CN111132668A - 药物载体设计 - Google Patents

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CN111132668A CN201880061549.8A CN201880061549A CN111132668A CN 111132668 A CN111132668 A CN 111132668A CN 201880061549 A CN201880061549 A CN 201880061549A CN 111132668 A CN111132668 A CN 111132668A
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N·卡维曼丹
S·戈尔德
D·胡克
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H·德瓦德
M·克鲁姆
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S·穆朱姆达尔
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R·托布勒
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Abstract

一种药物载体(20)包括盖部(22)和底部(24)，其中，所述盖部(22)和所述底部(24)中的至少一者具有厚度为180‑250μm、优选地185‑225μm、甚至更优选地190‑220μm、并且最优选地约215μm的第一壁区段(26，30)，以及厚度为350‑450μm、优选地375‑425μm、更优选地390‑410μm、并且最优选地约400μm的第二壁区段(28，32)。所述盖部(22)的第一壁区段(26)限定所述盖部(22)的整个顶部分。替代于或附加于此，所述底部(24)的第一壁区段(30)限定所述底部(24)的整个底部分。

Description

药物载体设计
本发明涉及一种药物载体。
背景技术
用于口服固体药物组合物的两种常见剂型是填充的硬胶囊和压制片剂。硬胶囊典型地使用明胶制成。常见的生产方法是通过将不锈钢销浸入明胶溶液中来形成两个部分。然后将胶囊半体从销上剥下并修剪，然后再连结在一起以制成每个胶囊。可以允许获得更复杂几何形状的替代性制造方法是使用注射模制。
需要旨在填充有药物组合物的胶囊具有机械稳定性，以允许实现胶囊的可靠填充和可靠闭合。另一方面，在吞咽之后，胶囊必须在合理的时间内崩解，以允许释放其中所含的药物组合物。
发明内容
本发明涉及一种作为新颖的药物剂型的药物载体(在本文中还称为PrescidoTM)。所述药物载体包括盖部和底部。在特定的优选实施例中，所述药物载体由盖部和底部组成，即，被设计呈两件式部件的形式、没有任何额外的元件。所述盖部和所述底部中的至少一者具有厚度为180-250μm、优选地185-225μm、并且甚至更优选地190-220μm的第一壁区段，以及厚度为350-450μm、优选地375-425μm、更优选地390-410μm、并且最优选地约400μm的第二壁区段。
优选地，药物载体是片剂形状的，即，被设计为具有标准药物胶囊的功能、同时维持患者的片剂诉求。特别地，相比胶囊形状，这些容器典型地被选择成具有片剂形状、比如盘形形状。当考虑药物载体的盖部和底部时，胶囊形状将沿着从底部的中心到盖部的中心延伸的中央轴线是长形的。因此，对于传统的胶囊，盖部和底部的横向延伸量、尤其直径与组装好的盖部和底部沿着中央轴线的高度之比将小于1∶1、比如0.5∶1或更小。例如，类型000的胶囊的直径为5.32mm并且高度为14.3mm(比率为0.37∶1)，而类型4的胶囊的直径为9.55mm并且高度为26.1mm(比率也为0.37∶1)。相比之下，片剂形状的载体具有更扁平的形状、并且具有大于1的比率(1∶1基本上为球形)。因此，药物载体优选地被设计成使得盖部和底部的横向延伸量、尤其直径与组装好的盖部和底部的高度之比是>1、优选地≥1.4、更优选地≥1.5、甚至更优选地≥2、最优选地≥2，4、并且尤其≥2.5。
第一壁区段的厚度已经被优化为190μm至220μm。这足够厚而使得在经由注射模制来制造药物载体期间，材料可以流动穿过薄的第一壁区段、并且仍可靠地填充第二壁区段的较厚的带壁的面积；同时又足够薄以实现为了获得填充化合物的立即释放溶解曲线而需要的快速载体崩解。第二壁区段已经被优化为400μm的厚度。在此，在具有更大的可用于填充的内部容积与具有进行填充和操纵所需的机械强度(包括在填充后抵抗打开)之间实现了平衡。
盖部的第一壁区段可以限定盖部的顶部分的至少一部分。优选地，盖部的第一壁区段限定盖部的整个顶部分，使得在薄的第一壁区段崩解时，实现填充到药物载体中的化合物经由盖部的顶部分崩解而快速且可靠地释放。
盖部的第二壁区段可以限定盖部的侧壁部分的至少一部分。例如，盖部的第二壁区段可以限定盖部的、邻近于盖部的顶部分布置的肩部或拐角。具体地，盖部的第二壁区段可以从第一壁区段、即尤其盖部顶部分、沿着其外圆周朝底部的方向延伸。这种设计使盖部具有操纵盖部以及将其与底部相连形成期望的药物载体所需要的机械稳定性。
在本申请的背景下，表述“盖部的侧壁部分”定义了盖部的基本上平行于药物载体的中央轴线延伸的这部分。优选地，盖部的侧壁部分具有圆形的圆柱形形状，并且环绕药物载体的基本上与之平行的中央轴线。表述“盖部的顶部分”定义了盖部的连接至侧壁部分并且“覆盖”由侧壁部分在其一端环绕的自由空间的这部分。盖部的顶部分可以相对于药物载体的中央轴线基本上垂直地延伸；然而，其中，在特定的优选实施例中，顶部分相对于药物载体的中央轴线至少略微弯曲。当从载体的“外侧”观察时，盖部的顶部分尤其设有凹曲率。
在药物载体的优选实施例中，底部的第一壁区段限定底部的底部分的至少一部分。优选地，底部的第一壁区段限定底部的底部分，使得在薄的第一壁区段崩解时，实现填充到药物载体中的化合物经由底部的底部分崩解而快速且可靠地释放。
底部的第二壁区段可以限定盖部的侧壁部分的至少一部分。具体地，底部的第二壁区段可以从第一壁区段、即尤其底部的底部分、沿着其外圆周朝盖部的方向延伸。优选地，底部的第二壁区段的高度大于盖部的第二壁区段的高度。换言之，在药物载体的优选实施例中，底部具有总体上中空的圆柱形形状、并且因此限定了可以被填充药物化合物的“器皿”。相反，盖部(可以设有第二壁区段，所述第二壁区段仅限定了环绕盖部的顶部分的肩部或拐角)可以具有总体上“扁平的”形状。与第一壁区段相比，第二壁区段的更大壁厚度对底部提供了机械强度和稳定性，以允许不受阻碍地对底部填充药物化合物。
在本申请的背景下，表述“底部的侧壁部分”定义了底部的基本上平行于药物载体的中央轴线延伸的这部分。优选地，底部的侧壁部分具有圆形的圆柱形形状，并且环绕药物载体的基本上与之平行的中央轴线。表述“底部的底部分”定义了底部的连接至侧壁部分并且“覆盖”由侧壁部分在其一端环绕的自由空间的这部分。盖部的底部分可以相对于药物载体的中央轴线基本上垂直地延伸；然而，其中，在特定的优选实施例中，底部分相对于药物载体的中央轴线至少略微弯曲。当从载体的“外侧”观察时，底部的底部分尤其设有凹曲率。
在优选的实施例中，所述盖部和所述底部通过互补的闭合机构彼此连接。所述互补的闭合机构提供了盖部与底部之间的可靠且易于建立的连接。
更确切地，闭合机构可以包括第一卡扣部，所述第一卡扣部从所述底部的第二壁区段突出而面向第二卡扣部并与之相互作用，所述第二卡扣部从所述盖部的第二壁区段突出。在闭合药物载体时，即，在将盖部连接至底部时，第一和第二卡扣部中的至少一者可以弹性地变形。在盖部和底部已经到达其最终相对位置时，即，在盖部被定位在底部的顶上而根据期望来密封底部的内部时，第一和第二卡扣部中的至少一者的弹性变形可以释放，其方式为使得这些卡扣部彼此完好从而将盖部和底部可靠地相连。
例如，第一卡扣部可以包括突出部，所述突出部被适配成与设置在所述第二卡扣部上的对应突出部相接合，以防止所述第一卡扣部和所述第二卡扣部的分离、并且因此防止所述盖部和所述底部的分离。特别地，第一卡扣部的突出部可以包括第一抵接表面，所述第一抵接表面面向底部并且被适配成抵接第二抵接表面，所述第二抵接表面被形成在第二卡扣部上、并且在底部和盖部彼此连接时面向盖部。形成在第一卡扣部上的第一抵接表面可以相对于底部的侧壁部分呈90°至150°角延伸。形成在第二卡扣部上的第二抵接表面可以相对于盖部的侧壁部分呈90°至150°角延伸。
设置在第一卡扣部上的突出部可以沿第一卡扣部的自由端的方向渐缩以形成第一倾斜接合表面。第一倾斜接合表面可以被适配成与第二倾斜接合表面相接合，所述第二倾斜接合表面在设置在第二卡扣部上的、沿第二卡扣部的自由端的方向渐缩的突出部上形成。在将药物载体的盖部连接至底部时，第二倾斜接合表面可以沿着第一倾斜接合表面滑动，由此引导设置在第一卡扣部上的突出部与设置在第二卡扣部上的对应突出部相接合。因此，简化了盖部与底部的连接。
第一和第二卡扣部中的一者可以从盖部或底部的第二壁区段在第二壁区段的内圆周的区域中突出，其中，第一和第二卡扣部中的另一者可以从盖部或底部的第二壁区段在底部的第二壁区段的外圆周的区域中突出。优选地，设置在药物载体的底部上的第一卡扣部从底部的第二壁区段在第二壁区段的内圆周的区域中延伸。如此设计的第一卡扣部特别适合于与从盖部的尤其肩部或拐角形第二壁区段在盖部的第二壁区段的外圆周的区域中突出的第二卡扣部相互作用。
闭合机构可以进一步包括内肋，所述内肋从盖部或底部的第二壁区段在第二壁区段的内圆周的区域中、在距从盖部或底部的第二壁区段在第二壁区段的外圆周的区域中突出的第一或第二卡扣部一定距离处突出。特别地，闭合机构可以包括内肋，所述内肋从盖部的第二壁区段在其内圆周的区域中、并且因此在距从盖部的尤其肩部或拐角形第二壁区段沿在外圆周的区域突出的第二卡扣部一定距离处突出。因此，内肋和第二卡扣部之间限定了空隙，所述空隙被适配从在药物载体的盖部和底部彼此连接时容纳第一卡扣部。在盖部和底部的已连接状态下，第一卡扣部由于与第二卡扣部的相互作用、即尤其由于形成在第一卡扣部上的第一抵接表面与形成在第二卡扣部上的第二抵接表面的相互作用，而在内肋与第二卡扣部之间的空隙中被固持在位，同时内肋提供了闭合机构的额外的机械稳定性和刚度。
然而，还设想了尤其在底部设有以下第一卡扣部的情况下对药物载体的底部提供内肋，该第一卡扣部从底部的第二壁区段在其外圆周的区域中突出、并且被适配成与第二卡扣部相互作用，所述第二卡扣部从盖部的第二壁区段在其外圆周的区域中突出。在这种情况下，内肋和第一卡扣部之间可以限定空隙，所述空隙被适配成在药物载体的盖部和底部彼此连接时容纳第二卡扣部。
优选地，内肋比与所述内肋相对布置的卡扣部更短。换言之，优选地，一个卡扣部与内肋一起限定了用于容纳另一个卡扣部的空隙，这个卡扣部从盖部的第二壁区段突出得比内肋突出的更远。另外，内肋可以沿内肋的自由端的方向渐缩以形成第三倾斜接合表面，所述第三倾斜接合表面面向从盖部或底部的第二壁区段在第二壁区段的外圆周的区域中突出的并且因此与内肋相对布置的第一或第二卡扣部。优选地，设置在内肋上的第三倾斜接合表面基本上平行于设置在与内肋相对布置的卡扣部的突出部上的抵接表面延伸。因此，被适配成在药物载体的盖部和底部相连时容纳在内肋与同所述内肋相对布置的卡扣部之间所限定的空隙中的卡扣部被引导至与同内肋相对布置的卡扣部相接合。
在药物载体的优选实施例中，盖部的第一壁区段、尤其在由制造盖部时到模具中的材料注入点所限定的区域中设有凹窝。这个凹窝的壁厚度可以大于第一壁区段的其余部分的壁厚度、但是小于盖部的第二壁区段的壁厚度。例如，凹窝可以布置在盖部的顶部分的中央区域中。可以在凹窝的表面上、尤其内表面上印制标记，所述标记指示在注射模制工艺期间在多腔模制工具上的模制出盖部的空腔。对于需要严格的重量均匀性的应用，这允许将盖部按空腔进行自动分类。
替代于或附加于此，底部的第一壁区段、尤其在由制造底部时到模具中的材料注入点所限定的区域中设有凹窝。这个凹窝的壁厚度可以大于第一壁区段的其余部分的壁厚度、但是小于盖部的第二壁区段的壁厚度。例如，凹窝可以布置在底部的底部分的中央区域中。可以在凹窝的表面上、尤其内表面上印制标记，所述标记指示在注射模制工艺期间在多腔模制工具上的模制出底部的空腔。对于需要严格的重量均匀性的应用，这允许将底部按空腔进行自动分类。
盖部和底部中的至少一者在其内表面的区域中可以设有多个内突出部，所述内突出部从第二壁区段的内表面、和/或内肋的内表面径向地向内突出。在设有内突出部的盖部或底部还设有内肋的情况下，内突出部在盖部或底部的中央轴线的方向上可以从盖部的顶部分或底部的底部分、沿着底部的盖部的第二壁区段、并且最终沿着从第二壁区段在其内圆周的区域中突出的内肋延伸。在设有内突出部的底部的盖部不包括内肋的情况下，内突出部在盖部或底部的中央轴线的方向上可以从盖部的顶部分或底部的底部分沿着盖部或底部的第二壁区段延伸。所述内突出部中的至少一个、尤其每一个可以包括突出鼻部，所述突出鼻部突出超过第二壁区段和/或内肋。
内突出部尤其在设有突出鼻部时减少了所谓“嵌套”现象，即，使彼此上下堆叠的部和/或底部粘连在一起。因此，可以消除在手动和自动操纵期间可能由于难以分离的堆叠部“嵌套体”导致的困难。
在药物载体的优选实施例中，底部可以设有成角度凹口。所述成角度凹口可以在底部的第二壁区段的外表面的、尤其邻近于第一卡扣部的区域中形成。所述成角度凹口可以从第一卡扣部的外圆周朝向第二壁区段的外表面径向地向外倾斜。有待填充到药物载体中的、在填充或闭合药物载体时意外地落到底部的凹口上的粉末可以被容易地去除。
药物载体可以填充有净API。在这种情况下，表述“净API”表示在药物药品的所有开发阶段(包括其最终的商业生产)中，包括最多5％(w/w)的添加剂的API。特别地，所述药物载体内的净API可以包括最多5％(w/w)的添加剂，优选地最多4％(w/w)、更优选地最多3％(w/w)、甚至更优选地最多2％(w/w)、并且最优选地最多1％(w/w)。
在优选的实施例中，药物载体包括盖部和底部。所述盖部和所述底部中的至少一者具有厚度为180-250μm、优选地185-225μm、并且甚至更优选地190-220μm的第一壁区段，以及厚度为350-450μm、优选地375-425μm、更优选地390-410μm、并且最优选地约400μm的第二壁区段。所述盖部的第一壁区段限定所述盖部的整个顶部分。替代于或附加于此，所述底部的第一壁区段限定所述底部的整个底部分。
附图说明
图1示出了药物载体的各种设计，
图2示出了根据图1的药物载体的示例性实施例的盖部和底部的截面视图，包括设置在盖部和底部上的闭合机构的详细视图，
图3A示出了如图2右侧上所示的载体底部的三维视图，
图3B示出了设置在根据图2的药物载体的盖部和底部上的闭合机构的另外详细视图，
图4示出了指示图1至图3中所描绘的药物载体的溶解曲线的图，以及
图5示出了指示图1至图3中所描绘的药物载体的绝对质量变化的图。
图6示出了由重均分子量在49,000与90,000之间的聚环氧乙烷制备的药物载体在25℃和60％室内湿度下储存之后的照片。这个图示出了扁平的药物载体(8mm)在储存3个月(A)和储存六个月(B)之后的闭合状态。载体在(A)中闭合不佳、并且在(B)中随着时间的推移变得更差，因为观察到更多的变形。此外，这个图示出了略微较高的药物载体(12mm)在储存3个月(C)和六个月(D)之后的闭合。这些照片在(C)中显示出粘在模具上的痕迹，在(D)中显示出闭合变差。
图7示出了由重均分子量在49,000与90,000之间的聚环氧乙烷制备的药物载体的顶部和底部在30℃和75％室内湿度(A)下、或在40℃和75％室内湿度(B)、(C)下储存三个月之后的照片。在储存三个月之后，其中几个顶部和底部显示出损坏和/或变形。
具体实施方式
可商购的胶囊通过浸涂工艺来制造。这涉及获得聚合物/水混合物的储器并将销浸入，以使销被混合物涂覆。然后将销从混合物中提起，并且将销上的聚合物混合物干燥以形成硬胶囊，然后再将其取出。另一方面，PrescidoTM载体是经由注射模制来制造的。注射模制涉及在螺杆中使材料熔融，然后用其将熔体在高压下注入到模具中，在模具中熔体被快速冷却，然后被弹出。这个过程具有优于浸涂的许多优点：过程可以极其精确，因为电驱动器精确地控制机器的运动，这与对于过程参数(比如，温度和压力)的非常紧的控制以及精密模具制造一起得到了部件的高均匀性。
PrescidoTM容器是类似于胶囊配制品的被填充的胶囊，但是具有膜包衣片剂的外观。在期望除了常规胶囊剂外的剂型呈现的情况下，则这为市场创造了额外的呈现选项以供选择。图1(顶行)示出了PrescidoTM平台的一系列设计。
如从图1中清楚的是，PrescidoTM容器可以具有不同的设计和不同的填充体积。具体地，这些容器可以具有各种直径和高度，使得可以例如根据要填充到容器中的粉末的体积来选择适当的容器。此外，使用注射模制为复杂的部件几何形状提供了机会。在浸渍模制中，胶囊的外部和内部几何形状两者都限于销的形状，而注射模制成的部件的形状由模具形状限定，这可以在载体的每个面上获得多个特征。
图1中所描绘的容器是片剂形状的，即，被设计成使得盖部和底部的横向延伸量、尤其直径与组装好的盖部和底部沿着从底部的中心到盖部的中心延伸的中央轴线的高度之比将大于1。特别地，图1中从左到右描绘的容器的盖部和底部的横向延伸量与组装好的盖部和底部的高度之比为1∶0.4、即2.5；1∶0.7、即1.43；1∶0.42、即2.38；1∶0，875、即1.14；1∶0，69、即1.45。
传统胶囊的组成限于聚合物，聚合物在分散于水中时具有适当的流变特性和成膜特性。然而，注射模制是热熔工艺，其需要非常不同的材料特性。这样既提出了摆脱比如明胶(是源自动物的，其机械性能取决于环境条件)和HPMC(溶解滞后时间)等传统胶囊材料的机会，还因为注射模制工艺对所需的材料特性要求很高而提出了挑战。这些材料在工艺期间必须是热稳定的、尤其在高剪切条件下具有良好的熔体流动特性、必须在冷却后足够挠性以从机器中弹出、并且对于本申请而言必须机械强度高以能够进行药物加工并迅速溶于水中。此外，该材料必须适合人类食用、并且已被批准用于药物用途。
本发明人已经发现，适合于注射模制的配制品可以是基于聚环氧乙烷(PEO)。测试了不同分子量PEO的比率，以实现具有期望的理化特性的配制品。
在本背景下，本披露进一步提供了一种用于注射模制药物载体的配制品，其中，所述配制品包括43.5-97％(w/w)的重均分子量为MW94,000-188,000的一种或多种聚环氧乙烷聚合物、可选地3-7％(w/w)的抗粘剂、以及可选地一种或多种赋形剂。
适合于注射模制药物载体的配制品具有MW 94,000-188,000的重均分子量。在优选的实施例中，所述聚环氧乙烷聚合物的重均分子量为MW 95,000-185,500、更优选地为MW97,500-183,000、更优选地为MW 100,000-175,000、更优选地为MW 102,000-165,000、更优选地为MW 105,000-150,000、甚至更优选地为107,500-130,000、并且最优选地为MW 110,000-115,000。
发现由重均分子量小于MW 94,000的熔体制备的药物载体展现出不期望的完整性和/或稳定性。例如，储存在25℃-40℃和60％-75％室内湿度下的药物载体在储存3个月或6个月之后闭合得不是非常好。这样的问题在使用重均分子量为至少MW 94,000的熔体时没有发生。此外，由重均分子量大于MW 188,000的聚环氧乙烷聚合物构成的药物载体得到了溶解速率令人不满意的药物载体。先前已经研究了聚合物的分子量增加与溶解速率降低之间的关系(例如，参见Ueberreiter K.The solution process.In：Crank J，Park GS，editors.Diffusion in polymers[聚合物中的溶解].New York，NY：Academic Press；1968.p.219-57；Miller-Chou，B和Koenig，J.，A review ofpolymer dissolution[聚合物溶解综述]，Prog.Polym.Sci.2003.28：1223-1270)。
可以使用《美国药典(US Pharmacopeia)》(2011)第711部分中所描述的“对立即释放的测定(assay for immediate release)”来确定胶囊的溶解速率。这个测定使用USP设备II(桨法)和禁食状态模拟胃液(FasSGF；可商购)在37℃和50rpm下以n＝3个胶囊来进行。在一个实施例中，药物载体展现出例如使用丙醇.HCl作为测试物质时在5分钟内至少30％、优选地至少40％、更优选地至少50％、更优选地至少60％、更优选地至少65％、并且最优选地至少70％药品物质的溶解速率。
所述聚环氧乙烷聚合物可以包括一种或多种重均分子量为约MW100,000的聚环氧乙烷、重均分子量为约MW 200,000的聚环氧乙烷、重均分子量为约MW 300,000的聚环氧乙烷、重均分子量为约MW 600,000的聚环氧乙烷、以及重均分子量为MW 8,000的聚环氧乙烷，优选地由其组成。此类聚环氧乙烷是可商购的。
在特定的优选实施例中，所述聚环氧乙烷聚合物包括35-80％(w/w)的重均分子量为MW 100,000的第一聚环氧乙烷、以及4-28.5％(w/w)的重均分子量为MW 200,000的第二聚环氧乙烷。在另外的优选实施例中，所述配制品可以包括41-77.5％(w/w)、优选地42-76％(w/w)、更优选地43-75％(w/w)、更优选地45-74％(w/w)、更优选地50-74％(w/w)、并且最优选地约73.5％(w/w)的所述第一聚环氧乙烷。在某些优选的实施例中，所述配制品包括4-27.5％(w/w)、优选地5-25％(w/w)、更优选地6-22％(w/w)、更优选地10-21％(w/w)、更优选地11-20.5％(w/w)、并且最优选地约20％(w/w)的所述第二聚环氧乙烷。
所述配制品还可以有利包括3-7％(w/w)的抗粘剂。具体地，已经发现，当添加按重量计为3-7％的抗粘剂时，可以在更快的循环时间、更低的压力以及改善的弹出与熔体流动性方面进一步改善PEO的可加工性。在另外的实施例中，所述用于注射模制药物载体的配制品包括3.5-6.5％、优选地4-6％(w/w)、甚至更优选地4.5-5.5％(ww)、并且最优选地约5％的抗粘剂。特别优选的抗粘剂是滑石。
上文描述的配制品的赋形剂可以是选自由以下组成的组中的至少一种：着色剂、抗氧化剂、遮光剂、酸增溶剂、碱增溶剂、表面活性剂、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、调味剂、以及甜味剂。所述酸增溶剂可以选自由以下组成的组：酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、及其任意组合。所述碱增溶剂可以选自由以下组成的组：氨丁三醇、碳酸氢钠、碳酸钠、及其任意组合。所述表面活性剂可以选自由以下组成的组：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、多库酯钠、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧甘油酯、聚氧氢化蓖麻油。所述填充剂可以选自由以下组成的组：滑石、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、偏硅酸铝镁。所述助流剂可以是胶体二氧化硅。所述润滑剂可以选自由以下组成的组：硬脂酸或其盐之一，比如硬脂酸镁或硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂富马酸钠(SSF)、硬脂醇、山嵛酸甘油酯、及其任意组合。所述崩解剂可以是交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、或其任意组合。所述遮光剂和着色剂可以选自二氧化钛、氧化铁、色淀颜料、云母基颜料(例如，Candurin)、配制的颜料(例如，
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)、及其任意组合。所述抗氧化剂可以选自由以下组成的组：丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、维生素E、维生素E TPGS、抗坏血酸、异抗坏血酸、柠檬酸、没食子酸丙酯、及其任意组合。另外的赋形剂以及着色剂、抗氧化剂、遮光剂、酸增溶剂、碱增溶剂、表面活性剂、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、调味剂和甜味剂的实例是技术人员了解的并且在比如雷明顿的《药用辅料手册》等著名参考书中进行了描述。
在一个实施例中，所述配制品包括0-6％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、优选地0.01-5％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地0.25-4％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地0.5-3％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地0.75-2.5％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地1-2％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地1-1.5％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、并且最优选地约1％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂。
进一步优选的是，所述配制品包括0.01-1％(w/w)的抗氧化剂、优选地0.05-0.8％(w/w)的抗氧化剂、更优选地0.1-0.75(w/w)的抗氧化剂、更优选地0.2-0.7(w/w)的抗氧化剂、更优选地0.3-0.6(w/w)的抗氧化剂、更优选地0.4-0.5(w/w)的抗氧化剂、并且最优选地约0.5％(w/w)的抗氧化剂。
在某些实施例中，所述配制品包括30-38％(w/w)的填充剂，优选地32-38％(w/w)、更优选地34-36％(w/w)；特别地其中，所述填充剂是滑石。
在这些实例中，在配方11中示出了配制品的一个特别适合的实施例。在这个实施例中，所述配制品包括73.5％(w/w)的重均分子量为Mw 100,000的第一聚环氧乙烷、20％(w/w)的重均分子量为Mw200,000的第二聚环氧乙烷、5％(w/w)滑石、1％(w/w)的着色剂和/或遮光剂、以及0.5％(w/w)的抗氧化剂。
本披露进一步提供了一种用于生产药物载体的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将如上所述的配制品熔融；(b)将熔体注入模具中。所述方法可以可选地包括另外的步骤(c)：将所注入的熔体冷却并且可选地弹出所模制的材料。如上所述，优选地，所述药物载体是胶囊，并且形成至少一个盖部和至少一个底部。
图2、图3A和图3B中更详细地示出了如图1描绘的示例性药物载体20。载体20包括盖部22和底部24。具体地，载体20被设计成两件式部件并且由盖部22和底部24组成。盖部22(在图2的左侧和图3A中示出)包括第一壁区段26和第二壁区段28，所述第一壁区段限定盖部22的顶部分，所述第二壁区域限定所述盖部22的侧壁部分。特别地，盖部22的第二壁区段28限定盖部22的、邻近于盖部22的顶部分布置的肩部或拐角。具体地，盖部22的第二壁区段28从盖部22的顶部分沿着其外圆周、朝底部24的方向延伸。第一壁区段26的壁厚度小于第二壁区段28的壁厚度。在图2所示的载体20的优选实施例中，第一壁区段26的壁厚度为190至220μm，而第二壁区段28的壁厚度为约400μm。
类似地，底部24(在图2的右侧示出)包括第一壁区段30和第二壁区段32，所述一壁区段限定底部24的底部分，所述第二壁区段限定底部24的侧壁部分。底部24的第二壁区段32从底部24的底部分沿着其外圆周、朝盖部22的方向延伸。第一壁区段30的壁厚度小于第二壁区段32的壁厚度。在图2所示的载体20的优选实施例中，第一壁区段30的壁厚度为190至220um，而第二壁区段32的壁厚度为约400μm。
盖部22和底部24通过互补的闭合机构34彼此连接，所述闭合机构在图2以及图3B所示的详细视图中更详细地展示。闭合机构34包括第一钩形卡扣部36，所述第一钩形卡扣部从底部24的第二壁区段32在第二壁区段32的内圆周的区域中突出。第一钩形卡扣部36面向对应形状的第二钩形卡扣部38并与之相互作用，所述第二钩形卡扣部从盖部22的第二壁区段28在沿第二壁区段28的外圆周的区域中突出。然而，还可设想到对闭合机构34提供第一卡扣部36和第二卡扣部36，所述第一卡扣部从底部24的第二壁区段32在第二壁区段32的外圆周的区域中突出，所述第二卡扣部从盖部22的第二壁区段28在第二壁区段28的内圆周的区域中突出。
如从图2和图3B所示的详细视图中清楚的是，第一卡扣部36包括突出部37，所述突出部在盖部22和底部24相连时被适配成与设置在第二卡扣部38上的对应突出部39相接合。第一卡扣部36的突出部37包括面向底部24的第一抵接表面41。类似地，盖部22的突出部39包括面向盖部22的第二抵接表面43。形成在第一卡扣部36的突出部37上的第一抵接表面41相对于底部24的侧壁部分呈大致135°角延伸。形成在第二卡扣部38的突出部39上的第二抵接表面43相对于盖部22的侧壁部分呈大致135°角延伸。进一步，设置在第一卡扣部36上的突出部37沿第一卡扣部36的自由端的方向渐缩以形成第一倾斜接合表面45。类似地，设置在第二卡扣部38上的突出部39同样沿第一卡扣部38的自由端的方向渐缩以形成第二倾斜接合表面47。
闭合机构34进一步包括内肋40，所述内肋从盖部22的肩部或拐角形第二壁区段28在第二壁区段28的内圆周的区域中突出。在此，内肋40从盖部22的第二壁区段28、在距从盖部22的第二壁区段28在第二壁区段28的外圆周的区域中突出的第二卡扣部36一定距离处突出。因此，内肋40和第二卡扣部38之间限定了空隙，所述空隙被适配用于在药物载体20的盖部22和底部24彼此连接时容纳第一卡扣部36。然而，在盖部22设有第二卡扣部38，所述第二卡扣部被布置在第二壁区段28的内圆周的区域中以与布置在底部24的第二壁区段32的外圆周的区域中的第一卡扣部38相互作用的情况下，还可设想到，闭合机构34包括内肋40，所述内肋从底部24的第二壁区段32在第二壁区段32的内圆周的区域中突出。在这种情况下，是第一卡扣部36与内肋40一起限定了空隙，所述空隙被适配用于在药物载体20的盖部22和底部24彼此连接时容纳第二卡扣部38。
内肋40比与内肋40相对布置的第二卡扣部38更短，即，第二卡扣部38从盖部22的第二壁区段28突出得比内肋40突出的更远。另外，内肋40沿内肋40的自由端的方向渐缩以形成第三倾斜接合表面49，所述第三倾斜接合表面面向从盖部22的第二壁区段28在第二壁区段28的外圆周的区域中突出的并且与内肋40相对的第二卡扣部38。第三倾斜接合表面49基本上平行于设置在与内肋40相对布置的第二卡扣部38的突出部39上的第二抵接表面43延伸。在盖部22设有第二卡扣部38，所述第二卡扣部被布置在第二壁区段28的内圆周的区域中以与布置在底部24的第二壁区段32的外圆周的区域中的第一卡扣部38相互作用的情况下，形成在内肋40上的第三倾斜接合表面49可以面向从底部24的第二壁区段32在第二壁区段32的外圆周的区域中突出的并且与内肋40相对的第一卡扣部36。
在闭合药物载体20时，即，在盖部22连接至底部24时，设置在第一卡扣部36的突出部37上的第一倾斜接合表面45与设置在第二卡扣部38的突出部39上的第二倾斜接合表面47相接触。当盖部22接近底部24时，第二倾斜接合表面47沿着第一倾斜接合表面45滑动，这造成第一卡扣部36和第二卡扣部38的略微弹性变形。确切地，第一卡扣部38略微径向地向内弯曲，而第二卡扣部36略微径向地向外弯曲。然而，第一卡扣部38的向内弯曲由内肋40限制。另外，设置在内肋40上的第三倾斜接合表面49将第二卡扣部38引导到第二卡扣部38与内肋40之间限定的空隙中的最终位置，参见图3B。
当盖部22和底部24已经到达其最终相对位置，即，当盖部22定位在底部24的顶上从而密封底部24的内部时，第一卡扣部36和第二卡扣部38的弹性变形被释放，并且设置在第一卡扣部36的突出部37上的第一抵接表面41抵接设置在第二卡扣部38的突出部39上的第二抵接表面43。第一抵接表面41与第二抵接表面43之间的相互作用阻止底部24和盖部22的分离。内肋40提供了闭合机构34的额外的机械稳定性和刚度。
盖部22的第一壁区段26在由制造盖部22时到模具中的材料注入点所限定的中央区域中设有凹窝42，所述凹窝的壁厚度大于第一壁区段26的其余部分的壁厚度、但仍小于盖部22的第二壁区段28的壁厚度。在凹窝42的内表面上印制了数字，在附图中为数字“1”，以指示在多腔模制工具上的模制出盖部22的空腔。类似地，底部24的第一壁区段30在由制造底部24时到模具中的材料注入点所限定的中央区域中也设有凹窝44，所述凹窝的壁厚度大于第一壁区段30的其余部分的壁厚度、但仍小于底部24的第二壁区段32的壁厚度。在凹窝44的内表面上印制了数字(附图中未示出)，以指示在多腔模制工具上的模制出底部24的空腔。
如从图3A中清楚的是，盖部22进一步设有多个内突出部46，所述内突出部分别从第二壁区段28的内表面和内环40的内表面径向地向内突出。在附图所示的盖部22的具体实施例中，设置了三个内突出部46。然而还可设想到，对盖部22提供少于或多个三个内突出部46。内突出部46用于放置彼此上下堆叠的多个部22在操纵期间卡住。每个内突出部46包括鼻部48，所述鼻部从内肋40突出并且进一步降低了彼此上下堆叠的部22卡住的风险。在附图中展示的载体20的实施例中，仅盖部22设有内突出部46。然而还可设想到，替代性地或此外，载体20的底部24也设有内突出部，如本文所描述的。
最后，如从图3B中清楚的是，底部24设有成角度凹口50，所述成角度凹口在第二壁区段32的外表面的邻近于第一钩形卡扣部36的区域中形成、并且从钩形卡扣部38的外圆周朝向第二壁区段32的外表面径向地向外倾斜。在闭合载体20时意外地落到凹口50上的粉末可以被容易地去除。
有利的是，药物载体展现出各个载体部分的标准质量偏差为小于1mg、优选地小于0.8mg、更优选地小于0.6mg、甚至更优选地小于0.4mg、还更优选地小于0.3mg、还甚至更优选地小于0.2mg、并且最优选地小于0.1mg。
通过以下实施例进一步描述本发明。
1.一种用于注射模制药物载体的配制品，其中，所述配制品包括43.5-97％(w/w)的重均分子量为MW 94,000-188,000的一种或多种聚环氧乙烷聚合物、以及可选地一种或多种赋形剂。
2.如实施例1所述的配制品，其中，所述聚环氧乙烷聚合物包括一种或多种重均分子量为约MW 100,000的聚环氧乙烷、重均分子量为约MW 200,000的聚环氧乙烷、重均分子量为约MW 300,000的聚环氧乙烷、重均分子量为约MW 600,000的聚环氧乙烷、以及重均分子量为MW 8,000的聚环氧乙烷。
3.如实施例1或2所述的配制品，其中，所述聚环氧乙烷聚合物包括35-80％(w/w)的重均分子量为MW 100,000的第一聚环氧乙烷、以及4-28.5％(w/w)的重均分子量为MW200,000的第二聚环氧乙烷。
4.如实施例3所述的配制品，其中，所述配制品包括41-77.5％(w/w)、优选地42-76％(w/w)、更优选地43-75％(w/w)、更优选地45-74％(w/w)、更优选地50-74％(w/w)、并且最优选地约73.5％(w/w)的所述第一聚环氧乙烷。
5.如实施例3或4中任一项所述的配制品，其中，所述配制品包括4-27.5％(w/w)、优选地5-25％(w/w)、更优选地6-22％(w/w)、更优选地10-21％(w/w)、更优选地11-20.5％(w/w)、并且最优选地约20％(w/w)的所述第二聚环氧乙烷。
6.如实施例1至5中任一项所述的配制品，其中，所述配制品包括3-7％(w/w)的抗粘剂，优选地3.5-6.5％(w/w)、优选地4-6％(w/w)、甚至更优选地4.5-5.5％(ww)、并且最优选地约5％的抗粘剂。
7.如实施例1至6中任一项所述的配制品，其中，所述抗粘剂是滑石。
8.如实施例1至7中任一项所述的配制品，其中，所述赋形剂是选自由以下组成的组中的至少一种：着色剂、抗氧化剂、遮光剂、酸增溶剂、碱增溶剂、表面活性剂、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、调味剂、甜味剂。
9.如实施例8所述的配制品，其中，所述酸增溶剂选自由以下组成的组：酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、及其任意组合。
10.如实施例8所述的配制品，其中，所述碱增溶剂选自由以下组成的组：氨丁三醇、碳酸氢钠、碳酸钠、及其任意组合。
11.如实施例8所述的配制品，其中，所述表面活性剂选自由以下组成的组：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、多库酯钠、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧甘油酯、聚氧氢化蓖麻油、及其任意组合。
12.如实施例8所述的配制品，其中，所述填充剂选自由以下组成的组：滑石、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、偏硅酸铝镁、及其任意组合。
13.如实施例8所述的配制品，其中，所述助流剂是胶体二氧化硅，和/或其中，所述润滑剂是硬脂酸或其盐之一，比如硬脂酸镁或硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂富马酸钠(SSF)、硬脂醇、和/或山嵛酸甘油酯、或其任意组合。
14.如实施例8所述的配制品，其中，所述崩解剂是交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、或其任意组合。
15.如实施例8所述的配制品，其中，所述遮光剂和着色剂选自：二氧化钛、氧化铁、色淀颜料、云母基颜料、配制的颜料、及其任意组合。
16.如实施例8所述的配制品，其中，所述氧化剂选自由以下组成的组：丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、维生素E、维生素E TPGS、抗坏血酸、异抗坏血酸、柠檬酸、没食子酸丙酯、及其任意组合。
17.如实施例1至16中任一项所述的配制品，包括0-6％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、优选地0.01-5％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地0.25-4％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地0.5-3％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地0.75-2.5％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地1-2％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地1-1.5％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、并且最优选地约1％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂。
18.如实施例1至17中任一项所述的配制品，包括0.01-1％(w/w)的抗氧化剂、优选地0.05-0.8％(w/w)的抗氧化剂、更优选地0.1-0.75(w/w)的抗氧化剂、更优选地0.2-0.7(w/w)的抗氧化剂、更优选地0.3-0.6(w/w)的抗氧化剂、更优选地0.4-0.5(w/w)的抗氧化剂、并且最优选地约0.5％(w/w)的抗氧化剂。
19.如实施例1至18中任一项所述的配制品，包括30-38％(w/w)的填充剂，优选地32-38％(w/w)、更优选地34-36％(w/w)；特别地其中，所述填充剂是滑石。
20.如实施例1至18中任一项所述的配制品，包括73.5％(w/w)的重均分子量为Mw100,000的第一聚环氧乙烷、20％(w/w)的重均分子量为Mw 200,000的第二聚环氧乙烷、5％(w/w)的滑石、1％(w/w)的着色剂和/或遮光剂、以及0.5％(w/w)的抗氧化剂。
21.一种用于生产药物载体的方法，包括以下步骤：
(a)将根据实施例1至20中任一项所述的配制品熔融，以及
(b)将熔体注入模具中。
22.如实施例21所述的方法，进一步包括以下步骤：
(c)将所注入的熔体冷却并且可选地将所模制的材料弹出。
23.如实施例21或22所述的方法，其中，所述药物载体(20)是胶囊，并且形成至少一个盖部(22)和一个底部(24)。
24.如实施例23所述的方法，其中，所述盖部(22)和所述底部(24)中的至少一者具有厚度为180-250μm、优选地185-225μm、并且甚至更优选地190-220μm的第一壁区段(26，30)，以及厚度为350-450μm、优选地375-425μm、更优选地390-410μm、并且最优选地约400μm的第二壁区段(28，32)。
25.如实施例24所述的方法，其中，所述盖部(22)的第一壁区段(26)限定所述盖部(22)的整个顶部分，和/或其中，所述底部(24)的第一壁区段(30)限定所述底部(24)的整个底部分。
26.如实施例23至25中任一项所述的方法，其中，所述药物载体(20)被设计成使得所述盖部和底部(22，24)的横向延伸量与组装好的盖部和底部(22，24)的高度之比是>1、优选地≥1.4、更优选地≥1.5、甚至更优选地≥2、最优选地≥2，4、并且尤其≥2.5。
27.如实施例23至26中任一项所述的方法，其中，所述盖部(22)和所述底部(24)通过互补的闭合机构(34)彼此连接；
特别地其中，所述闭合机构(34)包括第一卡扣部(36)，所述第一卡扣部从所述底部(24)的第二壁区段(32)突出而面向第二卡扣部(38)并与之相互作用，所述第二卡扣部从所述盖部(22)的第二壁区段(28)突出；
更特别地其中，所述第一卡扣部(36)包括突出部(37)，所述突出部被适配成与设置在所述第二卡扣部(38)上的对应突出部(39)相接合，以防止所述第一卡扣部(36)和所述第二卡扣部(38)的分离、并且因此防止所述盖部(22)和所述底部(24)的分离；
甚至更特别地其中，设置在所述第一卡扣部(36)上的突出部(37)沿所述第一卡扣部(36)的自由端的方向渐缩，以形成第一倾斜接合表面(45)，所述第一倾斜接合表面被适配成与第二倾斜接合表面(47)相接合，所述第二倾斜接合表面在设置在所述第二卡扣部(38)上的、沿所述第二卡扣部(36)的自由端的方向渐缩的突出部(39)上形成；
最优选地其中，所述第一和第二卡扣部(36，38)中的一者从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)、在所述第二壁区段(28，32)的内圆周的区域中突出，并且其中，所述第一和第二卡扣部(36，38)中的另一者从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)、在沿所述第二壁区段(28，32)的外圆周的区域中突出。
28.如实施例27所述的方法，其中，所述闭合机构(34)进一步包括内肋(40)，所述内肋从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28)在所述第二壁区段(28，32)的内圆周的区域中、在距从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)在所述第二壁区段(28，32)的外圆周的区域中突出的所述第一或第二卡扣部(36，38)一定距离处突出；
特别地其中，所述内肋(40)沿所述内肋(40)的自由端的方向渐缩，以形成第三倾斜接合表面(49)，所述第三倾斜接合表面面向从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)在所述第二壁区段(28，32)的外圆周的区域中突出的所述第一或第二卡扣部(36，38)。
29.如实施例23至28中任一项所述的方法，其中，所述底部(24)设有成角度凹口(50)，所述成角度凹口在所述底部(24)的第二壁区段(32)的外表面的、尤其邻近于所述第一卡扣部(36)的区域中形成；并且尤其从所述第一卡扣部(36)的外圆周朝向所述第二壁区段(32)的外表面径向地向外倾斜。
30.如实施例23至29中任一项所述的方法，其中，所述药物载体(20)填充有净API。
31.如实施例23至30中任一项所述的方法，其中，所述药物载体(20)包括：
-盖部(22)；以及
-底部(24)，其中，所述盖部(22)和所述底部(24)中的至少一者具有厚度为180-250μm、优选地185-225μm、并且甚至更优选地190-220μm的第一壁区段(26，30)，以及厚度为350-450μm、优选地375-425μm、更优选地390-410μm、并且最优选地约400μm的第二壁区段(28，32)，其中，所述盖部(22)的第一壁区段(26)限定所述盖部(22)的整个顶部分，和/或其中，所述底部(24)的第一壁区段(30)限定所述底部(24)的整个底部分，并且
其中，所述药物载体(20)被设计成使得所述盖部和底部(22，24)的横向延伸量与组装好的盖部和底部(22，24)的高度之比是>1、优选地≥1.4、更优选地≥1.5、甚至更优选地≥2、最优选地≥2，4、并且尤其≥2.5。
32.如实施例21至231中任一项所述的方法，进一步包括步骤(d)：将这些载体部分按模具空腔分类。
33.一种通过实施例21至-32中任一项所述的方法、使用实施例1至20中任一项所述的配制品生产的药物载体，包括：
-盖部(22)；以及
-底部(24)，
其中，所述盖部(22)和所述底部(24)中的至少一者具有厚度为180-250μm、优选地185-225μm、并且甚至更优选地190-220μm的第一壁区段(26，30)，以及厚度为350-450μm、优选地375-425μm、更优选地390-410μm、并且最优选地约400μm的第二壁区段(28，32)。
34.如实施例33所述的药物载体，其中，所述药物载体(20)被设计成使得所述盖部和底部(22，24)的横向延伸量与组装好的盖部和底部(22，24)的高度之比是>1、优选地≥1.4、更优选地≥1.5、甚至更优选地≥2、最优选地≥2，4、并且尤其≥2.5。
35.如实施例33或34所述的药物载体，其中，所述盖部(22)的第一壁区段(26)限定所述盖部(22)的顶部分的至少一部分、尤其所述盖部(22)的整个顶部分。
36.如实施例33至35中任一项所述的药物载体，其中，所述盖部(22)的第二壁区段(28)限定所述盖部(22)的侧壁部分的至少一部分，所述至少一部分特别地从所述盖部(22)的第一壁区段(26)沿着其外圆周朝所述底部(24)的方向延伸。
37.如实施例33至36中任一项所述的药物载体，其中，所述底部(24)的第一壁区段(30)限定所述底部(24)的底部分的至少一部分、尤其所述底部(24)的整个底部分。
38.如实施例33至37中任一项所述的药物载体，其中，所述底部(24)的第二壁区段(32)限定所述底部(24)的侧壁部分的至少一部分，所述至少一部分特别地从所述底部(24)的底部分沿着其外圆周朝所述盖部(22)的方向延伸。
39.如实施例33至38中任一项所述的药物载体，其中，所述盖部(22)和所述底部(24)通过互补的闭合机构(34)彼此连接。
40.如实施例39所述的药物载体，其中，所述闭合机构(34)包括第一卡扣部(36)，所述第一卡扣部从所述底部(24)的第二壁区段(32)突出而面向第二卡扣部(38)并与之相互作用，所述第二卡扣部从所述盖部(22)的第二壁区段(28)突出。
41.如实施例40所述的药物载体，其中，所述第一卡扣部(36)包括突出部(37)，所述突出部被适配成与设置在所述第二卡扣部(38)上的对应突出部(39)相接合，以防止所述第一卡扣部(36)和所述第二卡扣部(38)的分离、并且因此防止所述盖部(22)和所述底部(24)的分离。
42.如实施例41所述的药物载体，其中，设置在所述第一卡扣部(36)上的突出部(37)沿所述第一卡扣部(36)的自由端的方向渐缩，以形成第一倾斜接合表面(45)，所述第一倾斜接合表面被适配成与第二倾斜接合表面(47)相接合，所述第二倾斜接合表面在设置在所述第二卡扣部(38)上的、沿所述第二卡扣部(38)的自由端的方向渐缩的突出部(39)上形成。
43.如实施例39至42中任一项所述的药物载体，其中，所述第一和第二卡扣部(36，38)中的一者从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)、在所述第二壁区段(28，32)的内圆周的区域中突出，并且其中，所述第一和第二卡扣部(36，38)中的另一者从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)、在沿所述第二壁区段(28，32)的外圆周的区域中突出。
44.如实施例39至43中任一项所述的药物载体，其中，所述闭合机构(34)进一步包括内肋(40)，所述内肋从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)在所述第二壁区段(28)的内圆周的区域中、在距从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)在所述第二壁区段(28，32)的外圆周的区域中突出的所述第一或第二卡扣部(36，38)一定距离处突出。
45.如实施例44所述的药物载体，其中，所述内肋(40)沿所述内肋(40)的自由端的方向渐缩，以形成第三倾斜接合表面(49)，所述第三倾斜接合表面面向从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)在所述第二壁区段(28，32)的外圆周的区域中突出的所述第一或第二卡扣部(36，38)。
46.如实施例33至44中任一项所述的药物载体，其中，所述盖部(22)的第一壁区段(26)、尤其在由制造所述盖部(22)时到模具中的材料注入点所限定的区域中设有凹窝(42)，所述凹窝的壁厚度大于所述第一壁区段(26)的其余部分的壁厚度、但是小于所述盖部(22)的第二壁区段(28)的壁厚度，其中尤其在所述凹窝(42)的内表面上印制了标记，所述标记指示了在多腔模制工具上的模制出所述盖部(22)的空腔，和/或
其中，所述底部(24)的第一壁区段(30)、尤其在由制造所述底部(24)时到模具中的材料注入点所限定的区域中设有凹窝(44)，所述凹窝的壁厚度大于所述第一壁区段(30)的其余部分的壁厚度、但是小于所述底部(24)的第二壁区段(32)的壁厚度，其中在所述凹窝(44)的内表面上印制了标记，所述标记指示了在多腔模制工具上的模制出所述底部(24)的空腔。
47.如实施例33至46中任一项所述的药物载体，其中，所述盖部(22)和所述底部(24)中的至少一者在其内表面的区域中设有多个内突出部(46)，所述内突出部从所述第二壁区段(28，32)的内表面和/或所述内肋(40)的内表面径向地向内突出，所述内突出部(46)各自尤其包括突出鼻部(48)，所述突出鼻部突出超过所述第二壁区段(28，32)和/或所述内肋(40)。
48.如实施例33至47中任一项所述的药物载体，其中，所述底部(24)设有成角度凹口(50)，所述成角度凹口在所述底部(24)的第二壁区段(32)的外表面的、尤其邻近于所述第一卡扣部(36)的区域中形成；并且尤其从所述第一卡扣部(36)的外圆周朝向所述第二壁区段(32)的外表面径向地向外倾斜。
49.如实施例33至47中任一项所述的药物载体，展现出各个载体部分的绝对标准质量偏差为小于1mg、优选地小于0.8mg、更优选地小于0.6mg、甚至更优选地小于0.4mg、还更优选地小于0.3mg、还甚至更优选地小于0.2mg、并且最优选地小于0.1mg。
50.如实施例33至48中任一项所述的药物载体，其中，所述药物载体(20)填充有净API。
51.一种通过实施例21至-32中任一项所述的方法、使用实施例1至20中任一项所述的配制品生产的药物载体，包括：
-盖部(22)；以及
-底部(24)，其中，所述盖部(22)和所述底部(24)中的至少一者具有厚度为180-250μm、优选地185-225μm、并且甚至更优选地190-220μm的第一壁区段(26，30)，以及厚度为350-450μm、优选地375-425μm、更优选地390-410μm、并且最优选地约400μm的第二壁区段(28，32)，其中，所述盖部(22)的第一壁区段(26)限定所述盖部(22)的整个顶部分，和/或其中，所述底部(24)的第一壁区段(30)限定所述底部(24)的整个底部分，并且
其中，所述药物载体(20)被设计成使得所述盖部和底部(22，24)的横向延伸量与组装好的盖部和底部(22，24)的高度之比是>1、优选地≥1.4、更优选地≥1.5、甚至更优选地≥2、最优选地≥2，4、并且尤其≥2.5。
在下文中，通过以下实施例来进一步展示实施例中定义的本发明，这些实例不旨在限制本发明的范围。本文引用的所有参考文献通过援引明确地并入。
实例
实例1
为了标识适合于注射模制药物载体的配制品，已经筛选了多种药物聚合物以及被添加以赋予某些功能的赋形剂(参见下表)。
Figure BDA0002421115090000261
Figure BDA0002421115090000271
Figure BDA0002421115090000281
具体地，为了检查不同聚合物的流动特性，已经通过注射模制制备了几何尺寸为25mmx25mm+“可变厚度”的测试板。感兴趣的参数尤其是流动长度。以下是在0.2mm的板厚下对不同材料进行检查所获得的结果的摘录。
例如，在整体质量和工具的不同温度下对Eudragit E100颗粒(0.2mm)进行测试。按压力或距离对工具进行调整。
Figure BDA0002421115090000282
发现从170℃的整体质量温度开始，所述质量开始发泡，从而导致投加问题和测试板变形。在140℃时，填充效果很差。在工具温度为50℃时，模具太有弹性且发粘。EudragitE100的最佳结果是在150℃的整体质量温度和40℃的工具温度下获得的(9mm)。
在另一组实验中，以与Eudragit E100相同的方式检查Soluplus粉末：
Figure BDA0002421115090000291
异麦芽酮糖醇(GalenIQ 990)示出了在测试温度下粘度太低，仅产生脆性的多孔质量。
无论模具温度如何，Kollicoat IR在160℃-170℃时均显示出不令人满意的材料流动性，而在180℃-190℃时显示出非常短的流动长度。在200℃的整体质量温度和80℃的模具温度下获得最佳结果(4.5mm)。高于210℃时，材料会变成浑浊，并且在模具释放后板材开始卷绕。
事实证明，Klucel EF和ELF难以加工。以180℃-190℃的整体质量温度开始，材料开始发泡并变成褐色，而130℃太冷。在45℃的模具温度时，浇口保持在模具中。在140℃的整体质量温度/30℃的工具温度下观察到这两种材料的最佳结果，显示出10mm的流动长度。
发现共聚维酮非常脆，从而特别是在模具打开期间产生问题。甚至不能形成厚度为0.3mm的板。
Polyox N10显示出大致80％的空腔填充率，示出了在150℃的整体质量温度和30℃的模具温度下，最大流动长度为24mm。发现所述材料非常可行。
因此，在0.2mm的厚度下，结果可以总结如下：
Figure BDA0002421115090000292
Figure BDA0002421115090000301
以0.1mm的板厚度重复这种筛选，这个板厚度代表要通过注射模制制备的药物载体的既定壁厚。Polyox是唯一能够实现0.1mm壁厚(流动长度4.5mm)的测试聚合物。
前述这些筛选研究显示，聚环氧乙烷(PEO)是具有最适合注射模制(特别是适合于挑战性的形状)的特性的、并被选作主要外壳成分的聚合物。测试了不同分子量PEO的比率，并且重均分子量为49,000至188,000的PEO实现了具有正确的物化特性的配制品。
在另外的对比测定中，发现当添加按重量计为3％-7％的滑石作为抗粘剂时，可以在更快的循环时间、更低的压力以及改善的弹出与熔体流动性方面进一步改善PEO的可加工性。在以下实验中，将类似的以下描述的配制品11的不含抗粘剂的配制品与包含5％的滑石作为抗粘剂的配制品11进行比较：
滑石 - +
Figure BDA0002421115090000302
Figure BDA0002421115090000311
发现以下配制品特别适合用于注射模制药物载体：
Figure BDA0002421115090000312
Figure BDA0002421115090000313
Figure BDA0002421115090000314
Figure BDA0002421115090000321
Figure BDA0002421115090000322
Figure BDA0002421115090000323
Figure BDA0002421115090000324
Figure BDA0002421115090000331
Figure BDA0002421115090000332
Figure BDA0002421115090000333
Figure BDA0002421115090000341
Figure BDA0002421115090000342
Figure BDA0002421115090000343
以下是特定的均衡配制品的实例，所述配制品还用于以下实验。
Figure BDA0002421115090000344
Figure BDA0002421115090000351
还发现以下配制品特别适合用于注射模制药物载体：
Figure BDA0002421115090000352
然而，在另外的测试期间，发现由重均分子量小于MW 94,000的熔体制备的药物载体展现出不期望的完整性和/或稳定性。例如，将测试药物载体储存在(i)25℃和60％的室内湿度、30℃和75％的室内湿度或40℃、和75％的室内湿度下。所测试的载体在储存3个月后闭合得不太好(参见图6A和6C)、在储存6个月后甚至更差(参见图6B和6D)，最可能是由于储存导致的变形(参见图7)。这样的问题在使用重均分子量为至少MW 94,000的熔体时没有发生。
此外，由重均分子量大于MW 188,000的聚环氧乙烷聚合物构成的药物载体将会得到溶解速率令人不满意的药物载体。先前已经研究了聚合物的分子量增加与溶解速率降低之间的关系(例如，参见Ueberreiter K.The solution process.In：Crank J，Park GS，editors.Diffusion in polymers[聚合物中的溶解].New York，NY：Academic Press；1968.p.219-57；Miller-Chou，B和Koenig，J.，A review of polymer dissolution[聚合物溶解综述]，Prog.Polym.Sci.2003，28：1223-1270)。
实例2
已经进行了没有添加赋形剂的情况下直接填充的模制化合物普萘洛尔.HCL在配制品11胶囊中的溶解，并将其与可商购的硬明胶和HPMC胶囊进行了比较。结果显示，来自本披露的载体的溶解曲线类似于硬明胶胶囊(HGC)，从而获得了API的快速和完全释放(参见图4)。重要的是，与由合成材料制成的可商购胶囊(参见图4，HPMC)不同，不存在滞后时间。
实例3
测量了由多腔工具模制出的载体(配制品11)的重量(参见图5)。计算标准偏差，并将其与具有可比的填充体积的可商购硬明胶胶囊进行比较(图5，左栏)。结果显示，即使对载体进行随机分析(即，未按空腔进行分类)，标准偏差也非常低，大约是类似体积的硬明胶胶囊的标准偏差的三分之一(图5，中间栏)。如果按空腔对载体部进行分类，则重量的标准偏差极低，在比硬明胶胶囊低的数量级(图5，右栏)。
对于需要重量控制的产品，这可以经由对所填充的载体称总重而不是当前标准的称皮重来实现，从而将重量控制所需的时间减半。

Claims (15)

1.一种药物载体(20)，包括：
-盖部(22)；以及
-底部(24)，
其中，所述盖部(22)和所述底部(24)中的至少一者具有厚度为180-250μm、优选地185-225μm、并且甚至更优选地190-220μm的第一壁区段(26，30)，以及厚度为350-450μm、优选地375-425μm、更优选地390-410μm、并且最优选地约400μm的第二壁区段(28，32)，并且其中，所述盖部(22)的第一壁区段(26)限定所述盖部(22)的整个顶部分，和/或其中，所述底部(24)的第一壁区段(30)限定所述底部(24)的整个底部分。
2.如权利要求1所述的药物载体，其中，所述药物载体(20)被设计成使得所述盖部和底部(22，24)的横向延伸量与组装好的盖部和底部(22，24)的高度之比是＞1、优选地≥1.4、更优选地≥1.5、甚至更优选地≥2、最优选地≥2.4、并且尤其≥2.5。
3.如权利要求1或2所述的药物载体，其中，所述盖部(22)的第二壁区段(28)限定所述盖部(22)的侧壁部分的至少一部分，所述至少一部分特别地从所述盖部(22)的第一壁区段(26)沿着其外圆周朝所述底部(24)的方向延伸。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药物载体，其中，所述底部(24)的第二壁区段(32)限定所述底部(24)的侧壁部分的至少一部分，所述至少一部分特别地从所述底部(24)的底部分沿着其外圆周朝所述盖部(22)的方向延伸。
5.如权利要求1至4中任一项所述的药物载体，其中，所述盖部(22)和所述底部(24)通过互补的闭合机构(34)彼此连接。
6.如权利要求5所述的药物载体，其中，所述闭合机构(34)包括第一卡扣部(36)，所述第一卡扣部从所述底部(24)的第二壁区段(32)突出而面向第二卡扣部(38)并与之相互作用，所述第二卡扣部从所述盖部(22)的第二壁区段(28)突出。
7.如权利要求6所述的药物载体，其中，所述第一卡扣部(36)包括突出部(37)，所述突出部被适配成与设置在所述第二卡扣部(38)上的对应突出部(39)相接合，以防止所述第一卡扣部(36)和所述第二卡扣部(38)的分离、并且因此防止所述盖部(22)和所述底部(24)的分离。
8.如权利要求7所述的药物载体，其中，设置在所述第一卡扣部(36)上的突出部(37)沿所述第一卡扣部(36)的自由端的方向渐缩，以形成第一倾斜接合表面(45)，所述第一倾斜接合表面被适配成与第二倾斜接合表面(47)相接合，所述第二倾斜接合表面在设置在所述第二卡扣部(38)上的、沿所述第二卡扣部(38)的自由端的方向渐缩的突出部(39)上形成。
9.如权利要求6至8中任一项所述的药物载体，其中，所述第一和第二卡扣部(36，38)中的一者从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)、在所述第二壁区段(28，32)的内圆周的区域中突出，并且其中，所述第一和第二卡扣部(36，38)中的另一者从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)、在沿所述第二壁区段(28，32)的外圆周的区域中突出。
10.如权利要求6至9中任一项所述的药物载体，其中，所述闭合机构(34)进一步包括内肋(40)，所述内肋从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)在所述第二壁区段(28，32)的内圆周的区域中、在距从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)在所述第二壁区段(28，32)的外圆周的区域中突出的所述第一或第二卡扣部(36，38)一定距离处突出。
11.如权利要求10所述的药物载体，其中，所述内肋(40)沿所述内肋(40)的自由端的方向渐缩，以形成第三倾斜接合表面(49)，所述第三倾斜接合表面面向从所述盖部(22)或所述底部(24)的第二壁区段(28，32)在所述第二壁区段(28，32)的外圆周的区域中突出的所述第一或第二卡扣部(36，38)。
12.如权利要求1至11中任一项所述的药物载体，其中，所述盖部(22)的第一壁区段(26)、尤其在由制造所述盖部(22)时到模具中的材料注入点所限定的区域中设有凹窝(42)，所述凹窝的壁厚度大于所述第一壁区段(26)的其余部分的壁厚度、但是小于所述盖部(22)的第二壁区段(28)的壁厚度，其中尤其在所述凹窝(42)的内表面上印制了标记，所述标记指示了在多腔模制工具上的模制出所述盖部(22)的空腔，和/或
其中，所述底部(24)的第一壁区段(30)、尤其在由制造所述底部(24)时到模具中的材料注入点所限定的区域中设有凹窝(44)，所述凹窝的壁厚度大于所述第一壁区段(30)的其余部分的壁厚度、但是小于所述底部(24)的第二壁区段(32)的壁厚度，其中尤其在所述凹窝(44)的内表面上印制了标记，所述标记指示了在多腔模制工具上的模制出所述底部(24)的空腔。
13.如权利要求1至12中任一项所述的药物载体，其中，所述盖部(22)和所述底部(24)中的至少一者在其内表面的区域中设有多个内突出部(46)，所述内突出部从所述第二壁区段(28，32)的内表面和/或所述内肋(40)的内表面径向地向内突出，所述内突出部(46)各自尤其包括突出鼻部(48)，所述突出鼻部突出超过所述第二壁区段(28，32)和/或所述内肋(40)。
14.如权利要求1至13中任一项所述的药物载体，其中，所述底部(24)设有成角度凹口(50)，所述成角度凹口在所述底部(24)的第二壁区段(32)的外表面的、尤其邻近于所述第一卡扣部(36)的区域中形成；并且尤其从所述第一卡扣部(36)的外圆周朝向所述第二壁区段(32)的外表面径向地向外倾斜。
15.如权利要求1至14中任一项所述的药物载体，其中，所述药物载体(20)填充有净API。
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