CN110867210B - 癫痫相关蛋白之间的相似性的筛选和确定方法 - Google Patents

癫痫相关蛋白之间的相似性的筛选和确定方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物信息学领域，具体涉及一种筛选和确定癫痫相关蛋白之间相似性的方法。该方法主要包括如下步骤：收集癫痫相关蛋白数据并进行预处理，根据相关蛋白的作用机制对预处理的数据进行分类，根据分类结果在每一类中选择用于比较的基准序列，将每一类中的其他序列与该类中的基准序列进行比较。此外，本发明的方法还包括序列空间结构的比较。通过本发明的方法，可以对已有的人或动物的癫痫相关蛋白进行分析，能够综合已有癫痫变异蛋白的研究成果，在更广泛的范围内对于癫痫变异蛋白之间的相关性进行研究，从而发现具有普遍适用性的癫痫治疗靶点。

Description

癫痫相关蛋白之间的相似性的筛选和确定方法
技术领域
本发明属于生物信息学领域，具体涉及一种筛选和确定癫痫相关蛋白之间的相似性的一种方法。
背景技术
癫痫(epilepsy)是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种反复慢性疾病。据估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。癫痫的复发性很强，给患者及其家人带来极大的伤害。
癫痫的发病机制非常复杂。中枢神经系统兴奋与抑制间的不平衡导致癫痫发作，其主要与离子通道神经递质及神经胶质细胞的改变有关。(1)离子通道功能异常：离子通道是体内可兴奋性组织兴奋性调节的基础，其编码基因突变可影响离子通道功能，从而导致某些遗传性疾病的发生。目前认为很多人类特发性癫痫是离子通道病，即有缺陷的基因编码有缺陷的离子通道蛋白而发病，其中钠离子、钾离子、钙离子通道与癫痫相关性的研究较为明确。(2)神经递质异常：癫痫性放电与神经递质关系极为密切，正常情况下兴奋性与抑制性神经递质保持平衡状态，神经元膜稳定。当兴奋性神经递质过多或抑制性递质过少，都能使兴奋与抑制间失衡，使膜不稳定并产生癫痫性放电。(3)神经胶质细胞异常：神经元微环境的电解质平衡是维持神经元正常兴奋性的基础。神经胶质细胞对维持神经元的生存环境起着重要的作用。当星形胶质细胞对谷氨酸或γ氨基丁酸的摄取能力发生改变时可导致癫痫发作。
目前为止，世界范围内仍然不能完全给出癫痫的发病原因。从现有的对癫痫的发病机制的研究可以看出，癫痫虽然不是遗传病，但是却具有遗传因素。研究表明，遗传因素是导致癫痫的一大重要原因。大约一半的癫痫患者与遗传因素相关，尤其是在儿童癫痫患者中。通过遗传学及分子生物学研究，遗传性癫痫(原发性癫痫)与神经元细胞膜上的离子通道编码基因突变导致特定的跨膜蛋白表达异常有关。这意味着，这些跨膜蛋白很有可能成为治疗癫痫的药物的作用靶点。因此，针对这些表达异常的跨膜蛋白进行研究对于建立癫痫药物的筛选平台以及利用该平台开发能够治疗癫痫的药物是具有重要意义的。
已有研究人员对癫痫疾病的差异蛋白质展开研究，例如孙志岭等(蛋白质组学技术筛选与鉴定癫痫疾病的差异蛋白质，高等学校化学学报，第31卷，第10期，第1970-1975页，2010年10月)通过蛋白质组学技术筛选与鉴定癫痫疾病的差异蛋白质，通过应用蛋白质组学双向凝胶电泳和质谱技术，定量分析和鉴定了癫痫组(n＝3)和正常组(n＝3)脑组织的差异表达蛋白，以从蛋白质水平上揭示癫痫病的发生机制。结果表明，凝胶图谱可辨识2500～3000个蛋白点，对21个显著差异表达蛋白点进行质谱鉴定和SwissProt数据库检索，得到17个癫痫差异蛋白，其中2个蛋白在癫痫组织中表达上调，15个蛋白表达下调。这些蛋白与癫痫的病变相关,可能成为癫痫的分子标志物和药物治疗的靶向蛋白。
覃璐(应用iTRAQ技术筛选儿童皮质发育障碍性癫痫差异性表达蛋白质，重庆医科大学硕士学位论文，2015年)以儿童皮质发育障碍性癫痫脑组织(皮质发育障碍组)以及创伤后因颅内高压术后的儿童正常脑组织(对照组)为对象。采用同位素相对标记与绝对定量技术(isobaric tag for relative and absolute quantification,iTRAQ)结合双向液相色谱与串联质谱(2D-LC-MS/MS)来鉴定儿童皮质发育障碍性癫痫差异性表达蛋白,对所获得差异性蛋白质进行生物信息学分析,从而筛选出具有潜在研究价值的候选蛋白，最后应用实时定量PCR和蛋白质免疫印迹,免疫组化方法验证这些候选蛋白在儿童皮质发育障碍性癫痫中的表达情况。采用iTRAQ结合2D-LC-MS/MS技术,能够有效地筛选出儿童皮质发育障碍性癫痫中差异表达的蛋白,从而在诊断及治疗方面为该病提供了潜在的生物学靶点及方向。
张焕丽等(人类癫痫脑组织的蛋白质组学研究，山东大学硕士学位论文，2013年)采用双向荧光差异凝胶电泳(2D-DIGE)和基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)对癫痫患者致痫灶脑组织差异表达的蛋白质进行分析鉴定。结果在患者致痫灶脑组织中共鉴定出15个蛋白质点出现1.5倍以上表达差异，其中13个下调，2个上调。通过该研究，可得出癫痫患者脑组织中存在多个差异表达的蛋白质，可能与癫痫的发病机制相关的结论。
Maria等(Proteomics-Based Strategy to Identify Biomarkers andPharmacological Targets in Temporal Lobe Epilepsy,Pharmacoresistance inEpilepsy pp 115-126,2013年4月)公开了使用蛋白质组学技术确定颞叶癫痫(TLE)患者的脑组织或脑脊液以及癫痫实验模型中蛋白质差异表达的研究数据。基于这些发现，可以确定人类和实验模型中与TLE相关的蛋白质变化的相似性。蛋白质组学获得的数据对于理解TLE的病理生理学非常有用，将来可能有助于寻找新疗法的靶蛋白。
然而，从上述已有的研究可以看出，现有技术中对于癫痫相关的变异蛋白的研究所采用的研究对象的样本量相对较小，因而将其研究结论作为癫痫相关变异蛋白整体的状况用作开发癫痫的分子标志物或者用作开发治疗癫痫药物的靶点可能缺乏普适性。而且，在获得癫痫相关的变异蛋白的相关信息之后，仍然需要对这些变异蛋白之间的相关性进行研究。例如针对跨膜蛋白引起的癫痫，涉及癫痫的异常表达的跨膜蛋白种类众多，例如涉及钠离子通道蛋白、钾离子通道蛋白、钙离子通道蛋白等。对于开发针对这些通道蛋白的癫痫治疗药物而言，通过研究发现和确定这些跨膜蛋白的变异蛋白的序列以及结构可能是不足够的，为了获得具有较广泛治疗范围的癫痫药物，可能还需要对这些跨膜蛋白的变异蛋白的序列以及结构之间的相关性进行研究。
因此，如何针对不同种类的相关异常表达蛋白进行研究，寻找癫痫的分子标志物，或者用于开发能够治疗癫痫的药物，成为本领域需要解决的技术问题。
发明内容
面对上述问题，根据癫痫基因的启发，发明人设想与癫痫相关的蛋白之间存在相似性，这种具有相似性的蛋白质片段对于探究癫痫的发病机制非常有用，而且可能是开发癫痫药物可考虑的靶点位置。
基于该需求，本发明提供了一种筛选癫痫相关蛋白之间相似性的方法，该方法包括如下步骤：
(1)收集癫痫相关蛋白的序列信息，组成癫痫相关蛋白数据集P；
(2)对搜索癫痫相关蛋白数据集P中的蛋白按照作用机制进行分类，形成不同的癫痫相关蛋白数据子集P1、P2、P3……Pn，其中n等于癫痫相关蛋白的作用机制类型的数量；
(3)从所述癫痫相关蛋白数据子集P1、P2、P3……Pn中的每个子集中分别选出一条在相应子集中序列最长的序列作为基准序列，分别记为S1、S2、S3……Sn，其中n等于癫痫相关蛋白的作用机制类型的数量；
(4)将每个子集中除S1、S2、S3……Sn之外的其他序列分别与S1、S2、S3……Sn进行序列比对，根据比较结果选择每个子集中的共同片段，其中每个子集中的共同片段为一段或多段。
在一个实施方案中，收集癫痫相关蛋白通过使用UniProt数据库或者国家人类遗传资源共享服务平台蛋白组中心的疾病变异蛋白数据库进行。
在一个实施方案中，癫痫相关蛋白的作用机制类型至少包括离子通道蛋白的机制，具体包括钠离子通道蛋白、钾离子通道蛋白、钙离子通道蛋白。
在一个实施方案中，序列比对包括人与人、或人与动物的癫痫相关蛋白之间的比对。
在一个实施方案中，所述序列比对包括氨基酸残基序列的比对，其中所述氨基酸残基序列的比对采用T-coffee工具进行。通过序列结构比对，可以研究序列之间的保守性。
在一个具体的实施方案中，通过使用T-coffee工具将人与人、或人与动物的癫痫蛋白序列结构分别进行比对，采用得出的SCORE值作为输出值，其中SCORE值为通过打分矩阵计算出来的值，其根据搜索算法决定，SCORE值越大，说明比对的序列之间的匹配程度越大。
在一个实施方案中，序列比对包括序列空间结构的比对。优选的，空间结构的比对采用TM-align或Dali工具进行。通过序列空间结构的比对，可以研究结构之间的相似性。
在一个具体的实施方案中，通过使用TM-align工具将人与人的癫痫蛋白序列的空间结构进行比对，采用得出的RMSD值(均方根偏移值，root mean square deviation)作为输出值，其中RMSD值越小，说明结构越相似。
在一个具体的实施方案中，通过使用Dali工具将人与人、或人与动物的癫痫蛋白序列的空间结构进行比对，采用得出的RMSD值(均方根偏移值，root mean squaredeviation)作为输出值，其中RMSD值越小，说明结构越相似。
通过上述技术方案，使得本发明具有以下优点，通过对已有的人或动物的癫痫相关蛋白进行分析，能够综合已有的癫痫变异蛋白的研究成果，在更广泛的范围内对于癫痫变异蛋白之间的相关性进行研究，从而发现具有更普遍适用性的癫痫的治疗靶点。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且部分的从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的内容来实现和获得。
附图说明
为了更清楚的说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要的附图做简单的介绍：
图1表示通过T-coffee工具进行的人类与人类之间的癫痫相关蛋白序列的比对结果，其中图1(A)表示与钠离子通道相关的蛋白序列的比对结果，图1(B)表示与钾离子通道相关的蛋白序列的比对结果，图1(C)表示与钙离子通道相关的蛋白序列的比对结果，图1(D)表示与除离子通道蛋白之外的其他癫痫相关蛋白的序列比对结果。
图2表示通过T-coffee工具进行的人类与动物之间的癫痫相关蛋白序列的比对结果。
图3表示通过TM-align工具进行的人类与人类之间的离子通道蛋白类型的癫痫相关蛋白结构的比对结果。
图4表示表示通过TM-align工具进行的人类与人类之间的离子通道蛋白类型的癫痫相关蛋白结构的比对结果，其中左图表示表示两种蛋白的叠加，右图表示具有配体和溶剂(如果具有)的两种蛋白的叠加。
具体实施方式
以下将结合附图及实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。需要说明的是，只要不构成冲突，本发明中的各个实施例以及各实施例中的各个特征可以相互结合，所形成的技术方案均在本发明的保护范围之内。
蛋白质信息的收集
蛋白质数据库是指包括蛋白质信息的数据库。本发明所采用的蛋白质的信息来源于已有的蛋白质数据库，包括但不限于UniProt、国家人类遗传资源共享服务平台蛋白组中心的疾病变异蛋白数据库。
序列比对工具
本发明所采用的的序列比对工具包括但不限于T-coffee、TM-align、Dali。
多序列比对T-coffee：T-Coffee是一种多序列比对包。可以使用T-Coffee对齐序列。T-Coffee可以对齐蛋白质，DNA和RNA序列。它还能够将序列信息与蛋白质结构信息(Expresso)，概况信息(PSI-Coffee)或RNA二级结构(R-Coffee)组合。
蛋白质结构比对TM-align：TM-align是用于序列无关蛋白质结构比较的算法。对于两个未知等效的蛋白质结构，TM-align首先使用启发式动态编程迭代基于结构相似性生成优化的残基-残基比对。将返回基于检测到的对齐构建的两个结构的最佳叠加，以及缩放结构相似性的TM得分值。TM得分的值为(0,1)，其中1表示两个结构之间的完美匹配。在严格统计PDB中的结构后，低于0.2的分数对应于随机选择的无关蛋白质，而高于0.5的分数通常假设相同在SCOP/CATH中折叠。
蛋白质结构比对Dali：Dali服务器是用于比较3D中的蛋白质结构的网络服务。提交查询蛋白质结构的坐标，Dali将它们与蛋白质数据库(PDB)中的序列进行比较。在有利的情况下，比较3D结构可以揭示通过比较序列无法检测的生物学上感兴趣的相似性。
实施例1癫痫相关蛋白数据的收集和预处理
在本实施例中，以UniProt为例，说明癫痫相关蛋白数据的收集和预处理的过程。
首先，收集癫痫相关蛋白数据。使用条件搜索关键词“epilepsy”并具有3D结构的蛋白信息。在搜索结果中，“Popular organisms”选择属于物种为人的结果，得到人类癫痫相关蛋白数据，共157个相关条目。所收集的人类癫痫相关蛋白的部分示例性数据如表1所示。
表1：所收集的人类癫痫相关蛋白的数据(部分)
Figure BDA0002280162930000081
然后，进行癫痫相关蛋白数据的预处理。将表1文件中的癫痫蛋白数据分类为癫痫相关离子通道蛋白和癫痫相关其他蛋白，然后将离子通道蛋白再细分为钠离子通道蛋白、钾离子通道蛋白、钙离子通道蛋白的类别。将分类完成后每一个类别中具有PDB编号的序列最长的相关蛋白筛选出来，其中，示例性的部分数据表2所示。
表2：经筛选得到的各类别中序列最长的相关蛋白(部分)
Figure BDA0002280162930000082
Figure BDA0002280162930000091
实施例2人类与人类癫痫相关蛋白序列的比对
使用可以进行多序列比对的工具T-coffee，选择表2中与钠离子通道相关的蛋白，提交到T-coffee进行序列比对；由比对结果得出SCORE值，其结果如图1(A)所示。
同样地，接着分别针对表2中与钾离子通道、钙离子通道相关的蛋白，提交到T-coffee进行序列比对；由比对结果得出SCORE值，其结果分别如图1(B)和图1(C)所示。
将表2其他分类中的蛋白根据序列长短分成了14各组，分组提交至T-coffee进行序列比对，由比对结果得出SCORE值，其中示例性的一组结果如图1(D)所示。
结果分析：根据SCORE打分矩阵计算出来的值，是根据搜素算法决定的。其中，SCORE值越大，说明序列之间的匹配程度越大。从本实施例的T-coffee结果截图中可以看到，标注为“GOOD”的部分，表明该区域的保守性更好，更容易作为实现本发明目的的蛋白质片段，例如用于后续的用于人类的抗癫痫药物筛选和开发。
实施例3人类与动物癫痫相关蛋白序列的比对
按照实施例1中类似的方法，从UniProt中下载其他物种的癫痫蛋白数据文件，具体包括大鼠、果蝇和斑马鱼的癫痫相关蛋白数据。
按照实施例2中类似的方法，把动物和人的癫痫蛋白序列同时提交至T-coffee进行计算，得到结果SCORE值。结果如图2所示。
结果分析：根据SCORE打分矩阵计算出来的值，是根据搜素算法决定的。其中，SCORE值越大，说明序列之间的匹配程度越大。从本实施例的T-coffee结果截图中可以看到，标注为“GOOD”的部分，表明该区域的保守性更好，更容易作为实现本发明目的的蛋白质片段，例如用于后续的针对人和动物的抗癫痫药物筛选和开发。
实施例4人类与人类的癫痫相关蛋白的结构比对
使用结构比对工具TM-align对人类与人类之间的癫痫相关离子通道蛋白的结构比对。其过程为：
(1)在钠离子通道相关蛋白中选择序列最长的一个(选择结果为6J8E)作为主蛋白，其他的蛋白分别与主蛋白进行结构比对，得出RMSD值；
(2)在钾离子通道相关蛋白中选择序列最长的一个作为主蛋白(选择结果为3MT5)，其他的蛋白分别与主蛋白进行结构比对，得出RMSD值；
(3)在钙离子通道相关蛋白中选择序列最长的一个作为主蛋白(选择结果为5K5S)，其他的蛋白分别与主蛋白进行结构比对，得出RMSD值；
(4)对所得到的RMSD值进行统计并作图，结果如表3和图3、图4所示。其中图4中的左图表示两种蛋白的叠加，右图表示具有配体和溶剂(如果具有)的两种蛋白的叠加。
表3癫痫相关离子通道蛋白的结构比对结果(人类与人类，TM-align)
Figure BDA0002280162930000111
(5)对除以上三种离子通道蛋白以外的其他癫痫相关蛋白在人类与人类之间进行比较。
对实施例1中的数据按照作者、疾病、关键词进行继续分类，并选择其中疾病分类中的蛋白进行比对，将两两比对得到的RMSD值进行统计，结果如表4所示。
表4其他癫痫相关蛋白的结构比对结果(人类与人类，TM-align)
Figure BDA0002280162930000112
Figure BDA0002280162930000121
Figure BDA0002280162930000131
实施例5使用Dali对除离子通道蛋白之外的其他癫痫相关蛋白结构进行人类与人类之间的比对
使用Dali工具，根据实施例1中搜索到的与癫痫相关的蛋白条目，将每个条目中相关的蛋白进行比较，得到结果RMSD值；筛选出出RMSD值<2的比对结果(如果有不同链RMSD值相等则取最先出现的那一个)。
所得到的部分示例性结果如表5所示。
表5其他癫痫相关蛋白结构的比对(人类与人类，Dali)
Figure BDA0002280162930000132
Figure BDA0002280162930000141
Figure BDA0002280162930000151
Figure BDA0002280162930000161
Figure BDA0002280162930000171
实施例6人类与动物的癫痫相关蛋白的结构比对
按照实施例1中类似的方法，从UniProt中下载其他物种的癫痫蛋白数据文件。筛选每个条目中位置结构最长的蛋白(具有PDB编号)；选择人类癫痫相关蛋白，离子蛋白分类和其他分类中位置结构最长的两个蛋白(具有PDB编号)分别与其他物种选择出的蛋白使用Dali工具进行结构比对；得出RMSD值。
结果分析：根据Dali的比对分析，人类与动物之间目标蛋白的比对结果中，RMSD值最小为3。
虽然本发明所公开的实施方式如上，但所述的内容只是为了便于理解本发明而采用的实施方式，并非用以限定本发明。任何本发明所属技术领域内的技术人员，在不脱离本发明所公开的精神和范围的前提下，可以在实施的形式上及细节上作任何的修改与变化，但本发明的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (8)

1.一种筛选和确定癫痫相关蛋白之间相似性的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)收集癫痫相关蛋白的序列信息，组成癫痫相关蛋白数据集P；
(2)对搜索癫痫相关蛋白数据集P中的蛋白按照作用机制进行分类，形成不同的癫痫相关蛋白数据子集P1、P2、P3……Pn，其中n等于癫痫相关蛋白的作用机制类型的数量；
(3)从所述癫痫相关蛋白数据子集P1、P2、P3……Pn中的每个子集中分别选出一条在相应子集中序列最长的序列作为基准序列，分别记为S1、S2、S3……Sn，其中n等于癫痫相关蛋白的作用机制类型的数量；
(4)将每个子集中除S1、S2、S3……或Sn之外的其他序列分别与同一子集中的S1、S2、S3……或Sn进行序列比对，根据比较结果选择每个子集中的共同片段，其中每个子集中的共同片段为一段或多段。
2.根据权利要求1所述的筛选和确定癫痫相关蛋白之间相似性的方法，其中所述收集癫痫相关蛋白的序列信息通过使用UniProt数据库或者国家人类遗传资源共享服务平台蛋白组中心的疾病变异蛋白数据库进行。
3.根据权利要求1所述的筛选和确定癫痫相关蛋白之间相似性的方法，其中所述癫痫相关蛋白的作用机制类型至少包括离子通道蛋白的机制，其中，所述离子通道蛋白包括钠离子通道蛋白、钾离子通道蛋白、钙离子通道蛋白。
4.根据权利要求1所述的筛选和确定癫痫相关蛋白之间相似性的方法，其中所述序列比对包括人与人之间、或人与动物之间的癫痫相关蛋白的比对。
5.根据权利要求1所述的筛选和确定癫痫相关蛋白之间相似性的方法，其中所述序列比对包括氨基酸残基序列的比对，其中所述氨基酸残基序列的比对采用T-coffee工具进行。
6.根据权利要求5所述的筛选和确定癫痫相关蛋白之间相似性的方法，进一步包括通过使用T-coffee工具将人与人、或人与动物的癫痫相关蛋白的氨基酸残基序列分别进行比对，采用得出的SCORE值作为输出值。
7.根据权利要求1所述的筛选和确定癫痫相关蛋白之间相似性的方法，其中所述序列比对包括序列空间结构的比对，所述空间结构的比对采用TM-align或Dali工具进行。
8.根据权利要求7所述的筛选和确定癫痫相关蛋白之间相似性的方法，进一步包括通过使用TM-align工具或Dali工具将人与人、或人与动物的癫痫相关蛋白的空间结构进行比对，采用得出的RMSD值作为输出值。
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