CN110993029A - 一种检测染色体异常的方法及系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种检测染色体异常的方法及系统，所述方法包括：基因组测序，数据质控，数据预处理和染色体异常分析。所述系统用于执行所述方法。本发明将参考基因组的每条染色体划分为一定大小的窗，并且相连的窗具有一定大小的重叠区，将测序得到的reads归类到这些窗中，同时以待测样本和标准样本间相同位置的窗中reads数量进行对比，得到残差作为评估指标来判断染色体异常，对染色体缺失重复的检测精度更高，可以检测大于150kb的微缺失和微重复。本发明通过种子滑动的方法自动化地确定异常的染色体区域，可以检测染色体缺失重复的嵌合比，可以检测嵌合比在10％以上的嵌合体。

Description

一种检测染色体异常的方法及系统
技术领域
本发明涉及生物信息学领域，尤其涉及一种检测染色体异常的方法及系统。
背景技术
自然流产是指妊娠不满28周，胎儿体重不足1000g自然发生的妊娠终止。自然流产发生率为15％-40％，其病因复杂，包括遗传、免疫、感染、内分泌、解剖、环境等因素。孕早期的流产原因中，染色体异常的发生率高达50％-70％。染色体异常是指染色体数目异常或结构异常导致的胚胎发育不良，其中，自然流产中的染色体异常约有86％为染色体数目异常，染色体嵌合为8％，结构异常为6％。对流产的绒毛组织进行核型分析是检测染色体异常的金标准，但是其受限于培养的方法、绒毛细胞的采样，且染色体核型分析难以检测微缺失微重复及不平衡易位的微结构异常。而以二代测序技术为代表的高通量测序技术，具有分辨率和准确性高、成本低、检测全面，快速高效等优点，通过全基因组测序，能够帮助检测染色体的非整倍体异常、微缺失微重复及染色体嵌合等。
流产组织染色体异常检测是指通过采集流产组织等样品，从中挑取由受精卵发育的胎儿、胚胎或绒毛等细胞提取DNA，进行全基因组测序，然后通过生物信息学分析，可帮助确定流产组织染色体数目异常、微缺失微重复及染色体嵌合等异常的情况。
目前，已有通过全基因组测序检测染色体DNA拷贝数变异和嵌合体的方法，但是仅能100％检测大于1Mb的染色体缺失重复以及染色体三体嵌合体或单体嵌合体，且不能针对性地检测染色体缺失重复嵌合比。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种染色体异常的分析方法及系统。
第一方面，本发明提供一种染色体异常的分析方法，包括：
基因组测序，数据质控，数据预处理和染色体异常分析；
所述数据预处理包括：
将参考基因组划分为50～150kb大小的窗，相邻的窗包括45～100kb的重叠序列，将待测染色体的基因组测序结果和所述参考基因组进行比对，去除比对到同一位置且碱基序列一致的reads，得到每个窗内的unique reads数量；
所述染色体异常分析包括：
对所述待测染色体每个窗内的unique reads数量进行加权线性回归，权重为标准样本中对应位置的窗的标准差，将得到的每个窗的unique reads数量的拟合值和所述标准样本中对应位置的窗的标准值进行对比获得残差，利用所述残差判断所述待测染色体的异常。
上述参考基因组可以选用参考基因组hg38或hg19，本发明使用参考基因组hg19。
reads为全基因组测序得到到的包含碱基序列及测序质量的fastq文件中的核苷酸序列片段。
进一步地，在所述数据预处理中，窗的大小为100～150kb，相邻的窗的重叠序列为50～100kb。
最优选地，窗的大小为150kb，相邻的窗的重叠序列为100kb。
本发明最优将参考基因组划分为150kb大小的窗，相邻的窗包括100kb的重叠序列，来进行待测染色体相较于标准样本的差异分析，若重叠序列过多会导致窗的数量增多，增加时间成本，重叠序列过少会导致数据关联性减少，不利于后续异常区域的合并。
进一步地，所述利用所述残差判断所述待测染色体的异常包括：通过所述待测染色体起始连续的两个窗的残差计算得到残差的均值Mresidual和标准差Sresidual，对下一个连续的窗进行判断：
i)若所述下一个连续的窗的残差未偏离残差的均值Mresidua 2～4个标准差Sresidual的范围，则认为趋势一致，对趋势一致的残差进行计算得到新的均值Mresidual和标准差Sresidual，重复判断过程；
ii)若非i)，则认为趋势不一致，以新的连续的两个窗为新的种子，重复判断过程；
趋势一致的窗的残差的均值即可作为评估所述待测染色体是否存在嵌合体以及相应的嵌合比例。
进一步地，判断i)具体为若下一个连续的窗的残差未偏离残差的均值Mresidua的3个标准差Sresidual的范围，则认为趋势一致，对趋势一致的残差进行计算得到新的均值Mresidual和标准差Sresidual。
进一步地，所述数据预处理还包括去除reads为0或异常高的窗，对所有的窗进行性别校正和GC校正。
进一步地，所述性别校正包括：
若所述待测染色体来源为女性，则忽略Y染色，对22条常染色体和X染色体上所有的窗进行标准化处理得到所述待测染色体每个窗中的unique reads数量；
若所述待测染色体来源为男性，则先将X染色体和Y染色体每个窗的unique reads数量分别乘以2，然后对24条染色体进行标准化处理得到所述待测染色体每个窗中的unique reads数量。
进一步地，所述标准样本的制备方法如下：
以多个染色体正常的健康样本为标准，进行所述基因组测序，所述数据质控和所述数据预处理过程，对预处理后的数据进行性别校正和GC校正，计算得到每个窗中的unique reads数量，将所有健康样本同位置的窗中的unique reads数进行计算得到每个窗中的unique reads数量对应的均值和标准差。
进一步地，所述性别校正中，判断所述待测染色体来源为女性还是男性的方法包括：
统计所述多个染色体正常的健康样本中男性和女性染色体上所有在窗中的unique reads数量，以比对到chrY和chrX窗中的unique reads数量和测序后得到的所有reads数量的比值为依据，通过kmeans聚类得到划分性别的阈值。
进一步地，所述数据质控具体为去除染色体测序结果中低质量reads，所述低质量reads为N碱基的碱基比例大于5％的reads，以及碱基质量小于Q5的碱基比例大于50％的reads。
进一步地，所述GC校正为对染色体内所有窗的GC含量进行排序，采用平滑样条法对每个窗进行GC校正，得到校正后的对应窗的unique reads数。
以上叙述中reads为全基因组测序得到的核苷酸序列片段，可以采用华大基因制造的MGI2000及BGI500平台进行全基因组测序，得到的reads长度分别为50bp(MGI2000)和35bp(BGI500)。
第二方面，本发明提供一种检测染色体异常的系统，包括：
基因组测序模块，数据质控模块，数据预处理模块和染色体异常分析模块；
所述数据预处理模块用于将参考基因组划分为50～150kb大小的窗，相邻的窗包括45～100kb的重叠序列，将待测染色体的基因组测序结果和所述参考基因组进行比对，去除比对到同一位置且碱基序列一致的reads，得到每个窗内的unique reads数量；
所述染色体异常分析模块用于对所述待测染色体每个窗内的unique reads数量进行加权线性回归，权重为标准样本中对应位置的窗的标准差，将得到的每个窗的uniquereads数量的拟合值和所述标准样本中对应位置的窗的标准值进行对比获得残差，利用残差判断所述待测染色体的异常。
本发明提供一种检测染色体异常的方法及系统，具有如下益效果：
本发明将参考基因组的每条染色体划分为一定大小的窗，并且相连的窗具有一定大小的重叠区，将测序得到的reads归类到这些窗中，同时以待测样本和标准样本间相同位置的窗中reads数量进行对比，得到的残差作为评估指标来判断染色体异常，对染色体缺失重复的检测精度更高，可以检测大于150kb的微缺失和微重复。本发明通过种子滑动的方法自动化地确定异常的染色体区域，可以检测染色体缺失重复的嵌合比，可以检测嵌合比在10％以上的嵌合体。
附图说明
图1为本发明实施例2提供的人工模拟第9例样本21号染色体(染色体单体嵌合比为10％)的染色体杂合比(残差)分布示意图；
图2本发明实施例3提供的真实样本第4例的13号染色体缺失重复杂合比(残差)分布示意图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种染色体异常的分析方法，具体如下：
1、建立标准样本
(1)选取男性、女性健康样本各20例(核型分析无染色体异常、嵌合体及微缺失微重复)作为参考数据集的健康对照样本，提取这些样本的DNA进行测序并分析，所用平台是华大基因制造的MGI2000及BGI500平台，得到各自的包含碱基序列及测序质量的fastq文件，其中reads长度分别为50bp(MGI2000)、35bp(BGI500)；
(2)对fastq文件进行质控：去除低质量reads(包含N碱基的碱基比例大于5％，及碱基质量小于Q5的碱基比例大于50％的reads)；
(3)与参考基因组hg19进行比对，然后去除其中的重复序列(指比对到同一位置上且碱基序列一致的reads)；并提取unique reads(指只比对到基因组唯一位置的reads)；
(4)将参考基因组的每条染色体划分成150kb片段大小的窗，重叠区为100kb，计算比对到每个窗内的unique reads数及reads的GC含量，忽略unique reads数为0或异常高的窗；统计每条染色体比对上的reads占测序得到的该染色所有reads的比值，统计20例正常男性和20例正常女性中比对到chrX和chrY的reads比值，通过kmeans聚类得到划分性别的阈值；
(5)进行GC校正：对染色体内所有窗的GC含量进行排序，采用平滑样条法对每个窗进行GC校正，得到校正后的对应窗的unique reads数；
(6)汇总20例男性和20例女性健康对照的每个窗的unique reads数，得到每个窗的unique reads数对应的均值m和标准差s。
2、染色体异常分析
(1)对待测样本进行全基因组测序，得到包含碱基序列及测序质量的fastq文件。
(2)对fastq文件进行质控：去除低质量reads(包含N碱基的碱基比例大于5％，及碱基质量小于Q5的碱基比例大于50％的reads)；
(3)与参考基因组hg19进行比对，然后去除其中的重复序列(指比对到同一位置上且碱基序列一致的reads)；并提取unique reads(指只比对到基因组唯一位置的reads)；
(4)将参考基因组的每条染色体划分成150kb片段大小的窗，重叠区为100kb，计算比对到每个窗内的unique reads数及reads的GC含量，忽略unique reads数为0或异常高的窗。
(5)根据建立标准样本流程中步骤(4)得到的性别的阈值判断分析待测样本的男女，如果性别为女，则忽略Y染色体，对22条常染色体和X染色体上剩下的窗的unique reads一起进行标准化，即分别除以该样本22条常染色体和X染色体上剩下的窗的均值，得到每个窗标准化后对应的unique reads数；如果性别为男，则先对X染色体和Y染色体窗的uniquereads分别乘以2，然后对24条染色体进行标准化，即分别除以所有窗的均值，得到每个窗内标准化后对应的unique reads数；
(6)进行GC校正：对染色体内所有窗的GC含量进行排序，采用平滑样条法对每个窗进行GC校正，得到校正后的对应窗的unique reads数；
(7)对待测样本的每个染色体分别使用加权线性回归，以标准样本的标准差s的倒数作为权重，对染色体上窗的unique reads数进行加权线性回归，和标准样本相对应位置的窗的unique reads数的均值m相减得到残差，即该样本每条染色体的每个窗偏离正常对照的程度，可以将该残差称之为杂合比。由于每个相邻窗间存在100kb的重叠，可根据连续窗之间残差的关系进行合并，每条染色体以起始位置进行升序，以起始连续的两个窗的残差为种子，得到残差的均值Mresidual和标准差Sresidual，判断下一个窗的残差是否偏离该均值的3个标准差范围(Mresidual±3Sresidual)，如在该范围内，对窗进行合并得到新的种子，计算新的均值和标准差，重复上述过程；若不在该范围内，则认为趋势不一致，以新的窗作为新的种子，重复上述计算过程，自动化地确定异常的区域，趋势一致的窗的残差的均值即可作为评估该样本是否存在嵌合体以及相应的嵌合比例。
经过上述流程，待测样本中每条染色体的窗以残差为依据被分为多个窗的集合，每个窗的集合偏离标准样本的程度不同，偏离标准样本较远的窗的集合即是染色体异常的位置，通过残差的分布图可以清楚地对染色体异常进行分析。
实施例2
本实施例利用实施例1所示的方法对10例人工模拟的染色体嵌合体配比的样本进行分析，样本共设立6个梯度，分别为10％，20％，30％，50％，75％和100％。模拟样本信息和分析结果如表1所示(√表示可检出，×表示未检出)；从表中可以看出，该方法最精确可以检出150bp以上缺失重复大于50％的嵌合比，300bp以上缺失重复大于30％的嵌合比，3000kb以上缺失重复大于20％的嵌合比以及5000kb以上缺失重复大于10％的嵌合比。
表1人工模拟的染色体嵌合体配比样本的染色体异常检查结果
Figure BDA0002339208790000071
图1为其中第9例样本21号染色体(染色体单体嵌合比为10％)的染色体杂合比(残差)分布示意图，如图1所示，如果是染色体正常的区域，各窗的杂合比(残差)趋于一致，杂合比在0附近浮动，但染色体异常的区域，杂合比(残差)的绝对值会偏离正常的值，结果如表2所示：
表2第9例样本21号染色体(染色体单体嵌合比为10％)的检测结果
Figure BDA0002339208790000081
检测结果中，如果是正常样本，拷贝数应该为2，而该样本的拷贝数约等于1.9，所以结果显示，该染色体有10％的单体嵌合，符合预期。
实施例3
本实施例利用实施例1所示的方法对16例真实样本进行分析，样本类型包括：绒毛、流产组织和胚胎组织；其中：染色体单体样本2例；染色体微缺失微重复样本7例；染色体单体或三体嵌合体样本7例被全部检出。详细检出结果见表3。
表3真实样本染色体异常检查结果
Figure BDA0002339208790000082
Figure BDA0002339208790000091
图2为样本4的13号染色体缺失重复杂合比分布情况示意图，检测结果见表4。
表4第4例真实样本13号染色体缺失重复的检测结果
Figure BDA0002339208790000092
由以上结果可知，这16例真实样本的染色体异常和嵌合比均被检出实施例1所示的方法可以检出大小在150db以上的微缺失、微重复，以及10％以上且大于5M以上的微缺失微重复嵌合体及10％以上染色体单体或三体嵌合体。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种检测染色体异常的方法，其特征在于，包括：
基因组测序，数据质控，数据预处理和染色体异常分析；
所述数据预处理包括：
将参考基因组划分为50～150kb大小的窗，相邻的窗包括45～100kb的重叠序列，将待测染色体的基因组测序结果和所述参考基因组进行比对，去除比对到同一位置且碱基序列一致的reads，得到每个窗内的unique reads数量；
所述染色体异常分析包括：
对所述待测染色体每个窗内的unique reads数量进行加权线性回归，权重为标准样本中对应位置的窗的标准差，将得到的每个窗的unique reads数量的拟合值和所述标准样本中对应位置的窗的标准值进行对比获得残差，利用所述残差判断所述待测染色体的异常。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述数据预处理中，窗的大小为150kb，相邻的窗的重叠序列为100kb。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，
所述利用所述残差判断所述待测染色体的异常包括：通过所述待测染色体起始连续的两个窗的残差计算得到残差的均值Mresidual和标准差Sresidual，对下一个连续的窗进行判断：
i)若所述下一个连续的窗的残差未偏离残差的均值Mresidua 2～4个标准差Sresidual的范围，则认为趋势一致，对趋势一致的残差进行计算得到新的均值Mresidual和标准差Sresidual，重复判断过程；
ii)若非i)，则认为趋势不一致，以新的连续的两个窗为新的种子，重复判断过程；
趋势一致的窗的残差的均值即可作为评估所述待测染色体是否存在嵌合体以及相应的嵌合比例。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述数据预处理还包括去除reads为0或异常高的窗，对所有的窗进行性别校正和GC校正。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述性别校正包括：
若所述待测染色体来源为女性，则忽略来源的Y染色体，对来源的22条常染色体和X染色体上所有的窗进行标准化处理得到所述待测染色体每个窗中的unique reads数量；
若所述待测染色体来源为男性，则先将来源的X染色体和Y染色体每个窗的uniquereads数量分别乘以2，然后对24条染色体进行标准化处理得到所述待测染色体每个窗中的unique reads数量。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述标准样本的制备方法如下：
以多个染色体正常的健康样本为标准，进行所述基因组测序，所述数据质控和所述数据预处理过程，对预处理后的数据进行性别校正和GC校正，计算得到每个窗中的uniquereads数量，将所有健康样本同位置的窗中的unique reads数进行计算得到每个窗中的unique reads数量对应的均值和标准差。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，判断所述待测染色体来源为男性还是女性的步骤包括：
统计所述多个染色体正常的健康样本中男性和女性染色体上所有在窗中的uniquereads数量，以比对到chrY和chrX窗中的unique reads数量和测序后得到的所有reads数量的比值为依据，通过kmeans聚类得到划分性别的阈值。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述数据质控具体为去除染色体测序结果中低质量reads，所述低质量reads为N碱基的碱基比例大于5％的reads，以及碱基质量小于Q5的碱基比例大于50％的reads。
9.根据权利要求3或6所述的方法，其特征在于，所述GC校正为对染色体内所有窗的GC含量进行排序，采用平滑样条法对每个窗进行GC校正，得到校正后的对应窗的uniquereads数量。
10.一种检测染色体异常的系统，其特征在于，包括：
基因组测序模块，数据质控模块，数据预处理模块和染色体异常分析模块；
所述数据预处理模块用于将参考基因组划分为50～150kb大小的窗，相邻的窗包括45～100kb的重叠序列，将待测染色体的基因组测序结果和所述参考基因组进行比对，去除比对到同一位置且碱基序列一致的reads，得到每个窗内的unique reads数量；
所述染色体异常分析模块用于对所述待测染色体每个窗内的unique reads数量进行加权线性回归，权重为标准样本中对应位置的窗的标准差，将得到的每个窗的uniquereads数量的拟合值和所述标准样本中对应位置的窗的标准值进行对比获得残差，利用所述残差判断所述待测染色体的异常。
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