CN111202745B - Fad在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，本发明公开了FAD在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。FAD通过激活SCAD靶点在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。本发明首次发现并证实FAD具有改善高血压、血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭的作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及FAD在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病，可导致脑卒中，冠心病，心力衰竭和肾脏疾病等问题。高血压时，血流量或血流的速率增加，血流对血管壁的剪切力增加，血管壁张力增加，可导致血管壁增厚，血管顺应性降低。高血压血管重构几乎影响所有的组织器官。临床上治疗高血压，尽管治疗期间血压降至正常范围，然而，高血压并发的心脑肾等靶器官的损伤并未得到显著改善，这与其血流灌注量未恢复正常有关。
心力衰竭是慢性心血管疾病的终末阶段，迄今为止，几乎没有疗法可以进行早期干预或长期有效治疗。高血压引起的病理性心肌肥厚被认为是心脏病发生率和死亡率增高的重要危险因素，长期病理性心肌肥厚能够引起扩张性心肌病、心力衰竭甚至心源性猝死。心肌纤维化是高血压心肌肥厚由代偿期向失代偿期转变的重要病理过程，是引发心力衰竭的核心环节。
哺乳动物胚胎期处于一个相对缺氧的环境，心肌的能量来源主要是丙酮酸和葡萄糖，出生后随着供氧增加则主要依赖于脂肪酸氧化提供大量的ATP。然而，在病理性心肌肥厚中，由于心肌组织长期慢性缺氧，心肌转而使用耗氧较低的葡萄糖氧化取代脂肪酸氧化功能，即出现心肌能量代谢的“胚胎型再演”。心力衰竭时，脂肪酸氧化减少并在细胞聚集增多导致脂毒性，加速心功能恶化。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adeninedinucleotide，FAD)通过激活短链酰基辅酶A脱氢酶(short chain acyl-CoAdehydrogenase，SCAD)在制备防治高血压、血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭药物中的应用；以及在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。
SCAD基因为与高血压、血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭等心血管系统疾病相关的一个基因，为防治高血压、血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭等心血管系统疾病的药物研发提供基础。
本发明的技术方案是这样实现的：
FAD在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。
所述的应用，FAD通过激活SCAD靶点在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。
所述的应用，所述心血管系统疾病为高血压。
所述的应用，所述心血管系统疾病为血管重构。
所述的应用，所述心血管系统疾病为病理性心肌肥厚。
所述的应用，所述心血管系统疾病为心肌纤维化。
所述的应用，所述心血管系统疾病为心力衰竭。
所述的应用，所述FAD的给药量为0.83mg/kg/d。
所述的应用，所述高血压、血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化模型由自发性高血压大鼠诱导发生。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的发明人开创一条新的研究思路，即从心肌细胞能量代谢的视角防治心力衰竭。
本发明的发明人研究发现，脂肪酸β氧化的关键酶SCAD在自发性高血压大鼠血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭中的表达明显下调，在心肌细胞肥大模型、心肌成纤维细胞增殖模型、心肌细胞凋亡模型、人脐静脉内皮细胞凋亡模型中SCAD的表达也明显下调。此外，SCAD siRNA能显著诱导心肌细胞出现病理性肥大和凋亡，心肌成纤维细胞出现明显增殖、人脐静脉内皮细胞出现明显凋亡。表明SCAD对高血压血管重构、病理性心肌肥厚和心肌纤维化、心力衰竭具有负性调控作用，因此，上调SCAD表达成为干预高血压血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭的重要环节之一。
本发明通过自发性高血压大鼠模型，首次揭示了FAD具有激活SCAD，从而改善高血压、血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭等心血管系统疾病的作用。
附图说明
图1为本发明实施例1中各组大鼠尾动脉收缩压的变化；
图2为本发明实施例2中各组大鼠超声心动图指标的变化；
图3为本发明实施例3中各组大鼠心肌肥厚指标的变化；
图4为本发明实施例4中各组大鼠心肌纤维化指标的变化；
图5为本发明实施例5中各组大鼠心肌能量代谢指标的变化；
图6为本发明实施例6中各组大鼠主动脉形态学的变化；
图7为本发明实施例7中各组大鼠主动脉弹性纤维含量的变化；
图8为本发明实施例8中各组大鼠主动脉SCAD蛋白表达、mRNA水平和酶活性的变化；
图9为本发明实施例9中各组大鼠主动脉ATP、一氧化氮、游离脂肪酸含量的变化。
具体实施方式
以下结合说明书和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本发明以下实施例所使用的高血压、血管重构、心肌肥厚、心肌纤维化大鼠为自发性高血压大鼠，所用的Wistar大鼠作为高血压、血管重构、心肌肥厚、心肌纤维化大鼠模型的正常对照大鼠。
以下实施例及说明书附图中所用的术语的缩写定义如下：
SHR：自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats)；
SCAD：短链酰基辅酶A脱氢酶(short chain acyl-CoA dehydrogenase)；
α-tubulin：α-微管蛋白；
α-SMA：α平滑肌肌动蛋白；
BNP：脑尿钠肽；
ANF：心房利尿肽ANP；
Collagen I：I型胶原；
Collagen III：III型胶原；
FAD：黄素腺嘌呤二核苷酸
NS：生理盐水(normal saline)。
以下实施例中所使用的实验方法如下：
1、动物分组
12周龄Wistar大鼠以及SHR适应性饲养1周，按随机数字表法将动物分组为Wistar+NS组、Wistar+FAD组、SHR+NS组、SHR+FAD组，共4组。采用1ml针头注射器，对各组大鼠进行尾静脉注射，给药量为FAD(0.83mg/kg/d)，每只大鼠注射体积为0.7ml。对照组注射等体积生理盐水。尾静脉给药持续10周。
2、鼠尾动脉收缩压测量
利用大鼠尾动脉间接测量法测定各组大鼠尾动脉收缩压，每隔两周测定一次，直至尾静脉FAD实验结束，美国Kent大鼠血压无创血压仪(CODA Monitor)购于美国肯特公司。
3、超声心动图检测
10周后，医用戊巴比妥麻醉大鼠，采用超声检查大鼠心动态的变化，记录实时图片。测出数据后，取其中的M超曲线，分别测量大鼠的心脏的缩短分数FS(fractional,shortening)、舒张末期的左心室内径LVIDs(left ventricular dimensions at endsystole)、收缩末期的左室内径LVIDd(left ventricular dimensions at enddiastole)、收缩末期左室前壁厚度LVAWs(left ventricular anterior wallthicknessat end systole)，舒张末期左室前壁厚度LVAWd(left ventricular anteriorwall thickness at end diastole)，收缩末期左室后壁厚度LVPWs(left ventricularposterior wall thickness at end systole)、舒张末期左室后壁厚度LVPWd((leftventricular posterior wall thickness at end diastole)和心脏射血分数EF(ejection fraction)。
4、心脏形态学观察
腹腔注射3％戊巴比妥钠(45mg/kg)麻醉大鼠，迅速打开胸腔，用预冷的生理盐水充分灌注，取出心脏，滤纸吸干，电子天平称取心脏重量。沿房室环剪去大血管、心房及右室游离壁，将余下的室间隔、左室游离壁作为左室重量。液氮中速冻过夜后，置-80℃冰箱保存备用。用于病理检测的心脏经生理盐水灌注后，继续灌以4％多聚甲醛(pH＝7.4)，并置于4％多聚甲醛中固定。
采用Masson三色染色法染色。观察大鼠心脏大小、心室腔的大小以及心室壁厚度，观察心肌纤维化的情况。Masson染色后，胶原呈蓝色，胞质、肌纤维、红细胞呈红色，胞核蓝褐色。以蓝色区域面积来判断心肌纤维化的情况。
5、主动脉形态学观察
各组大鼠腹腔注射3％戊巴比妥钠，腹主动脉取血，取血后预冷的生理盐水充分灌注心脏，迅速分离大鼠主动脉组织，剥离主动脉周围多余脂肪组织，生理盐水清洗干净后置于4％多聚甲醛中固定，石蜡包埋后切片，利用苏木精-伊红染色(HE染色)进行后续的主动脉形态学分析。
6、主动脉弹性纤维含量检测
对主动脉进行弹性纤维EVG染色，观察主动脉内弹性纤维是否有增生或断裂崩解等。主动脉被含有三氯化铁和碘的苏木精染色，再用过量的媒染剂三氯化铁中断主动脉与染料的结合，染料被分化液中大量的媒染剂吸引，使其从主动脉中清除。弹性纤维对铁苏木精具有较强的吸引力使染料能比其他组织保留更久而达到染色的效果。染色后，弹性纤维黑色，胶原纤维红色，背景为黄色。
7、实时荧光定量PCR检测SCAD、BNP、ANF、α-SMA、Collagen I、Collagen III、GAPDH的mRNA表达
严格按照Trizol试剂盒说明书分别提取心肌组织及主动脉中总RNA，260nm、280nm波长下紫外分光光度计测定RNA样品吸光度，检测RNA纯度并计算出RNA浓度。参照RT-PCR试剂盒说明书进行逆转录反应，两步法进行PCR扩增反应，按照SYBR Green说明书反应体系加入荧光染料、引物和RT产物后在Bio-Rad CFX96 PCR仪中进行real-time PCR反应。反应程序为：95℃10s；95℃5s；60℃30s，循环40次。采用比较阈值法，即2-ΔΔCt方法计算结果，实验重复3次。引物由上海生工合成，SCAD的上游引物为5′-CCAGTCTGTGGAACTACCTGAG-3′，下游引物为5′-CCCTTCTTCTTCACCTGCGA-3′。α-SMA上游引物为5′-TCCAGAGTCCAGCACAATACCAG-3′，下游引物为5′-AATGACCCAGATTATGTTTGAGACC-3′。ANF上游引物为5′-GGAAGTCAACCCGTCTCA-3′，下游引物为5′-AGCCCTCAGTTTGCTTTT-3′。BNP上游引物为5′-TTTGGGCAGAAGATAGACCG-3′，下游引物为5′-AGAAGAGCCGCAGGCAGAG-3′。Collagen I上游引物为5′-CCCTGAAGTCAGCTGCAT-3′，下游引物为5′-ATATTCTTCTGGGCAGAA-3′。Collagen III上游引物为5′-CCACGAGGTGACAAAGGTGA-3′，下游引物为5′-GCCAGGGAATCCTCGATGT-3′。内参GAPDH上游引物为5′-AGGAGTAAGAAACCCTGGAC-3′，下游引物为5′-CTGGGATGGAATTGTGAG-3′。
8、Western-blot检测SCAD、α-SMA、Collagen I、Collagen III、α-tubulin蛋白的表达
配制10％的SDS-PAGE分离胶和5％的浓缩胶，每孔加入50μg蛋白样品，置于电泳缓冲液中，设置电压以及电泳条件。电泳后将蛋白转印至PVDF膜，用5％脱脂奶粉于室温封闭2h，加相应的一抗。4℃孵育过夜，次日TBST洗膜3次，每次8min，再加相应二抗室温孵育1h，ECL发光液孵育1min，采用化学发光仪进行显影，结果用ImageJ凝胶图像分析系统对条带进行分析。
9、SCAD酶活性检测
SCAD酶活性的检测严格按照SCAD活性比色法定量测定试剂盒说明书进行，分别裂解心肌组织及主动脉，以BCA蛋白试剂盒定量上清液蛋白，采用酶标仪测定法检测心肌组织中SCAD酶活性。
10、ATP含量检测
ATP含量检测以萤火虫萤光素酶(firefly luciferase，也称荧光素酶)催化萤光素产生萤光时需要ATP提供能量为原理进行检测。当萤火虫萤光素酶和萤光素都过量时，在一定的浓度范围内萤光的产生和ATP的浓度成正比，可以高灵敏地检测心肌及主动脉的ATP浓度。并采用BCA定量试剂盒进行蛋白定量。检测中所得的ATP浓度/蛋白浓度即为该心肌组织及主动脉中的ATP含量。
11、游离脂肪酸含量检测
采用ELISA法大鼠游离脂肪酸酶联免疫分析试剂盒测定。严格按照说明书进行心肌组织、主动脉及血清中游离脂肪酸含量测定，根据吸光度计算心肌组织、主动脉及血清中游离脂肪酸的含量。
12、羟脯氨酸含量检测
通过测定心肌组织中羟脯氨酸的含量反映胶原合成情况。严格按照试剂盒说明书采用酶标仪法进行检测。羟脯氨酸含量(g/mL)＝[(测定OD值-空白OD值)/(标准OD值-空白OD值)]标准品浓度(5g/mL)。
13、一氧化氮含量检测
主动脉匀浆后，离心取上清液，按照说明书步骤检测上清液中的一氧化氮NO含量。
14、统计学分析
所有的数据以均数±标准差(mean±SD)表示，采用SPSS 25.0统计软件处理，组间比较采用单因素方差分析，并运用Bonferroni t检验进行组间的两两比较，以P＜0.05为差异具有显著性。
实施例1各组大鼠尾动脉收缩压的变化
1、本例测试给药周期不同时间段内各组大鼠尾动脉收缩压SBP的变化情况。
2、结果如图1所示，SHR+NS组呈持续性高血压状态，而SHR+FAD组在给药2周后SBP明显下降，给药4周直至给药周期的第10周SBP同样下降，但下降程度较给药2周有所减缓，与SHR大鼠心肌肥厚纤维化的进程有关。
结果显示，FAD能降低SHR大鼠的持续性高血压。
实施例2各组大鼠超声心动图指标的变化
1、本例测试各组大鼠超声心动图各指标的变化情况。
2、结果如图2所示，图A表示超声心动图实时图片，图B表示各指标的变化情况。Wistar+NS组、Wistar+FAD组左室前壁后壁舒缩功能正常，组间无显著性差异。与Wistar组比较，SHR组EF、FS、LVIDd、LVIDs明显减少，LVAWd、LVAWs、LVPWd、LVPWs均明显增大，表明22周龄自发性高血压大鼠心脏收缩舒张功能受损，心脏泵血功能障碍，心功能下降。而与SHR组相比，SHR+FAD组EF、FS、LVIDd、LVIDs明显升高。LVAWd、LVAWs、LVPWd、LVPWs明显降低。
结果显示，经过尾静脉注射FAD后心脏收缩功能以及心脏泵血功能得到改善，心功能上调，FAD能改善SHR大鼠心脏功能。
实施例3各组大鼠心肌肥厚指标的变化
1、本例测试各组大鼠心肌肥厚指标的变化情况。
2、结果如图3所示，与正常生理盐水组相比，SHR生理盐水组大鼠的心室壁明显增厚，心室腔明显减小，心肌细胞表面积明显增大，呈典型的向心性肥厚。尾静脉注射FAD(0.83mg/kg/d)治疗后，SHR给药组大鼠的心室壁明显变薄，心室腔明显增大，心肌细胞表面积明显减小，心肌肥厚程度明显减轻。与正常生理盐水组相比，SHR生理盐水组大鼠的左心室质量指数明显增加；而SHR给药组大鼠的左心室质量指数明显下降。相比正常生理盐水组，病理性心肌肥厚标志物ANF、BNP的mRNA表达量在SHR生理盐组显著增高，而相比SHR生理盐水组，SHR给药组大鼠的ANF、BNP mRNA表达显著下降。此外，心肌BNP含量也呈现出了一致的变化趋势。
以上结果显示，FAD能显著改善SHR的病理性心肌肥厚。
实施例4各组大鼠心肌纤维化指标的变化
1、本例测试各组大鼠心肌肥厚指标的变化情况。
2、结果如图4所示，Masson染色结果显示，与正常生理盐水组相比，SHR生理盐水组大鼠的胶原容积分数(CVF)和血管周围胶原面积(PVCA)均显著增加；与SHR生理盐水组相比，经FAD治疗后，SHR的CVF和PVCA明显减小。此外，天狼星红染色结果进一步显示，SHR生理盐水组大鼠的胶原含量明显增高，经FAD治疗后，SHR大鼠的心肌胶原含量明显降低。羟脯氨酸含量也呈现出了一致的变化趋势。
蛋白免疫印迹结果显示，与正常生理盐水组相比，SHR生理盐水组大鼠的SCAD表达显著下调，CollagenⅢ、CollagenⅠ和α-SMA的表达则显著增高；与SHR生理盐水组相比，经FAD治疗后，SCAD在SHR组的表达显著增高，CollagenⅢ、CollagenⅠ和α-SMA在SHR组的表达则显著降低。此外，SCAD、CollagenⅢ、CollagenⅠ和α-SMA的mRNA表达情况通过荧光定量PCR检测，检测结果呈现出与蛋白表达变化一致的趋势。
以上结果显示，FAD能显著改善SHR的心肌纤维化。
实施例5各组大鼠心肌能量代谢指标的变化
1、本例测试各组大鼠心肌能量代谢指标的变化情况。
2、结果如图5所示，单标免疫荧光法检测心肌SCAD含量结果显示，与正常生理盐水组相比，SCAD在SHR生理盐水组大鼠心肌中的表达显著下调；与SHR生理盐水组相比，SCAD在SHR给药组大鼠心肌中的表达显著提高。与正常生理盐水组相比，SHR给药组大鼠的心肌中SCAD酶活性和ATP含量降低，血清、心肌游离脂肪酸含量均明显增高；与SHR生理盐水组相比，SHR给药组大鼠的心肌中SCAD酶活性和ATP含量明显升高，游离脂肪酸含量显著降低。
以上结果显示，FAD能显著改善SHR的心肌能量代谢障碍。
实施例6各组大鼠主动脉形态学的变化
1、本例测试各组大鼠主动脉血管壁厚度的变化情况。
2、结果如图6所示，Wistar组大鼠血管壁厚度正常，SHR组大鼠血管壁厚度明显增大，血管纤维排列紊乱，血管内膜增生脱落明显，出现了明显的血管重构。SHR大鼠尾静脉注射FAD 10周后，大鼠血管壁厚度明显减小，血管内膜增生脱落减少，血管重构得到了明显改善。
以上结果显示，FAD具有改善高血压血管重构的作用。
实施例7各组大鼠主动脉弹性纤维含量的变化
1、本例测试各组大鼠主动脉弹性纤维含量的变化情况。
2、结果如图7所示，Wistar组大鼠主动脉弹性纤维含量处于正常水平。而SHR组大鼠弹性纤维含量明显减少。SHR+FAD组大鼠主动脉弹性纤维含量相对增加。
以上结果显示，FAD具有保护弹性纤维受损，增加主动脉弹性的作用。
实施例8各组大鼠主动脉SCAD蛋白表达、mRNA水平和酶活性的变化
1、本案例测试各组大鼠SCAD蛋白表达、mRNA水平和酶活性的变化情况。
2、结果如图8所示，图A表示SCAD蛋白表达的变化，图B表示主动脉SCAD mRNA水平的变化，图C表示主动脉SCAD酶活性的变化。Wistar+FAD组大鼠主动脉的SCAD蛋白表达明显上调；而SHR+NS组主动脉的SCAD mRNA和蛋白表达均明显下调，SCAD酶活性下降。此外，SHR通过尾静脉注射FAD 10周后，主动脉的SCAD mRNA和蛋白表达均明显上调，SCAD酶活性增加。
结果显示，SCAD表达下调与高血压血管重构的发生发展密切相关。SHR大鼠尾静脉注射FAD可以作用于SCAD，通过上调SCAD的表达，从而改善高血压血管重构。
实施例9各组大鼠主动脉ATP、游离脂肪酸和血清一氧化氮含量的变化
1、本案例测试各组大鼠主动脉ATP、游离脂肪酸和一氧化氮的变化情况。
2、结果如图9所示，图A表示主动脉ATP含量的变化，图B表示主动脉游离脂肪酸含量的变化，图C表示血清一氧化氮NO含量的变化。Wistar+FAD组大鼠主动脉ATP含量和血清含量明显增加，主动脉游离脂肪酸含量明显降低。而SHR大鼠组主动脉ATP含量和血清弄含量显著降低，主动脉游离脂肪酸含量明显增加。SHR大鼠尾静脉注射FAD 10周后，主动脉的ATP含量和血清NO含量显著增高，主动脉的游离脂肪酸含量明显减少。
结果显示，SHR组大鼠主动脉SCAD蛋白水平和酶活性的降低，导致主动脉脂肪酸β氧化能力降低，ATP合成减少，主动脉中的游离脂肪酸含量增加。促进了主动脉的氧化应激，血清NO含量减少。SHR+Ad-SCAD组大鼠主动脉SCAD蛋白水平和酶活性的增加，增强了主动脉的脂肪酸β氧化的能力，促进ATP的生成，主动脉中游离脂肪酸含量减少，降低主动脉的氧化应激水平，血清NO含量增加。FAD通过作用于SCAD，上调SCAD的表达，增强了主动脉脂肪酸β氧化的能力，从而改善血管重构。
以上实施例1至实施例5在动物水平采用自发性高血压大鼠和对照大鼠，证实FAD在心肌肥厚、心肌纤维化模型中的作用。具体如下：
(1)22周龄自发性高血压大鼠已经出现明显的心肌肥厚、心肌纤维化，心肌组织中SCAD蛋白、mRNA表达及酶活性均出现了明显下降；ANF、BNP mRNA表达上调，胶原蛋白Collagen I、Collagen III和α-SMA的mRNA及蛋白表达上调。
(2)对SHR进行尾静脉注射FAD 10周后，心肌肥厚、心肌纤维化均得到明显改善，SCAD蛋白、mRNA表达以及酶活性的下降也得到了一定程度的逆转。
(3)对SHR进行尾静脉注射FAD 10周后，ANF和BNP mRNA表达水平下调，CollagenI、Collagen III和α-SMA mRNA和蛋白表达上调。ATP含量升高，心脏组织和血清中的游离脂肪酸含量降低。
(4)本发明首次发现黄素腺嘌呤2核苷酸(FAD)在高血压心肌肥厚、心肌纤维化中的作用，FAD通过激活SCAD靶点，在预防、缓解和/或治疗心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭以及相关重大心脏疾病中的应用。
以上实施例6至实施例9在动物水平采用自发性高血压大鼠和对照大鼠，证实FAD在高血压血管重构模型中的作用。具体如下：
(1)22周龄自发性高血压大鼠已经出现明显的血管重构，主动脉中SCAD蛋白、mRNA表达及酶活性均出现了明显下降；血清一氧化氮含量降低。
(2)对SHR进行尾静脉注射FAD 10周后，血管重构得到明显改善，SCAD蛋白、mRNA表达以及酶活性的下降也得到了一定程度的逆转。
(3)对SHR进行尾静脉注射FAD 10周后，ATP含量升高，主动脉游离脂肪酸含量降低，血清一氧化氮含量增加。
本发明首次发现黄素腺嘌呤2核苷酸(FAD)在高血压血管重构中的作用，FAD通过激活SCAD靶点，在预防、缓解和/或治疗高血压、血管重构以及相关重大血管疾病中的应用。
以上实施例对本发明的产品及方法进行了详细介绍，本文中应用了具体例对本发明的主要步骤及实施方式进行了阐述，上述实施例只是帮助理解本发明的方法及核心原理。对于本领域的技术人员，依据本发明的核心原理，在具体实施中会对各条件和参数根据需要而变动，综上所述，本说明书不应理解为对本发明的限制。
Claims (3)
1.FAD在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用，其特征在于，所述心血管系统疾病为病理性心肌肥厚。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，FAD通过激活SCAD靶点在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，在抑制或治疗心血管系统疾病的药物中FAD提供的给药量为0.83mg/kg/d。
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