CN110898213A - LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制在延缓黑色素瘤适应性耐药的应用 - Google Patents

LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制在延缓黑色素瘤适应性耐药的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制可以作为靶点在制备延缓黑色素瘤适应性耐药的药物中的应用；本发明揭示了在BRAF突变黑色素瘤细胞中RAF/MEK/ERK激酶可以迅速的上调LncRNA SAMMSON的RNA水平，说明SAMMSON极有可能是黑色素瘤细胞中的一种新的适应性耐药因子；而且进一步实验表明并且转录因子SOX10对于RAF抑制剂诱导的SAMMSON表达上调具有重要的介导作用；敲低SAMMSON可以显著促进BRAF激酶抑制剂vemurafenib(威罗非尼)诱导的细胞凋亡，增加细胞对vemurafenib的敏感度；相反，过表达SAMMSON能显著降低vemurafenib(威罗非尼)诱导的细胞凋亡；因此将LncRNA SAMMSON与RAF激酶联合抑制可以作为新的靶点在制备延缓黑色素瘤适应性耐药的药物中进行应用，以制备更好的延缓黑色素瘤耐药的药物。

Description

LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制在延缓黑色素瘤适应性 耐药的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及LncRNA SAMMSON与BRAF 激酶联合抑制在延缓黑色素瘤适应性耐药的应用。
背景技术
黑色素瘤(Melanoma)，又称为恶性黑色素瘤，是恶性程度最高的皮肤病，晚期死亡率高，大都发于皮肤，少数也发于鼻腔、眼球和四肢末端。近年来，随着环境污染、臭氧层破坏等原因，黑色素瘤发病率逐年升高，已成为严重威胁人类健康和生命的重大疾病之一，其治疗药物和手段的研发一直是生命科学领域研究的重点。
BRAF基因是RAF家族中的一员，编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。据研究表明，40-60％的欧美黑色素瘤患者携带BRAF激酶突变，其中第600号密码子缬氨酸到谷氨酸的突变(BRAFV600E)占大约90％。BRAFV600E突变造成 BRAF激酶异常活化并持续激活RAF/MEK/ERK信号通路，导致细胞增殖失调，细胞对凋亡的抗性增加，从而促进肿瘤的发生。BRAF基因的高突变率以及与多种肿瘤发生的密切关系使之成为小分子靶向药物的一个理想靶点。其中RAF抑制剂Vemurafenib已通过美国FDA认证，用于治疗携带BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤病人，且取得了良好的治疗效果。从临床上看，RAF抑制剂在短期内对BRAF突变的肿瘤有着良好的抑制效果，但绝大多数的病人在长期治疗后都产生了耐药性。肿瘤细胞对小分子药物的初始敏感度受到肿瘤的适应性耐药能力的影响。与经过药物长期选择产生的获得性耐药不同，适应性耐药是指肿瘤细胞对小分子药物在初始阶段就发生的应激反应，通过迅速、可逆的重构与生存相关的信号通路使肿瘤细胞在小分子药物作用下存活更长的时间，直至永久性的获得性耐药发生。
最新研究在黑色素瘤中发现了一种新的LncRNA SAMMSON，它特异性地在黑色素瘤细胞中高表达，并且对黑色素瘤细胞的生长和增殖具有重要的作用。然而，SAMMSON是否参与黑色素瘤耐药性的发生以及是否可以以此为靶点治疗携带BRAF突变的黑色素瘤这一关键的问题尚未得到解答。
发明内容
本发明解决的问题在于提供LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制在延缓黑色素瘤适应性耐药的应用，解答了靶点治疗携带BRAF突变的黑色素瘤耐药性这一关键问题，为制备更好更多的延缓黑色素瘤耐药的药物提供基础。
为了达到上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现：
LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制在延缓黑色素瘤适应性耐药的应用。
所述的LncRNA SAMMSON是可以被BRAF激酶抑制剂迅速上调的黑色素瘤适应性耐药因子。
所述的BRAF激酶抑制剂诱导LncRNA SAMMSON上调是受转录因子 SOX10介导的。
所述的LncRNA SAMMSON抑制可以增强黑色素瘤细胞对BRAF激酶抑制剂vemurafenib威罗非尼的敏感性。
所述的LncRNA SAMMSON过表达可以降低BRAF抑制剂vemurafenib 威罗非尼引起的黑色素瘤细胞凋亡。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明通过实验验证了在BRAF突变黑色素瘤细胞中RAF/MEK/ERK激酶可以迅速的上调LncRNA SAMMSON的RNA水平，说明SAMMSON极有可能是黑色素瘤细胞中的一种新的适应性耐药因子；并且转录因子SOX10 对于RAF抑制剂诱导的SAMMSON表达上调具有重要的介导作用；siRNA 敲低SAMMSON可以显著促进BRAF激酶抑制剂vemurafenib(威罗非尼) 诱导的细胞凋亡，增加细胞对vemurafenib的敏感度；相反，过表达SAMMSON 能显著降低vemurafenib(威罗非尼)诱导的细胞凋亡；因此将LncRNA SAMMSON与RAF激酶联合抑制可以作为新的靶点在制备延缓黑色素瘤适应性耐药的药物中进行应用，以制备更好更多的延缓黑色素瘤耐药的药物。
附图说明
图1为抑制ERK信号通路可以诱导SAMMSON表达；a为黑色素瘤细胞给予2μM BRAF抑制剂Vemurafenib处理0、6和24小时，裂解细胞提取总RNA做qRT-PCR分析，actin作为内参(n＝3，*p<0.05，**p<0.01，***p <0.001)；b为细胞处理同a，裂解细胞做western blot分析；c为黑色素瘤细胞给予10μM MEK抑制剂AZD6244处理0、6和24小时，裂解细胞提取总 RNA做qRT-PCR分析，actin作为内参(n＝3，*p<0.05，**p<0.01，***p< 0.001)；d为细胞处理同c，裂解细胞做western blot分析；e为黑色素瘤细胞给予1μM ERK抑制剂SCH772984处理0、6和24小时，裂解细胞提取总 RNA做qRT-PCR分析，actin作为内参(n＝3，**p<0.01，***p<0.001)。f 为细胞处理同e，裂解细胞做western blot分析。
图2为vemurafenib诱导的SAMMSON上调是由转录因子SOX10介导的；a,b为和A375-TR HA-SOX10 WT和1205Lu-TR HA-SOX10 WT细胞转染非靶向siRNA(对照)和SOX10特异性siRNA#1，#2 48小时，同时-/+100 ng mL-1Doxycycline处理72小时，然后2μM Vemurafenib处理细胞24小时，裂解细胞用来western blot分析；c,d为细胞处理如同a,b，最后裂解细胞提取总RNA做qRT-PCR分析，actin作为内参(n＝3，***p<0.001)。
图3为敲低SAMMSON增加黑色素瘤细胞对RAF抑制剂vemurafenib 的敏感度；a为黑色素瘤细胞转染非靶向siRNA(对照)和SAMMSON特异性siRNA 72小时后，收集细胞提取总RNA做qRT-PCR分析，actin作为内参(n＝3，***p<0.001)；b为1205Lu细胞转染对照siRNA或SAMMSON#1、 #2siRNA 48小时，±5μM vemurafenib处理48小时(1205Lu细胞)随后收集细胞Annexin-V/PI染色，流式细胞仪检测分析；c为A375细胞转染对照 siRNA或SAMMSON#1、#2siRNA 48小时，±10μM vemurafenib处理48小时随后收集细胞Annexin-V/PI染色，流式细胞仪检测分析示意图；d为细胞处理如同b，细胞经过Annexin-V/PI染色，流式细胞仪检测分析后，Annexin-V 阳性细胞凋亡统计结果；e为细胞处理如同c，细胞经过Annexin-V/PI染色，流式细胞仪检测分析后，Annexin-V阳性细胞凋亡统计结果。
图4为SAMMSON过表达降低vemurafenib诱导的黑色素瘤细胞凋亡； a,b为1205LuTR/A375 TR SAMMSON细胞给予-/+100ng/ml doxycycline处理72小时后，收集细胞提取总RNA做qRT-PCR分析，actin作为内参(n＝3， **p<0.01)；c,d为1205Lu TR/A375 TR SAMMSON细胞给予-/+100ng ml- 1doxycycline处理72小时过表达SAMMSON，±10μM vemurafenib处理48/72 小时随后收集细胞Annexin-V/PI染色，流式细胞仪检测分析示意图；e,f为细胞处理如同c,d，细胞经过Annexin-V/PI染色，流式细胞仪检测分析后， Annexin-V阳性细胞凋亡统计结果，g说明SAMMSON的表达不会改变 vemurafenib的抑制能力。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
下面提供本发明所需要的实验手段及实验操作。
1.细胞培养
携带BRAFV600E突变的黑色素瘤细胞株1205Lu、A375以及HEK293FT 细胞置于37℃恒温培养箱中培养(含5％CO2)，其中A375、HEK293FT细胞在DMEM培养基中培养，1205Lu细胞在RPMI 1640培养基中培养。培养基均含10％的胎牛血清，青霉素(100单位/毫升)和链霉素(100微克/毫升)。
2.蛋白质印记
从细胞裂解液中提取总蛋白，在SDS-PAGE胶进行蛋白质分离，并印染至PVDF薄膜上。5％脱脂牛奶封闭1小时后，用特定的一抗在4℃孵育过夜。第二天，用辣根过氧化物酶交联的二抗室温孵育1小时后，将条带在加强的化学发光仪上进行显影(BioRad,Hercules,CA,USA)。
Phospho-p44/42MAPK(Thr202/Tyr204,clone 197G2,#4377)抗体,HA-tag (clone6E2,#2367,clone C29F4,#3724)抗体均购自Cell Signaling Technology(Beverley,MA,USA)。β-actin(#A2066)抗体购自Sigma-Aldrich(St. Louis,MO)。SOX10(N-20,#SC-17342)抗体购自Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz,CA,USA).
3.实时定量PCR
使用TriPure Isolation Reagent(Roche,Basel,Switzerland)从细胞中提取总RNA，然后利用试剂盒(BioRad,Hercules,CA,USA)反转录成cDNA。使用iQ SYBR GreenSupermix(BioRad)进行PCR反应，并利用CFX Connect real-time PCR detection system(BioRad)进行数据分析。
4.构建慢病毒包装载体和细胞系
野生型HA-SOX10 cDNA克隆至pENTR/D-TOPO vector(Thermo FisherScientific)来构成入门载体。随后入门载体与pLentipuro/TO/V5-DEST载体进行重组反应形成慢病毒载体。在HEK293FT细胞中进行慢病毒包装。将包装好的病毒感染黑色素瘤细胞72小时后，利用嘌呤霉素进行筛选。
5.Annexin V/PI凋亡检测
收集细胞，用PBS清洗两次后根据试剂盒说明书染色20-30分钟 Annexin-V-FLUOSkit(Roche)。染色后的细胞用流式细胞仪进行检测 (Beckman Coulter,Indianapolis IN,USA)。利用Flowjo软件对数据进行分析 (Three Star,Inc.,Ashland,OR,USA)。
6.siRNA介导的靶基因抑制
待黑色素瘤细胞长至20-30％的融合度时，12.5nM小干扰RNA和转染试剂Lipofectamine RNAiMAX(Thermo Fisher Scientific)共同转染细胞72小时。非靶向的对照siRNA序列是(5′-UUCUCCGAACGUGUCACGU-3′)，两条独立的SOX10 siRNA序列分别是：
#1 5′-CCGUAUGCAGCACAAGAAA-3′；
#2 5′-GUAUGCAGCACAAGAAAGA-3′。
两条独立的SAMMSON siRNA序列分别是：
#1 5’-GUCGCUAGACAUUUGAGGA-3’；
#2 5’-CCAACUCUCAAAGUAACUU-3’
以上siRNAs均购自上海吉玛公司(Shanghai,China)。
7.统计学分析
数据的显著性差异用单因素方差分析或双尾T检验进行分析。P值<0.05 时认为有显著性。Spearman’s相关性分析用来评估在黑色素瘤中基因SOX10 和FOXD3表达之间的相关性。
下面给出本发明实验的相关结果。
此前，Leucci等人发现在黑色素瘤细胞中，LncRNA SAMMSON特异性的高表达，并且对黑色素瘤细胞的生长和增殖具有重要的作用。但是， LncRNA SAMMSON是否参与黑色素瘤细胞耐药性的发生以及是否可以作为一个新的靶点用于治疗黑色素瘤这一关键的科学问题尚未得到解释。
在携带BRAF突变的黑色素瘤细胞中抑制ERK信号通路能迅速上调 SAMMSON的RNA水平
为验证LncRNA SAMMSON是否参与黑色素瘤细胞的适应性耐药，我们首先在黑色素瘤细胞中检测了抑制ERK信号通路所引起的SAMMSON变化。结果显示，在携带BRAF突变的黑色素瘤细胞系A375和1205Lu中，分别给予RAF抑制剂vemurafenib，MEK抑制剂AZD6244和ERK抑制剂 SCH772984处理，都能迅速的上调SAMMSON的RNA水平，提示SAMMSON 有可能是黑色素瘤细胞中一种新的适应性耐药因子(图1结果所示)。
转录因子SOX10介导了vemurafenib诱导的SAMMSON上调
Leucci等人研究表明，转录因子SOX10可以在转录水平调节SAMMSON 的表达，并且我们之前的研究成果也表明，ERK激酶可以通过直接磷酸化SOX10的T240和T244位点来调控其转录活性。所以，我们想探索是否SOX10 介导了vemurafenib对SAMMSON的适应性诱导。我们利用siRNA敲低内源 SOX10的表达，利用慢病毒载体构建siRNA突变的过表达SOX10的细胞系，从而可以在敲低内源SOX10的蛋白水平而不影响外源SOX10的表达。观察表达外源SOX10在不受内源SOX10干扰的情况下能否有效恢复RAF抑制剂 vemurafenib对SAMMSON的表达诱导(图2a,b所示)，从而验证SOX10是否介导了vemurafenib对SAMMSON的诱导表达。结果证明，外源过表达不仅可以增强vemurafenib诱导的SAMMSON的表达，还可以在敲低内源SOX10的情况下几乎完全恢复SAMMSON的诱导表达水平(图2c,d所示)。以上结果说明，SOX10确实是介导vemurafenib诱导的SAMMSON上调的关键因子。
敲低SAMMSON增强黑色素瘤细胞对vemurafenib的敏感度
接下来我们检测了抑制ERK信号通路诱导的SAMMSON上调是否参与黑色素瘤细胞的适应性耐药。在两种携带BRAF突变的黑色素瘤细胞系A375 和1205Lu中，利用两对特异性的siRNA敲低SAMMSON(图3a所示)，结果发现，单独敲低SAMMSON对细胞凋亡只有轻微的影响，但是在敲低 SAMMSON的同时给予RAF抑制剂可以显著增加RAF抑制剂诱导的细胞凋亡。在A375细胞中，细胞凋亡从19％增加至43％(SAM#1)和37％ (SAM#2)，在1205Lu细胞中，从26％增加至43％(SAM#1)和46％ (SAM#2)(图3b-e所示)。结果表明，SAMMSON表达下调可以有效显著促进抑制剂vemurafenib诱导的黑色素瘤细胞凋亡。
SAMMSON过表达降低vemurafenib诱导的黑色素瘤细胞凋亡
基于SAMMSON敲低的实验结果，我们进一步想探索SAMMSON过表达是否可以抑制vemurafenib诱导的细胞凋亡。我们利用慢病毒载体构建了可诱导的过表达SAMMSON的黑色素瘤细胞系1205Lu TR/A375 TR SAMMSON(图4a-b所示)。结果证明，在利用Doxycycline诱导SAMMSON 过表达显著抑制了vemurafenib诱导的细胞凋亡。1205Lu TR SAMMSON中，细胞凋亡从44％降低至33％，在A375 TR SAMMSON中，从51％降低至 33％(图4c-f所示)。并且我们发现，vemurafenib抑制ERK激酶磷酸化是不受Doxycycline影响的，说明SAMMSON的表达不会改变vemurafenib的抑制能力(图4g所示)。以上结果说明，在黑色素瘤细胞中，外源过表达 SAMMSON可以抵抗RAF抑制剂vemurafenib诱导的细胞凋亡。
基于上述检测结果，本发明提出以下应用：
LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制在延缓黑色素瘤适应性耐药的应用。
进一步的：所述的LncRNA SAMMSON是可以被BRAF激酶抑制剂迅速上调的，是一种新的黑色素瘤适应性耐药因子。
或者，所述的BRAF激酶抑制剂诱导LncRNA SAMMSON上调是受转录因子SOX10介导的。
或者，所述的LncRNA SAMMSON抑制可以增强黑色素瘤细胞对RAF 抑制剂vemurafenib(威罗非尼)的敏感性。
或者，LncRNA SAMMSON过表达可以降低RAF抑制剂vemurafenib(威罗非尼)引起的黑色素瘤细胞凋亡。
基于本发明所提供的LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制可以作为靶点在制备延缓黑色素瘤适应性耐药的药物中进行应用，从而可以制备更好更多的延缓黑色素瘤适应性耐药的药物。
以上给出的实施例是实现本发明较优的例子，本发明不限于上述实施例。本领域的技术人员根据本发明技术方案的技术特征所做出的任何非本质的添加、替换，均属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制在延缓黑色素瘤适应性耐药的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的LncRNA SAMMSON是可以被BRAF激酶抑制剂迅速上调的黑色素瘤适应性耐药因子。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的BRAF激酶抑制剂诱导LncRNASAMMSON上调是受转录因子SOX10介导的。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的LncRNA SAMMSON抑制可以增强黑色素瘤细胞对RAF抑制剂vemurafenib威罗非尼的敏感性。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的LncRNA SAMMSON过表达可以降低RAF抑制剂vemurafenib威罗非尼引起的黑色素瘤细胞凋亡。
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