的功能类型描述于下表1：

表1-人眼运动的功能类型

对每种这些眼动进行单独的测试将有助于识别由疾病、损伤、药物和其他原因造成的特定缺陷，这将有助于诊断定位和治疗。这些眼动的异常是独特的并将指出特定的病理生理学、解剖学定位、或药理干扰。这些眼动与ANS和CNS中的精神药物直接对应(参见RJohn Leigh(凯斯西储大学)和David S Zee(约翰霍普金斯大学)的“The Neurology ofEye Movements”，2015年)。通过将PLR分析与眼动分析相结合，所述系统可以在毒理学方面产生更准确的结果。此外，所述系统还可以在多重药物毒理学方面产生更好的结果。PLR和眼动相结合的分析比单独的分析更有效。本文所公开的方法和类似的分析技术可用于识别许多其他神经生理学、神经学、精神病学和躯体状态，并产生其他分析输出，例如预后输出和其他诊断输出。

从PLR和/或眼动分析中可以诊断出更多的医学指征(除了药物毒理学)。以下是一份不全面的清单，列出了各种具有瞳孔指征的疾病：

梅毒-区分不同阶段。

病毒感染

a.病毒性脑炎；

b.带状疱疹(带状疱行疹)；

c.小儿麻痹症；和

d.病毒性脑膜炎

e.病毒性儿童疾病-水痘(鸡痘)、风疹、麻疹、腮腺炎、百日咳细菌感染

a.结核病；

b.肉瘤病；

c.细菌性脑炎和脑膜炎；

d.其他可以损害瞳孔收缩肌的细菌和真菌疾病，包括汉森病(麻风病)毒素产生细菌

a.破伤风-散瞳症和大幅度振荡；

b.肉毒杆菌中毒-调节性丧失，和瞳孔括约肌麻痹伴瞳孔放大固定和眼内肌麻痹；和

c.白喉-调节性丧失和正常PLR。

寄生虫感染-毒性反应伴瞳孔缩小与调节性麻痹和散瞳症。

栓塞感染伴瞳孔通路损坏

耳部感染和外科创伤

a.交感神经纤维损伤：

1.当它们通过鼓膜的粘膜下方时；

2.在它们相邻的周皮层中；

3.在颅内，接近半月神经节的末端，其中它们继续与三叉神经的眼部分支相连(雷德尔综合征)；和

4.眼睑下垂和瞳孔缩小

脸部和咽喉感染

a.牙脓肿引起霍纳综合征(Horner's Syndrome)或交感神经刺激逆转和散瞳症和对光反射略有降低，但没有调节性丧失或眼外运动受损；

b.上颌感染影响交感神经纤维和三叉神经的眼部分支；和

c.交感眼-瞳孔纤维和眼第五神经受损，伴有动眼功能障碍影响眶上裂或海绵窦。

鼻旁窦感染：

a.蝶窦炎和蝶窦粘液囊肿；

b.眶上裂及眶尖综合征综合征；和

c.感染扩散至眼眶和颅内静脉窦。

甲状腺疾病

交感神经缺失：当甲状腺肿块压迫颈交感神经链或肿瘤切除术中神经或其血液供应受损时，可导致霍纳综合征。

甲状腺毒症的表观交感神经刺激：

非交感神经刺激引起的眼睑退缩和眼球突出。

特有的瞳孔“眩目”综合征

1/3甲状腺疾病患者的罕见反应模式：

闪光非常明亮，令人不快；

视网膜电图上的异常B波。

糖尿病-最常见的瞳孔病征是瞳孔相当小且迟钝，这在某程度上与患者的年龄有关。瞳孔小于患者年龄的平均值。大约1/3的糖尿病患者和不低于40岁的人表现出瞳孔迟钝。

迟钝是一种特殊类型。瞳孔不够小而不能用括约肌痉挛来解释他们动作缓慢的原因。1秒或更长的光刺激引起的收缩相当广泛，证明了第三神经核能够释放副交感神经脉冲并且这些脉冲传导到了虹膜括约肌。但与年龄相关的正常受试者相比，该运动异常缓慢且反应的潜伏期延长。对于快速出现的短而重复的闪光，瞳孔只能勉强跟随。正常的瞳孔(除了极度年老)可以对每秒3次的闪光作出振荡反应，而糖尿病“粘滞的(sticky)”瞳孔则不能以2.5甚至更慢的速度跟随，记录瞳孔对正弦刺激的振荡证实了这种迟钝。此外，在这种眼睛中，通常在稳定光线影响下看到的小而迅速的“瞳孔动荡”也会减少。

糖尿病性第3神经麻痹，通常不涉及瞳孔，因为造成第3神经功能障碍的损伤性缺血是糖尿病性影响神经核心和表面上接近神经表面的瞳孔纤维。在小比例糖尿病性第3神经麻痹中，包括瞳孔纤维病变。这些瞳孔相对较大，对生理刺激反应微弱(如果有的话)。

阿罗(Argyll Robertson)瞳孔或痉挛性瞳孔缩小症-偶尔发现于糖尿病患者，其中一些患者有类似于脊髓痨(神经梅毒)的额外的广泛神经病变，这种情况被称为糖尿病性假脊髓痨，下肢感觉异常，闪痛，振动和本体感觉丧失，深肌腱反射异常。

神经性强直性瞳孔-小而游离的瞳孔活动极其迟钝。瞳孔括约肌神经末梢缺血性损伤伴异常再生。

低血糖症-任何触发自主神经系统反应的疾病都会被系统检测到。低血糖是糖尿病患者在药物治疗中常见的副作用，它可随着注射胰岛素或口服降糖药调节血糖水平时发生。由于缺乏非糖尿病的自我调节能力，糖尿病患者通常会高估药物需求，要么是药物过量，要么是葡萄糖摄入不足。目前的指引是严格控制血糖(研究表明，它减少糖尿病的长期副作用，例如眼和肾脏疾病)，因此更加普遍高估降糖药物的剂量并导致低血糖。葡萄糖缺乏并不是一个良性过程，它可以从笨拙、说话困难和混乱开始，并发展到失去意识、癫痫和死亡。神经低血糖症在每次发生时可能会杀死许多脑细胞，这是要避免的事件。这很难检测，因为低血糖的外周自主神经效应，例如出汗、心悸、心动过速(快速心率)、腹部不适和皮肤苍白，不仅很微妙，而且可以会受其他开处方给糖尿病患者用于控制血压、β阻滞剂(阻止β肾上腺素效应)药物的抑制。因此，低血糖症的外周效应不会被患者或护理员发现，而且这种反应不会发现于在早期、可治疗且危险性较低阶段。但是，所述系统能够显示PLR和瞳孔扩张(这些是中心效应)，可以更好地诊断这种糖尿病治疗的重要并发症。

血糖下降确实会触发肾上腺素反应，至少会导致瞳孔放大，以及可能与其他刺激引起的相同的PLR效应，包括失去振荡。当低血糖发生时，如果你带着血糖仪，你可以测量你的血糖水平，而且你必须用小刀刺入自己(如果你有意识和能力这样做)，又或者可以通过系统来检测。这不仅适用于糖尿病患者，也适用于所有照顾糖尿病患者的医务提供者，包括EMT人员和航空公司的乘务员。

囊性纤维化-同感性光反射缺损的高发疾病。年龄趋势明显，随着年龄的增长发病率高达70％。少数儿童有单侧副交感神经传出功能缺损，节前神经型，受影响瞳孔对光和近视力的反应不如正常瞳孔广泛，无强直性。

淀粉样变性-瞳孔迟钝，可能是虹膜损伤所致。

痴呆症-年龄相关的瞳孔尺寸丧失开始较早，在发育成熟完成后立即开始，并在接下来几十年中呈线性进展。瞳孔缩小的增加几乎专由瞳孔括约肌核的中枢抑制减弱所致。这些变化是否会在例如早发性阿尔茨海默病患者上加重？还没人知道。与感染、创伤或中风无关的“器官性脑综合征”护理院患者与年龄相关的正常人相比，在黑暗中瞳孔尺寸没有减小，PLR也没有那么广泛。

帕金森氏病-脑炎后帕金森综合征会有阿罗瞳孔和其他中脑综合征。特发性帕金森氏病没有明显的瞳孔病理。所述系统可用于药物监测。

共济失调(脊髓小脑变性)和神经病变及其他肌肉\营养不良-瞳孔迟钝。

下位运动神经元疾病-瞳孔缩小变形，类似于梅毒。

慢性进行性眼外肌麻痹、先天性肌强直、重症肌无力、脊髓空洞症和多发性硬化-视神经炎所致的传入缺陷。

嗜睡症和多动症(ADHD)-瞳孔研究在未来可能对各种睡眠障碍的研究具有重要意义。在黑暗中测量自发性瞳孔振荡是滴定治疗这些患者所必需的中枢刺激药物量的极好方法，在嗜睡患者和ADHD患者中可见明显的瞳孔疲劳振荡。振荡将以可测量的方式减少，并有助于测定何时达到恰当的药物剂量。

眼科疾病-几乎每个患有眼科疾病的患者都将受益于利用上述系统和方法的检查。“摆动手电筒测试”是眼部护理中对瞳孔的一项重要测试。一只眼睛引发PLR，恢复期后手电筒迅速地转到另一只眼睛，并评估初始瞳孔直径。同样的光照进入另一只眼睛，如果瞳孔现在放大而不是收缩，就可以诊断出在光传导到中脑，从视网膜到视神经再到视束再到中脑的通路中某处存在缺陷。这种中脑的光感缺陷，导致瞳孔在病侧不会收缩那么多，处于传入大脑的通路中。(它不会以混浊出现在眼睛媒介中，这是你看到的而不是实际感知到的光和图像，视网膜，例如玻璃体中的白内障或血液，或弱视，没有疾病的弱视眼)。

将其称为传入性瞳孔缺损(APD)。在中脑内，有许多交叉连接从中脑神经元的右侧到左侧，这些交叉连接启动了双眼瞳孔的收缩，因此当光照入一只眼睛时，两只眼睛同样收缩。这称为同感性光反射。这就是为什么我们只需要一只眼睛就能看到PLR，而如果瞳孔并不相等，我们应该独立观察两只眼睛。影响传入通路的疾病、视网膜脱离、视神经疾病例如多发性硬化、青光眼，这些疾病只发生在一只眼或影响一只眼多于另一只，都会有阳性APD。

如果第二瞳孔的初始运动是放大而不是收缩，则APD为阳性。如果第二只眼瞳孔的初始直径或面积大于第一只眼的直径或面积，则APD为阳性。这是一个很好的临床测试，但难以量化。是否是阳性APD？有时是模棱两可的。系统将使这成为更加量化的测试。

从视网膜返回中脑的大部分神经纤维来自黄斑，视网膜的中心，我们大部分有用的视觉都集中在在那里，人类主要是黄斑动物。已知APD存在大量视网膜破坏，例如视网膜脱离。通过我们的APD测试所述系统应该能够检测到黄斑到中脑相关传递中更微妙的变化。

或者，随着黄斑变性的增加，眼睛也可能有细微运动。黄斑最敏感的部位，也就是你“注视”的地方，会随着病情发展而改变。如果一个新的区域现在是最敏感的部位，我们可以检测到“注视”的变化，眼睛对准的转变。这将需要患者注视在一个单词或物体上，并(在一个固定的距离)测定两只眼睛瞳孔的中心，并观察是否变化。

所述系统应该能够分析患者的黄斑变性，我们进行初步扫描，测定眼睛的对准，并随着时间推移(存储在每位患者的云中)观察其变化。通过眼睛对准的转变测定到的注视变化可能意味着他们的黄斑变性的发展，患者将被引导去看他们的眼科医生。目前有一项测试，让患者看一个方格表，看看直线是否扭曲，以及扭曲是否随着时间而变化，这就是阿姆斯勒方格表。

肿瘤-肿瘤有两种作用方式，不同的神经通路或神经中枢可以直接被肿瘤入侵，或者这些通路(轴突)或中枢(神经元或其集合称为神经节)受到来自肿块的压力的二次损伤。通过观察不止是PLR，复视(我们可以通过视频看到双眼的错位)，上睑下垂(一个眼睑比另一个更下垂)，眼球震颤，凝视麻痹(向上凝视和会聚的麻痹常见于中脑肿瘤，如水平和旋转性眼球震颤)以及其他眼球运动障碍和瞳孔紊乱，包括分析双眼的光反应。现有技术设备只观察一只眼睛，而本文所公开的系统捕捉两只眼睛以便它更好地诊断肿瘤。

霍纳综合征(上睑下垂、瞳孔缩小和眼球内陷)的诊断将得助于所述系统，因为我们将获得双眼图像，从而可以测定眼睑位置和可能的眼球突出(眼球外突)或眼球内陷(眼球内缩)。

创伤-创伤后创伤可通过各种不同的机制引起瞳孔症状，包括对传入和传出光反射通路的损伤，对交感性瞳孔扩大肌流出道或脑干瞳孔中心的损伤，以及这些的结合。这种损伤可由一种或多种病理机制在二次损伤时的机械力直接造成：

出血；

水肿；

随之而来的脑移位和脑疝；

血管狭窄或血栓；

空气或脂肪栓塞；和

缺血。

创伤后瞳孔征-可能有助于揭示曾认为是患精神性神经病患者的器官性缺陷。创伤后后遗症通常发生在头部创伤后，即使患者起初看起来没有受伤。如果第3神经的瞳孔纤维因创伤受损，它们可以随意再生并呈现“指示错误”的迹象。反射模式可以看起来像阿罗瞳孔(光反射丧失，但瞳孔通过近视力而迅速收缩)，也可以是当球体内收或甚至上下运动时，这也会导致上眼睑升高。这种瞳孔可以是扭曲、异位或者两者兼有，当眼睛注视运动时，由于再生模式的不均匀，形状会改变。本文所述系统具有跟踪眼球运动的能力，从而能够更好地识别这。

创伤可通过压迫颈动脉管(其中纤维绕动脉旋转)和通过牵涉颞骨或中窝的颅骨骨折、第五神经的眼部分支(雷德氏三叉神经综合征(Raeder's Trigeminal Syndrome))或第5和第6神经的眼部分支(Gradenigo综合征)，或甚至第3、4、5、6、7或8神经的损伤，影响沿脑神经程的多个部位的节后瞳孔扩张神经元。此外，海绵窦或眶上裂区的损伤可以牵涉到交感神经纤维和第三或神经的损伤。

在上个世纪之交众所周知散瞳(瞳孔放大)是不祥征兆。在大多数情况下，在大瞳孔一侧出血，需要立即手术来挽救患者的生命。导致双眼放大、瞳孔固定(对光无反应)的头部创伤几乎总是致命的。当患者在事故发生后不久被观察时，可以看到同侧瞳孔放大之前有中度的收缩；当第二只眼稍晚出现同样的事件时，可以看到正发生严重的出血。这涉及到大脑及其血管的压力诱导行为的动力学，以及颅骨和硬脑膜间隔体积的限制效应的作用。

当大脑半球之一中的肿瘤或出血或任何幕上肿块病变扩大时，大脑被推到颅骨另一侧。脑干被推到一侧，随着下向和侧向压力的增加，整个海马回可能被迫使进入幕裂孔(tentorial gap)。然后第三神经受到多种方式的损伤。在患有幕上肿块病变的患者中，瞳孔可以是即将发生灾难的重要指征。单侧散瞳可能先于所有其他指征，例如，在慢性发展的硬膜外或硬膜下血肿患者。这些可以由明显轻微的创伤造成，瞳孔指征可能是酝酿着严重故障的第一个警告。事实上，当一迟钝的患者入院接受观察时，鼓励不要使用散瞳剂进行眼底检查。在这些情况下有些诊断方法可以帮助诊断，例如EEGG、脑扫描、动脉造影、ST扫描、MRI和超声，但可能没有时间或设施(救护车上)可用于这些检查，而立即评估瞳孔并与临床检查呼吸、心血管、代谢和神经系统一起，可以提供患者正在恶化或康复的线索。

脊髓、脊髓腹根、上胸(包括创伤性气胸)、臂丛神经或颈部交感神经的创伤可导致交感神经损伤，涉及的瞳孔在交感神经麻痹的PLR中表现出特征性缺陷，一直处于适应暗光的状态，对光收缩时差异减小，再放大时增加，受影响侧的精神感觉反射扩张较差。这可以发生在对这些区域的任何创伤中，包括交通事故、头部撞击、潜水事故、颈部创伤(挥鞭型(whiplash type)伸展-屈曲性损伤)和甚至脊椎按摩。

瞳孔症状可以区分创伤后综合征，作为区别于抑郁症的器官性疲劳的指征。瞳孔检查结果可能表明，患者的疾病与器官性脑损伤有关，而不是单纯的精神神经症。

脑震荡后综合征患者表现为瞳孔放大的一般性反射亢进和PLR抑制，这一迹象证实了他们的紧张和过度兴奋的器官性本质。其他患者会出现过多瞳孔“疲劳波”，表明他们处于疲劳或精神抑郁状态(也与瞳孔症状不稳定的W或V形PLR有关)。

我们没有解剖学结果来解释这些患者中枢抑制增加或中枢疲劳增强。但是，这些瞳孔症状是无意识和非自愿的；患者当然不能为了成功缓解而产生它们。它们是在中脑的间脑-中脑交界区神经元过度反应(或脆弱性增加)的客观指征，患者对此一无所知。这些发现与以下事实一致：头部创伤后出现短暂或长期脑干症状很常见：昏迷、恶心和呕吐；血压和呼吸变化的缓慢、跳跃或快速脉动；睡眠和体温调节紊乱；以及水、盐、脂肪和其他代谢的变化。上脑干对这些代谢的影响在生理和病理上都是有据可查的。

主动脉弓和颈动脉的动脉瘤，颈动脉及其分支或椎-基底动脉树的颅内动脉瘤，可牵涉第3神经的瞳孔收缩肌纤维或交感系统的节后瞳孔扩大肌纤维。瞳孔可以用来区分不同类型的偏头痛，特别是丛集性头痛和眼科偏头痛。

精神疾病-长久以来已知精神分裂症会导致伴有瞳孔放大、PLR抑制和反射性放大减少的瞳孔不定(振荡增加)。这些振荡可以与身体和情绪压力、情绪紧张或兴奋增加(与正常人相比)有关，而不是与大脑刺激的丧失有关。这些反应对于患者的年龄来说是不相称和过度的，本文所公开的系统将有助于分析这些反应。

紧张型精神分裂症患者的瞳孔反应模式包括：

放大的大瞳孔；

瞳孔不定(无振荡)；

瞳孔对精神刺激反应差，无反射性瞳孔放大；

短暂和完全失去对光反射；

也见于歇斯底里发作和癫痫发作的患者；和

这在抑郁性精神病患者中没有观察到。

Loewenfeld(Loewenfeld,Irene E.,The Pupil,Butterworth Heineman,Boston,MA,1999at777)发现躁狂抑郁症患者对精神刺激也有超敏反应；有些患者表现出自发增加的对光反射的中枢抑制。但这种情况在精神分裂症患者中较少见；而且明显的光反射抑制并不是躁狂抑郁症典型症状的一部分。事实上，在这些患者中，中枢抑制减少是常见的(小瞳孔，强烈反射性瞳孔放大伴PLR改善)。根据Loewenfeld的经验，类似的瞳孔症状可能发生在疾病的抑郁期和躁狂期同时发生时。因此，她觉得瞳孔并没有表现出与躁狂抑郁症的积极或消极情绪变化相关的自主平衡变化。

虽然这些精神病患者瞳孔现象的最终原因尚不清楚，但其生理机制并不难证明。这与任何形式兴奋所唤起的是一样的，即激活交感神经同时抑制副交感神经流出虹膜。除了在急性兴奋时，抑制机制在精神分裂症中更重要。

这点在红外线敏感记录设备问世时显示出来了：在黑暗中，精神分裂症患者的瞳孔实际上并不比同龄对照者的瞳孔大，但他们对光反应程度较小。过去许多作者所描述的散瞳仅仅是表面上的：当用光线检查时，这些瞳孔似乎扩大了，因为它们在光照下收缩的程度比正常人的瞳孔要小。

药理学研究的结果与这些发现相符合。用抗精神病药物如三氟哌嗪或氟哌啶醇治疗只会使患者瞳孔轻微收缩(在黑暗中)，但它们会使PLR明显增强。相反，正常人服用小剂量安非他明后，只有很小的散瞳效果(在黑暗中)，但会对PLR产生强烈的抑制作用，并减少瞳孔在稳定光线下振荡的程度和频率。

休克治疗期间的瞳孔反应与抽搐发作时相同。它也可以用作立体定向神经外科手术的指导。

药物反应-瞳孔用来监测全身给药的效果。这包括抗精神病药物以及兴奋剂和精神病诱导药物，如LSD或墨斯卡灵(mescaline)。就自主神经系统而言，可以客观地确定不同药物的药效，并揭示其作用机制。镇静或兴奋作为精神疾病和系统疾病的药物治疗(例如治疗高血压)的有害副作用，也可以通过记录瞳孔行为来评估。

认知研究中的瞳孔-正常人和精神疾病患者在与信息心理处理相关的PLR方面存在客观差异。当在决定是“确定”对“不确定”的条件下提供选择时，在不确定的情况下正常受试者的瞳孔将会放大。精神分裂症患者在这些情况下只有很小的放大，这种放大是作为刺激出现的。精神抑郁患者在确定(或可能性很高)和不确定(或极低)刺激之间并没有表现出缺乏这种差异，尽管他们的反应不如正常对照受试者的反应广泛。

疲劳-正常人在长时间疲劳应激后出现特征性瞳孔疲劳波，疲劳患者被归因于神经质倾向，但患有例如压碎性头部损伤或嗜睡症的患者表现出与正常疲劳者相同的“疲劳波”。

神经症-神经症患者的个性和一般反应通常反映在瞳孔反射模式中。中枢抑制中度丧失在这些患者中几乎普遍存在，并且超过1/2患者存在“不断反复(see-saw)”的瞳孔大小不等(两个瞳孔之间的大小差异大于0.3mm，可以是暂时的，可以从一个瞳孔改变到另一个瞳孔，持续一段可变的时间，很可能是由Edinger-Westphal核的移动、不对称、中枢抑制引起的)。这些患者通常患有与自主神经系统、睡眠障碍、心血管异常、出汗异常、胃肠道和其他功能障碍有关的体征。

自主攻击-参见低血糖反应。

昏迷和死亡中的瞳孔-潮式呼吸(Cheyne-Stokes respiration)是一种呼吸暂停和呼吸亢进的交替模式，发现于许多终末期疾病患者中，尤其是肺、肾、中枢神经系统。周期性呼吸也可能由代谢紊乱例如尿毒症和中枢神经系统抑制药物(例如阿片类)引起。

1.瞳孔在循环的呼吸阶段放大，在第一次呼吸前几秒放大，当呼吸减弱时瞳孔缩小；

2.瞳孔在呼吸暂停期变得非常小，PLR常被说成是已经完全丧失。但是，由于瞳孔紧密缩小，残余的PLR可能被忽视；

3.呼吸期瞳孔放大的传出机制是扩张肌同时兴奋，同时抑制中脑的瞳孔收缩神经元，而呼吸暂停期的瞳孔收缩则是由于这些交感神经和中枢抑制冲动的减弱；和

4.瞳孔振荡是在生理性或病理性意识减退的背景下，由延髓网状结构对缺氧反应所触发的间歇性唤醒反应的一部分。但在病理性病例中，反应的呼吸道、瞳孔、心血管、身体和精神的部分可能是分段的(fragmented)，这取决于昏迷的原因和程度，在神经性病例中取决于病变的程度和位置。

深度昏迷时瞳孔通常很小，就像深度麻醉时一样。强烈的感觉刺激可以使瞳孔扩大；但除非真的唤醒患者(或动物)，否则不会引起交感神经活动，瞳孔放大是由于括约肌核的单独抑制所致。

在死亡的时刻，瞳孔括约肌放松，(至少在突然死亡的情况下)一波交感神经向扩张肌放电。瞳孔放大，随后在接下来的2-48小时期间，瞳孔缓慢收缩，瞳孔比清醒时的瞳孔要小一些。这些事件在个体之间的幅度和时机上有很大的差异，并且取决于死亡时的情况。

昏迷-自古以来就知道昏迷时瞳孔很小。它们在各方面都类似于正常人在深睡眠或麻醉的影响下的瞳孔，或脑干损伤(例如脑桥病变)患者的瞳孔。强烈的感觉刺激能在一定程度上唤醒昏迷或深度麻醉的个体；并伴有瞳孔缓慢、不完全的扩大。但除非真的唤醒受试者，否则感觉刺激不会引起交感神经流出瞳孔扩张肌。瞳孔缓慢放大的机制是对括约肌的中枢抑制。虽然有人说昏迷患者的PLR消失，但是瞳孔紧密缩小使得进一步的收缩变得最小和缓慢，并且容易被忽视。此外，如果使用强烈的感觉刺激，瞳孔将扩大，PLR将变得明显。

脑死亡-由于高级生命维持系统，呼吸和循环的停止以及脑死亡几乎可以无限期被排除。对于瞳孔而言，在某些情况下，将瞳孔固定和瞳孔放大作为脑死亡的某种标志存在一定问题，所述系统和方法可能与SPO2水平和脑死亡具有更好的相关性。

外科手术-所述系统可在外科手术过程中用于诊断瞳孔神经元的意外割伤或创伤，例如甲状腺手术或球后注射睫状神经节。根治性颈清扫术或牙科手术造成的眼部血流障碍。麻醉期间缺氧、空气栓塞、腰椎穿刺或脊髓造影等神经外科手术、产伤(臂丛神经损伤的Klumpke综合征)。

执法-所述系统包括分析眼球运动的能力，该眼球运动包括视线转移运动，例如平滑跟踪和眼跳。它使所述系统能够检测酒精，并将有助于检测其他药物。

实施例

图8是描绘实际PLR(Loewenfeld,Irene E,(1999),The Pupil,Boston,MA,Butterworth Heineman,page 777)的曲线图，显示了安非他明的给药浓度(品牌名称，安非他明在美国由Smith,Kline&French销售，现为葛兰素史克公司(英国伦敦)的一部分)，在10mg的剂量下，它的作用很低并且对交感神经几乎没有作用，但对瞳孔有明显的中枢作用。给药后的PLR(虚线)向上移动，反应随着瞳孔大小增加而增强，为收缩创造了更大的机械范围。此外，振荡或疲劳波也随安非他明诱导的中枢刺激消失。如果对眼注射类似的交感神经药物，对大脑没有中枢作用，瞳孔直径会增大，但对疲劳波或瞳孔振荡没有影响。

Claims (62)

1.一种记录和评估哺乳动物眼球10对刺激58的反应并由此诊断医学状况的系统，该系统的特征在于：

手持设备60包括：

视频记录器62，该视频记录器62有效捕捉一个或两个眼球10的多个图像82；

第一非瞬时数码存储器64和手持处理器66，该第一非瞬时数码存储器64和手持处理器66配置为提供实时引导26以最大化视频记录器62的分辨率；

通信端口68，该通信端口68有效地将多个图像82传送70到远程服务器72并从远程服务器72接收74数据；和

远程服务器70具有：

远程通信端口76，该远程通信端口76有效地接收70多个图像并向手持设备60传送74数据；和

第二非瞬时数码存储器78和远程处理器80，该远程处理器80配置为从多个图像中提取数据并处理该数据以诊断医学状况。

2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述多个图像82是按时间排序的。

3.根据权利要求2所述的系统，其特征在于，所述视频记录器62以每秒10至100帧的速率捕捉图像82。

4.根据权利要求3所述的系统，其特征在于，所述视频记录器62以每秒15至60帧的速率捕捉图像82。

5.根据权利要求3所述的系统，其特征在于，所述第一非瞬时数码存储器64和手持处理器66配置为从多个图像82中提取一个或多个特征34、36。

6.根据权利要求5所述的系统，其特征在于，从多个图像82中提取的特征是哺乳动物眼球10的瞳孔12和虹膜14之间的边界18。

7.根据权利要求6所述的系统，其特征在于，通过区分瞳孔12与虹膜14来确定边界18。

8.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，基于颜色密度将瞳孔12与虹膜14区分。

9.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，基于神经网络38图像处理将瞳孔12与虹膜14区分。

10.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，所述第一非瞬时数码存储器64和手持处理器66配置为测量瞳孔特征，该瞳孔特征选自由以下组成的组：瞳孔12直径、瞳孔12直径与虹膜14直径的比率、瞳孔12面积与虹膜14面积的比率、瞳孔面积、眼球10运动和它们的组合。

11.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，与特定帧86相关的元数据84包括帧86的时间位置88和从存储在该帧86内的图像82中提取瞳孔特征的值90。

12.根据权利要求6所述的系统，其特征在于，实时引导26将手持设备60定位以最小化覆盖边界18的阴影和反射20。

13.根据权利要求12所述的系统，其特征在于，实时引导26非侵入性地将手持设备60与眼球10间隔50.8毫米至203.2毫米英寸。

14.根据权利要求13所述的系统，其特征在于，实时引导26非侵入性地将手持设备60与眼球10间隔标称76.2毫米。

15.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述刺激58为可见光的闪光44。

16.根据权利要求15所述的系统，其特征在于，可见光的闪光44的持续时间为0.1秒至1.5秒。

17.根据权利要求5所述的系统，其特征在于，特征提取34、36应用于少于所有图像82。

18.根据权利要求17所述的系统，其特征在于，特征提取34、36应用于每个第n帧86，其中“n”是大于1的整数。

19.根据权利要求17所述的系统，其特征在于，“n”为4。

20.根据权利要求10所述的系统，其特征在于，远程服务器70配置为处理瞳孔特征以识别神经状况。

21.根据权利要求20所述的系统，其特征在于，在血脑屏障的侧脑识别所述神经状况。

22.根据权利要求21所述的系统，其特征在于，所述神经状况是由于摄入化学物质或由于疾病所致。

23.根据权利要求22所述的系统，其特征在于，将瞳孔特征输入到神经网络38，该神经网络38具有对应于瞳孔对化学物质或疾病的反应的节点。

24.根据权利要求23所述的系统，其特征在于，每个节点对应于基于至少一种化学物质的浓度和特性的瞳孔反应。

25.根据权利要求24所述的系统，其特征在于，神经网络38的输出42鉴定一种或多种化学物质。

26.根据权利要求25所述的系统，其特征在于，所述远程服务器70配置为向手持设备传送74所述一种或多种化学物质的鉴定。

27.一种手持设备60，该手持设备60配置为记录哺乳动物眼球10对刺激58的反应，其特征在于：

视频记录器62，该视频记录器62有效捕捉一个或两个眼球10的多个图像82；

非瞬时数码存储器64和处理器66，该非瞬时数码存储器64和处理器66配置为提供实时引导26以最大化视频记录器62的分辨率；和

通信端口68，该通信端口68有效地将多个图像82传送70到远程服务器72并从远程服务器72接收74数据。

28.根据权利要求27所述的手持设备60，其特征在于，所述多个图像82是按时间排序的。

29.根据权利要求28所述的手持设备60，其特征在于，所述视频记录器62以每秒10到100帧的速率捕捉图像82。

30.根据权利要求29所述的手持设备60，其特征在于，所述视频记录器62以每秒15到60帧的速率捕捉图像82。

31.根据权利要求29所述的手持设备60，其特征在于，所述非瞬时数码存储器64和处理器66配置为从多个图像82中提取一个或多个特征34、36。

32.根据权利要求31所述的手持设备60，其特征在于，从多个图像82中提取的特征34、36是哺乳动物眼球10的瞳孔12和虹膜14之间的边界18。

33.根据权利要求32所述的手持设备60，其特征在于，通过区分瞳孔12和虹膜14来确定边界18。

34.根据权利要求33所述的手持设备60，其特征在于，基于颜色密度将瞳孔12与虹膜14区分。

35.根据权利要求33所述的手持设备60，其特征在于，所述非瞬时数码存储器64和处理器66配置为测量瞳孔特征，该瞳孔特征选自由以下组成的组：瞳孔12直径、瞳孔12直径与虹膜14直径的比率、瞳孔12面积与虹膜14面积的比率、瞳孔12面积、眼球10运动和它们的组合。

36.根据权利要求33所述的手持设备60，其特征在于，与特定帧86相关的元数据84包括帧86的时间位置88和从存储在该帧86内的图像82中提取瞳孔特征的值90。

37.根据权利要求32所述的手持设备60，其特征在于，实时引导26指示将手持设备60定位以最小化覆盖边界18的阴影和反射20。

38.根据权利要求37所述的手持设备60，其特征在于，实时引导26指示手持设备60非侵入性地与眼球10间隔50.8毫米至203.2毫米。

39.根据权利要求27所述的手持设备60，其特征在于，所述刺激58为可见光的闪光44。

40.根据权利要求39所述的手持设备60，其特征在于，闪光44的持续时间为0.1秒至1.5秒。

41.根据权利要求31所述的手持设备60，其特征在于，特征提取34、36应用于少于所有图像82。

42.根据权利要求41所述的手持设备60，其特征在于，特征提取34、36应用于每个第n帧86，其中“n”是大于1的整数。

43.根据权利要求42所述的手持设备60，其特征在于，“n”为4。

44.一种治疗患有化学物质过量的哺乳动物受试者的方法，该方法的特征在于包括以下步骤：

刺激58哺乳动物受试者的一个或两个眼球10；

捕捉62对刺激的反应作为多个图像82，并用手持设备60提取34、36图像数据；

向远程服务器72传送70多个图像82和与图像82相关的图像数据84；

由多个图像82和图像数据84测定一个或多个瞳孔对光反射测量值；

处理瞳孔对光反射测量值以鉴定受试者中的一种或多种化学物质，其中提取和处理在远程服务器72上执行；

向手持设备60传送74一种或多种化学物质的鉴定；和

实施与鉴定的一种或多种化学物质的存在相符的治疗。

45.根据权利要求44所述的方法，该方法包括将多个图像82按时间排序。

46.根据权利要求45所述的方法，该方法包括以每秒10至100帧84的速率捕捉图像82。

47.根据权利要求46所述的方法，该方法包括从多个图像82中提取一个或多个特征的步骤。

48.根据权利要求47所述的方法，该方法包括选择从多个图像82中提取的特征作为哺乳动物眼球的瞳孔12和虹膜14之间的边界18。

49.根据权利要求48所述的方法，其特征在于，通过区分瞳孔12和虹膜14来确定边界18。

50.根据权利要求49所述的方法，其特征在于，基于颜色密度将瞳孔12与虹膜14区分。

51.根据权利要求49所述的方法，其特征在于，基于神经网络38图像处理将瞳孔12与虹膜14区分。

52.根据权利要求49所述的方法，该方法包括测量瞳孔特征，该瞳孔特征选自由以下组成的组：瞳孔12直径、瞳孔12直径与虹膜14直径的比率、瞳孔12面积与虹膜14面积的比率、瞳孔12面积、眼球10运动和它们的组合。

53.根据权利要求49所述的方法，其特征在于，与特定帧86相关的元数据84包括帧86的时间位置88和从存储在该帧86内的图像82中提取瞳孔特征的值90。

54.根据权利要求48所述的方法，其特征在于，实时引导26指示将手持设备60定位以最小化覆盖边界18的阴影和反射20。

55.根据权利要求44所述的方法，其特征在于，所述刺激58为可见光的闪光44。

56.根据权利要求55所述的方法，其特征在于，闪光44的持续时间为0.1秒至1.5秒。

57.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，特征提取34、36应用于少于所有图像82。

58.根据权利要求57所述的方法，其特征在于，特征提取应用于每个第n帧86，其中“n”是大于1的整数。

59.根据权利要求52所述的方法，其特征在于，远程服务器72配置为处理瞳孔特征以鉴定一种或多种化学物质。

60.根据权利要求59所述的方法，该方法包括将瞳孔特征输入到神经网络38，该神经网络38具有对应于瞳孔对化学物质或疾病的反应的节点。

61.根据权利要求60所述的方法，其特征在于，每个节点对应于基于至少一种化学物质的浓度和特性的瞳孔反应。

62.根据权利要求61所述的方法，其特征在于，神经网络38的输出42鉴定一种或多种化学物质。

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