CN1111513A - 含联苯苄唑的杀真菌组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了局部杀真菌剂/皮质类甾醇组合
物，该组合物在可药用赋形剂中含有联苯苄唑作为杀
真菌药和醋酸肤轻松作为消炎类甾醇。
Description
本发明涉及新的局部杀真菌释放体系。尤其是本发明涉及新的和有效的局部药物组合物，该组合物含有杀真菌药/消炎药混合物以更有效地治疗皮肤和粘膜病。
长久以来，皮肤病学家已经认识到将皮质类甾醇和抗真菌药结合治疗与真菌感染有关的皮肤病和类似疾病是有益的。临床研究还证明杀真菌药与局部类甾醇结合用药加速了病情的临床缓解并改善了杀真菌作用（MH Wortzel，Cutis 30：258-261 1982;M McKay，Am.J.Obstet.Gynecol.158：991-993 1988）。目前，在局部药物市场中有三种皮质类甾醇与杀真菌药的组合制剂。它们是Daktacort
，它含有2%硝酸双氯苯咪唑和1%氢化可的松，每天局部施用2或3次;Travocort
，它含有1%硝酸双二氯苯唑和0.1%戊酸二氟米松，每天用2次;和Hydroagisten
，它含有1%克霉唑和1%醋酸氢化可的松。
现在出人意料地发现联苯苄唑与醋酸肤轻松组合可以用于制备施加在皮肤和/或粘膜组织上以治疗皮肤病的药物组合物，并且该组合物每天施用一次的效果至少是原有组合物每天施用2次的效果。
因此，本发明提供了局部杀真菌药/皮质类甾醇组合物，该组合物在可药用赋形剂中含有联苯苄唑作为杀真菌药和醋酸肤轻松作为消炎类甾醇。
联苯苄唑是取代的咪唑衍生物，其结构与其它药物（例如克霉唑、氯苯甲氧咪唑、双氯苯咪唑、氯苄硫咪唑，醋苯苄肟唑）相关。联苯苄唑抑制多种皮肤真菌（例如毛癣菌属、小孢子菌属）、酵母（例如念球菌属、瓶形酵母菌、光滑球拟酵母）、霉菌（例如曲霉属）和各种真菌（例如球孢子菌属、芽生菌属、组织胞浆菌属）。它还具有抗某些革兰阳性细菌（例如葡萄球菌属、链球菌属等）活性。据推测联苯苄唑抑制麦角甾醇合成，导致微生物细胞膜功能不全，并最终破坏其保留细胞内介质的能力。通常用联苯苄唑局部制剂治疗的一些浅层真菌病是股癣（tinea cruris）、脚癣、手癣（tineamanuum）、念珠菌病、杂色糠疹和甲真菌病。还发现患有酒渣鼻、牛皮癣、Sebopsoriasis和皮脂溢性皮炎的患者症状改善（HF Doering，Dermatologica 169（supp 1）：125-134，1984;GP Ford等人，ibid 169（supp 1）：135-140，1984）
醋酸肤轻松（21-醋酸肤轻松）是用于局部治疗各种皮肤病的皮质类甾醇。
尽管联苯苄唑有实用价值并且可以使用，但是从来没有将其与皮质类甾醇有效地结合起来使用，以提供消炎活性和快速缓解真菌感染症状的双重作用。现在本申请提出，当通过将有效量的联苯苄唑与醋酸肤轻松在药物基质中结合并混合制成的组合物每天只给药一次时，可以获得高度的功效和耐受性。
因此，本发明的优选实施方案提供了新的组合物，并指导每天用药一次，而其它含有这种组合的市售产品被推荐的有效用法是每天用药2-3次。从所周知，由于频繁用药，患者不能积极配合治疗;因此每天一次用药的剂型使患者更容易配合，因而临床成功率更高。不幸的是，市场上绝大多数制剂都没有指出每天一次的治疗方案。此外，在美国和以色列甚至还没有一种每天一次给药的单一抗真菌/皮质类甾醇组合制剂。
因此，本发明首次提供了一种每天用药一次的局部抗真菌组合物，该组合物含有甾族消炎药的混合物。尤其是，本发明提供了一个给药系统，该系统在局部可药用赋形剂中含有约0.5%至约2%的联苯苄唑和0.02-0.1%的醋酸肤轻松。可药用赋形剂最好选自水包油或油包水乳液、溶液、悬浮液、凝胶、气雾剂或粉末。将水包油或油包水乳液配制成可制备稳定的局部用软膏、洗剂、乳膏、棒剂或泡沫的形式。通过采用以油/水界面顺序排列的亲水和亲脂乳化剂的优选混合物，可以建立稳定的局部用乳液并使其最佳化。可以根据由W.C.Griffen公开的已完全建立的H.L.B.方法的原理选择乳化剂及其浓度和比例（H.L.B-亲水-亲脂平衡，J.Soc.Cos.Met.Chem.5，249，1954）。当本发明组合物是乳液时，油相选自蜂蜡、鲸蜡、2-辛基十二醇、羊毛脂、C12-15醇硫酸钠、脂肪酸酯和高分子量醇如棕榈酸十四烷基酯和辛酸十四烷基酯、脂肪酸酯和支链醇或多元醇如棕榈酸异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯、椰油甘油酯（cocoglycerides）、cosbil、羊毛脂醇、可可脂、硬脂醇、胆固醇、液体石蜡、软石蜡或硬石蜡等。
用于在水相中分散上述脂肪或油等的乳化剂优选自：由脱水山梨醇倍半油酸酯、PEG-5甘油硬脂酸酯、poloxamers、鲸蜡硬脂醇（cetostearyl）、polysorbate 60、脱水山梨醇一硬脂酸酯、脱水山梨醇一油酸酯或甘油一硬脂酸酯组成的一组非离子表面活性剂。如果本发明组合物是凝胶或溶液，该组合物含有联苯苄唑、醋酸肤轻松、具有1-4个碳原子的低级链烷醇、水，胶凝剂（如果是凝胶）、一种或多种多元醇（该多元醇选自具有2-4个碳原子的低级亚烷基乙二醇、甘油、和平均分子量为200-2000的聚乙二醇）以及使联苯苄唑增溶量的有机酸（优选乳酸）。该胶凝剂选自多糖如纤维素衍生物、丙烯酸聚合物、蛋白质、多羟基化合物如平均分子量为400-2000的聚乙二醇以及聚氧乙烯-3-十四烷基硬脂醇（已知称作EmulginB3）。
所有半固体局部药物制剂应该是稳定和均匀的、不泄漏、无污染和无油污的。如果本发明组合物是粉末，该组合物含有联苯苄唑、醋酸肤轻松以及适于用作润滑剂的稀释粉末化合物。该润滑剂选自无毒、无刺激并且是惰性的滑石粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、金属硬脂酸盐、乳糖或淀粉。本发明的另一方面是，采用粘附海绵绑带或者纱布或在上下吸收层之间含有本发明主要活性成分层的海绵夹层，可将联苯苄唑/醋酸肤轻松混合物以缓释的方式局部施用。
本发明的联苯苄唑/醋酸肤轻松混合物也可以施用于粘膜上，例如以颊用凝胶或阴道制剂的形式使用。因此，几种生物粘附聚合物可以选自聚乙二醇、纤维素衍生物、淀粉和聚丙烯酸例如聚合亲有机物质（polycarbophil）和Carbopol 934。
按照本发明，可以改变赋形剂以使其用于不同的皮肤区域或疾病以及不同类型的粘膜。因此，如本文所述，该赋形剂可以是乳膏、洗剂、软膏、凝胶、棒剂、局部用溶液、泡沫、喷雾剂、香波或粉末形式。就制剂的特性而言，该药物制剂可以加工成油包水和水包油乳液、澄清的溶液、凝胶溶液、气雾剂、粉末混合物、成膜液体、生物粘附制剂、含清洁剂的凝胶、凝胶悬浮液、液体或乳剂等。
下面将结合下列实施例中的某些优选实施方案描述本发明，以更加充分的理解和评价本发明的各个方面，但是本发明不仅仅限于这些具体实施方案。相反，如同所附权利要求所定义的，所有的变化、改变和等同方案都包括在本发明范围内。因此，包含了优选实施方案的下列实施例将用于说明本发明的实施方法，应该知道，这些具体说明以实施例的方式给出，其目的仅仅是为了详细讨论本发明的优选实施方案，并且据信提供这些具体说明的原因是为了最有利和最容易的理解配制方法的描述以及理解本发明的原理和概念。
实施例1
油包水软膏
成分 重量%
1）联苯苄唑 1.0
2）醋酸肤轻松 0.05
3）DEHYMULS E 7.0
4）白蜂蜡 4.0
5）白凡士林 35.0
6）重质液体石蜡 23.9
7）纯化水 适量
DEHYMULS E＝脱水山梨醇倍半油酸酯（和）季戊四醇四可可酸酯（cocoate）（和）柠檬酸十八烷基酯（和）蜂蜡（和）硬脂酸铝。
将油相（成分3-6）加热至88℃，将其掺入预先加热到75℃的水中并混合，进行乳化。在70℃混合的同时渐渐加入活性成分。
实施例2
水包油乳膏
成分 重量%
1）联苯苄唑 1.00
2）醋酸肤轻松 0.05
3）ARLATONE983S 6.25
4）CUTINA CBS 8.75
5）辛酸十四烷基酯 3.75
6）丙二醇 15.60
7）甘油（85%） 1.90
8）苯甲酸 0.25
9）纯化水 适量
ARLATONE983S＝聚氧乙烯-5-甘油硬脂酸酯
CUTINA CBS＝甘油硬脂酸酯（和）鲸蜡醇（和）棕榈酸十四烷基酯（和）可可-甘油酯
将油相（成分3-5）加热至80℃，同时混合成均匀的液体。然后将成分6-8加至该热的液体中并充分混合。在另一个瓶子中将醋酸肤轻松溶于在80℃预热的水中。将油相加至水相中，同时在80℃混合均化。冷却至70℃后，在以高剪切速度均化的同时缓缓加入联苯苄唑。
实施例3
水包油乳膏
成分 重量%
1）联苯苄唑 1.0
2）醋酸肤轻松 0.05
3）ARLACEL60 3.0
4）吐温60 1.5
5）Walrat（鲸蜡） 5.0
6）LANNETE0 12.0
7）EUTANOLG 10.0
8）苄醇 1.0
9）纯化水 适量
ARLACEL60＝脱水山梨醇-硬脂酸酯
吐温60＝聚氧乙烯脱水山梨醇-硬脂酸酯
LANNETE0＝鲸蜡醇
EUANOLG＝2-辛基十二醇
在搅拌下将油相（成分3、5、6、7、8）加热至80℃。然后向油相中加入醋酸肤轻松并使其均匀分散。在预热至80℃的部分（90%）水中乳化油相。将吐温60溶于剩余的水中，并将联苯苄唑悬浮于其中。将悬浮液加至乳液中并连续搅拌，直到整个制剂冷却。
实施例4
水包油乳膏
成分 重量%
1）联苯苄唑 1.0
2）醋酸肤轻松 0.05
3）ARLACEL60 1.0
4）吐温60 3.5
5）凡士林 10.0
6）LANNETE0 5.0
7）重质液体石蜡 10.0
8）纯化水 适量
ARLACEL60＝脱水山梨醇-硬脂酸酯
吐温60＝聚氧乙烯脱水山梨醇-硬脂酸酯
LANNETE0＝鲸蜡醇
在80℃加热成分3、4、6、7、8，直到获得均匀的液体。在80℃于部分水（约90%）中乳化。在另一个瓶子中，将成分5溶于剩余的水中。在含有清洁剂的溶液中悬浮联苯苄唑和醋酸肤轻松。在70℃将此悬浮液加到乳液中。
实施例5
油包水软膏
成分 重量%
1）联苯苄唑 1.0
2）醋酸肤轻松 0.05
3）凡士林 50.0
4）LANNETE WAX SX 7.0
5）羊毛脂 14.0
6）纯化水 适量
LANNETE WAX SX＝鲸蜡醇（和）C12-15醇硫酸钠
将联苯苄唑和醋酸肤轻松加至于60℃预热的凡士林中并混合至获得均匀的分散液。将成分4加热到80℃并加至该分散液中。然后将水加热至60℃，并将其加入油相中。
实施例6
凝胶制剂
成分 重量%
1）联苯苄唑 1.0
2）醋酸肤轻松 0.05
3）EMULGIN B3 20.0
4）CETIOL HE 20.0
5）异硬脂酸酯异丙醇 5.0
6）乙醇 3.0
7）乳酸 1.5
8）苄醇 1.0
9）纯化水 适量
EMULGIN B3＝聚氧乙烯-30十四烷基十八醇
CETIOL HE＝聚乙二醇7甘油可可酸酯
在搅拌的同时将成分3、4、5和8加热到80℃，然后加入联苯苄唑和醋酸肤轻松并使其完全溶解。在另一个瓶子中，将乳酸溶于在80℃预热的水（约占总量的80%）。然后在混合下将乳酸溶液加入前述溶液中。在60℃加入剩余的水和乙醇，并将整个凝脱冷却。
实施例7
用于治疗头皮的香波制剂
成分 重量%
1）联苯苄唑 1.0
2）醋酸肤轻松 0.05
3）ZOHARPON LAS30 33.8
4）ETA27 24.0
5）REWOMINOX B-204 2.5
6）LAURAMIDE-R 2.5
7）乙醇 3.0
8）乳酸 0.8
9）香精 0.4
10）纯化水 适量
ZOHARPON LAS30＝月桂烷基硫酸钠（30%溶液）
ETA27＝月桂基醚硫酸钠（27%溶液）
REWOMINOX B-204＝柯卡酰胺基（cocamido）丙胺氧化物
LAURAMIDE-R＝柯卡酰胺二乙胺（90%溶液）
在室温将成分3、4和9溶于水中。在另一个瓶子中，将联苯苄唑和醋酸肤轻松以及乳酸溶于乙醇中。然后合并上述两种溶液。向该溶液中加入成分5和6并混合成澄清的溶液。
实施例8
泡沫制剂
成分 重量%
1）联苯苄唑 1.0
2）醋酸肤轻松 0.05
3）CETIOLHE 9.0
4）三乙醇胺 0.6
5）TRANSCUTOL 17.0
6）乙醇 16.7
7）防腐剂 0.04
8）BRIJ35 0.6
9）ARLACEL186 0.16
10）纯化水 适量
丙烷/丁烷/异丁烷19∶2∶77+5.0%
CETIOL HE＝聚乙二醇7甘油可可酸酯
TRANSCUTOL＝二乙二醇-乙基醚
BRIJ35＝聚氧乙烯23月桂基醇
ARLACEL186＝甘油-和二油酸酯
在35℃将联苯苄唑、醋酸肤轻松和防腐剂（对羟基苯甲酸酯）溶于transcutol、三乙醇胺和乙醇的混合物中。在另一个瓶子中，在室温将Brij35、Arlacel 186和Cetiol HE溶于水中。最后将两种溶液混合并装入气雾剂容器中密封。然后加压装入推进剂气体。
实施例9
局部用溶液
成分 重量%
1）联苯苄唑 1.0
2）醋酸肤轻松 0.05
3）聚乙二醇400 适量
在70℃和搅拌下将联苯苄唑和醋酸肤轻松溶于PEG400中。
比较实施例10
两种咪唑-皮质类甾醇制剂的功效-双盲临床实验
将本发明的联苯苄唑-醋酸肤轻松组合物、尤其是实施例3的制剂与含有2%双氯苯咪唑和1%氢化可的松的市售产品（Daktacort，Abic）进行比较。如下所述，在双盲实验中将每天施用一次的本发明含有1%联苯苄唑和0.05%醋酸肤轻松的制剂与已有制剂-Daktacort（R）进行比较：
患者和方法：
该研究中包括30名患者，其中有22名男性和8名女性，年龄在14-73岁。所有患者或其父母都签字表示同意进行此实验。候选的是那些患有双侧、几乎对称的真菌病，主要是股癣的患者（表1）。对所有患者取样，并进行该研究首先需要的阳性KOH试验。进一步对所有样品进行培养。排除的标准是年龄小于14岁、孕妇和曾经系统或局部使用了任何杀真菌药的患者。要求患者在整个研究期间不得进行另外的临床试验。对所治疗的两侧皮肤损伤的治疗分配方案是双盲的和随机的。每位患者接到2对相同的试管。一对含有双氯苯咪唑-氢化可的松，带有早用或晚用的标签，另一对试管是安慰乳膏（早用）和联苯苄唑-醋酸肤轻松混合物（晚用）。随机分配左右侧。指导患者每天两次施用乳膏，至少用10天。在进入研究时进行临床检查，对患者进行真菌感染5种征兆的评估，这5种征兆是发红、生鳞屑、浮肿和起疱、渗出以及抓痕。随访11-15天后再进行评估，采用3级反应标准：良好、中等和无改变。对两侧随访后再进行KOH实验。由患者填写与感染症状、开始改善的天数和开始改善的一侧有关的调查表。
表1
结果（表1）：
通过培养，30位患者中的26位得到了真菌学证实确定。从20位患者中分离出红色毛癣菌（Trichophyton rubrum），从两位患者分离出须疮毛癣菌（T.mentagrophytes），从两位患者中分离出Candida sibicans，同时各在一种培养基中有E.floccosum和M.canis生长。临床反应多半是令人满意的，并且未观察到副作用。30个患者中有12个对两种制剂同样满意，12个报告用联苯苄唑-醋酸肤轻松治疗的一侧首先改善，而其它6位患者的报告相反。愿意选择联苯苄唑-醋酸肤轻松的患者在治疗的第2至第6大（平均3.6天）感到首先改善，而那些愿意选择双氯苯咪唑-氢化可的松混合物的患者报告3-5天、平均4天感到首先改善。除了那些需要另外治疗的患者之外，尽管患者中的大多数两侧都有改善，但是随访进行的临床检查证实了患者的报告。治疗后对所有患者两侧再进行的KOH试验为阴性。24位患者反应良好，6位患者反应中等，其中2位的两侧以及其它4位用双氯苯咪唑-氢化可的松配方治疗的一侧需要进一步治疗。这些结果总于下表中：
用M+H治疗的一侧
成功的 失败的 总数
成功的 24 4 28
用B=F治疗
的一侧
失败的 0 2 2
总数 24 6 30
该表对所述模型提供了有利支持的证据，正如通过斜线符号的比例（26/30＝86.7%）测量的那样，它表明两种药物对于接受治疗的患者来说几乎具有同等的成功/失败率。有关的统计试验（McNemmartes distributed as chi-square with 1 degree of freedom）给出的p值小于0.005（千分之5）。
正如与联苯苄唑+醋酸肤轻松相比双氯苯咪唑+氢化可的松的治疗失败更多所表明的那样，在患者的调查表中还反映出联苯苄唑+醋酸肤轻松在某种程序上效果更好，因此多数患者认为联苯苄唑+醋酸肤轻松比其它治疗更有效。
结论：
研究发现，联苯苄唑+醋酸肤轻松和双氯苯咪唑+氢化可的松在治疗皮肤真菌感染方面都是有效的（P＜0.005）。两倍的患者更愿意选择联苯苄唑+醋酸肤轻松治疗。尽管联苯苄唑+醋酸肤轻松乳膏至少与双氯苯咪唑+氢化可的松乳膏同样有效，但是前者具有“每天一次”治疗的优点，使患者更容易配合治疗。
本领域专业人员都知道，本发明不限于上述说明性实施例的那些细节，并且在不背离其基本特征的条件下本发明也可以以其它的具体形式体现，因此我们认为本发明的具体实施方案和实施例总的来说是说明性的、而不是限制性的，保护范围按照所附权利要求书而不是上述说明确定，因此所有在权利要求的含义及其等同范围内的变化都应包括在本发明范围中。
Claims (11)
1、局部杀真菌药/皮质类甾醇组合物，它在可药用赋形剂中含有：
(a)联苯苄唑作为杀真菌药；和
(b)醋酸肤轻松作为消炎药。
2、权利要求1的组合物，含有0.5%-2%联苯苄唑和0.02%-0.1%醋酸肤轻松。
3、权利要求1的组合物，其中可药用赋形剂选自水包油和油包水乳剂。
4、权利要求1的组合物，其中可药用赋形剂是以乳膏、洗剂、软膏、棒剂、泡沫、喷雾剂或香波形式使用的乳剂。
5、权利要求1的组合物，其中可药用赋形剂选自凝胶化溶液、悬浮液、泡沫和乳剂。
6、权利要求1的组合物，其中可药用赋形剂选自溶液、悬浮液和聚合物液体。
7、权利要求1的组合物，其中可药用赋形剂是润滑粉末。
8、权利要求1的组合物，其中可药用赋形剂具有生物粘附性质。
9、权利要求1的组合物，其中可药用赋形剂是以具有吸收层的粘附绷带的形式使用的。
10、权利要求1的组合物，该组合物被指导每天使用一次。
11、用权利要求1所要求组合物中的成分制备用于人或动物皮肤和/或粘膜组织的药物的用途，该药物用于治疗皮肤病。
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