CN110785123B - 采用改进的数据处理技术对组织异常进行体素内不相干运动mri三维定量检测 - Google Patents

采用改进的数据处理技术对组织异常进行体素内不相干运动mri三维定量检测 Download PDF

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Abstract

使用体素内不相干运动(IVIM)MRI技术可以检测肝纤维化。例如，可以使用弥散加权MRI成像序列对患者的肝脏进行扫描。可以将MRI扫描中获得的信号强度数据拟合为双指数模型信号衰减，该模型表示与灌注相关的“快速”部分及与组织中弥散相关的“慢速”部分的组合。这允许提取表示慢速和快速弥散速率的参数，以及快速和慢速部分的分数贡献。在多维空间(例如，三维空间)中对这些参数的组合进行分析产生了可以区分健康肝脏和纤维化肝脏的度量。

Description

采用改进的数据处理技术对组织异常进行体素内不相干运动 MRI三维定量检测
背景技术
本申请大体上涉及肝纤维化的检测，并且特别涉及使用体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)磁共振成像(MRI)和多维(例如，三维)分析工具来检测组织异常，如肝纤维化。
慢性肝病是世界范围内的主要公共卫生问题。由于人口老龄化、肥胖和非酒精性脂肪性肝炎的增长以及慢性病毒性肝炎，慢性肝病的增长趋势预计会加剧，而上述问题可能导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。
肝纤维化是几乎所有慢性肝病的共同特征，涉及胶原、蛋白聚糖和其他大分子在细胞外基质中的积累。在临床上，肝纤维化通常发病隐匿，在数十年的进程缓慢发展。肝纤维化最初被认为是不可逆的，现在被认为是具有消退可能的动态过程，并且已经开发出多种有前景的疗法来加速肝纤维化的消退并促进肝再生。这样的疗法在肝纤维化的早期阶段更有效。因此，早期发现对患者的健康有益。
然而，目前检测早期肝纤维化的能力仅限于活检，活检为侵袭性过程，其具有多种禁忌症，并且可能引起各种并发症，如疼痛、出血、胆汁性腹膜炎、腹腔内脏穿透、气胸甚至死亡。因此，非侵袭性程序是亟需的。
磁共振成像(MRI)提供了一种用于对肝脏组织进行成像的非侵入性程序，并且已经进行了许多努力来使用MRI以区分健康肝组织和纤维化肝组织。已研究的一种MRI技术是体素内不相干运动(IVIM)技术。IVIM是弥散加权(DW)MRI的一种形式，其中获得的磁共振信号的强度取决于激发自旋的自弥散，即，取决于微观随机布朗分子运动。这种分子运动的程度和方向受生物组织的微观结构和组织的影响。一个重要因素是灌注(血液通过伪随机毛细管网络运动)；另一个因素是组织内水的“真实”弥散，这取决于该组织的组成。IVIM反映了细胞内和/或细胞外水分子MRI图像的体素(体积元素)中发生的随机微观运动，并且涉及定量分离组织弥散性和组织微毛细血管灌注。
预期纤维化肝组织中水的弥散(与健康肝组织相比)，将受到变形的小叶结构中胶原纤维存在的限制。还已经观察到肝纤维化与减少的肝灌注有关。因此，使用IVIM技术来研究弥散性肝脏疾病(如肝纤维化)值得关注。但迄今为止，使用IVIM技术检测肝纤维化的尝试尚未成功。
发明概述
本发明的某些实施方案涉及使用IVIM MRI技术检测肝纤维化。特别是，可以使用弥散加权MRI成像序列，对患者的肝脏进行扫描。可以将MRI扫描中获得的信号强度数据拟合为双指数模型信号衰减，该模型表示与灌注相关的“快速”部分和与组织中弥散相关的“慢速”部分的组合。这允许提取表示慢速和快速弥散速率的参数，以及快速和慢速部分的分数贡献。在多维空间(例如，三维空间)中对这些参数的组合进行分析产生了可以区分健康肝脏和纤维化肝脏或区分显著纤维化肝脏和健康肝脏的度量。
下面的详细描述以及附图，将对所请求保护的发明的特性和优点提供更好理解。
附图简要说明
图1示出了可以结合实践本发明一些实施方案使用的MRI系统。
图2是根据本发明实施方案的可用于检测肝纤维化的方法的流程图。
图3示出了根据本发明的实施方案可以选择用于肝组织的ROI的实例。
图4A-4C示出了根据本发明的实施方案，对于具有已知肝纤维化分期的一组测试个体，确定的肝组织弥散参数的一维散点图。
图5A-5C示出了根据本发明的实施方案，图4A-4C的弥散参数可以映射入的3D空间的三个不同透视图，其示出了与具有不同分期肝纤维化的组织对应的点的分布。
图6A-6C示出了图5A-5C的3D空间的三个不同透视图，去除了对应于轻度纤维化肝组织的点。
图7A示出了健康的和显著纤维化的肝组织的弥散参数的二维分布。
图7B示出了健康的、轻度纤维化的和显著纤维化的肝组织的弥散参数的二维分布。
图8A-8C示出了根据本发明的实施方案，对于具有已知肝纤维化分期的一组测试个体，通过各种阈值b值确定的肝组织弥散参数的一维散点图。
图9A和9B是示出了针对图8A-8C数据的每个阈值b值计算的分隔距离参数的条形图。图9A示出了用于区分健康肝脏与轻度和显著纤维化的肝脏的分隔距离参数，图9B示出了用于区分健康肝脏与显著纤维化的肝脏的分隔距离参数。
图10示出了图8A-8C数据的配对比较分析结果的图。
图11是根据本发明实施方案的图像清理方法的流程图。
图12示出了基于图11的过程可以被接受用于分析的图像系列的实例。
发明详述
IVIM概述
体素内不相干运动(IVIM)是一种磁共振成像(MRI)技术，其基本概念最早由LeBihan等人开发。(D.Le Bihan et al.，“MR imaging of intravoxel incoherentmotions：application to diffusion and perfusion in neurologic disorders，”Radiology 161：401-7(1986)；D.Le Bihan et all，“Separation of diffusion andperfusion in intravoxel incoherent motion MR imaging，”Radiology 168：497-505(1988))。IVIM测量响应于在相对方向施加的一对梯度脉冲(它们之间具有时间间隔)的信号衰减。就目标原子核(通常为氢)在梯度脉冲之间不移动的程度而言，梯度脉冲对磁化的净效应预计为零。但是，如果原子核移动(例如由于弥散)，则梯度会产生使信号衰减的净效应。该信号衰减可以表征为：
SI(b)＝SI0[(1-PF)exp(-bD慢)+PFexp(-bD快)] (1)
其中b是IVIM b值(本领域中表征梯度脉冲之间的强度、持续时间和时间间隔的标准参数，有时也称为“b因子”)，SI(b)是用具有指定b值的梯度脉冲测量的信号强度，SI0是没有梯度脉冲(b＝0s/mm2)测量的信号强度，PF是与微循环(灌注)相关的弥散分数，D慢(有时本领域也称为简称D)是表示纯分子弥散的“真实”弥散系数，D快(在本领域中有时也称为D*)是表示体素内不相干微循环(与灌注有关的弥散)的伪弥散系数。
可以使用MRI系统进行SI(b)的测量，MRI系统通常可以采用常规设计。图1示出了可以与实践本发明一些实施方案结合使用的MRI系统100。MRI系统100包括可通信地连接到MRI装置104的计算机102。
计算机102通常可以是常规设计，并且可以包括用户界面106、处理器108、存储器110、梯度控制器112、RF控制器114和RF接收器116。用户界面106可以包括允许用户(例如，MRI系统100的操作者)输入指令或数据并查看信息的组件。例如，用户界面106可以包括键盘、鼠标、操纵杆、显示屏、触敏显示屏等。处理器108可以包括一个或多个能够执行程序代码指令以执行各种操作的通用可编程处理器。存储器110可包括易失性和非易失性存储元件的组合(例如，DRAM、SRAM、闪存、磁盘、光盘等)。存储器110的部分可以存储由处理器108执行的程序代码。程序代码的实例可以包括控制程序118和分析程序120，控制程序118可以如下文所述地协调MRI装置104的操作以获取数据，分析程序120可对获取自MRI装置104的数据执行分析算法。梯度控制器112、RF控制器114和RF接收器116可以结合标准通信接口和协议以与MRI装置104的组件通信，如下文所述。
MRI装置104通常可以是常规设计，并且可以包括磁体130、一个或多个梯度线圈132，以及RF线圈134、136。磁体130可以是能够在可以放置患者的区域，在纵向上产生大的恒定磁场B0(例如1.5T、3.0T等)的磁体。梯度线圈132可以是能够沿着恒定磁场B0的方向产生梯度；梯度线圈132的操作可以由计算机102经由梯度控制器112来控制。RF线圈134、136可以包括发射器(TX)线圈134和接收器(RX)线圈136。在一些实施方案中，单个线圈可以同时用作发送器和接收器两者。在一些实施方案中，当RF接收器线圈136被放置在MRI装置104内的其他位置时，RF发送器线圈134可以被放置在待成像的个体身体的部分周围。RF线圈134、136的优选放置可以取决于待成像的身体的具体部位；阅读本申请的本领域技术人员将能够做出合适的选择。
在操作中，计算机100可以使用梯度控制器112来驱动梯度线圈132，以围绕待成像的区域形成磁场。计算机100可以使用RF控制器114来驱动RF发射器线圈134，以在目标同位素的共振频率产生RF脉冲，从而将原子核的自旋驱动到激发态。当没有产生RF脉冲时，RF接收器线圈136可以检测从激发态弛豫的自旋产生的RF波(或脉冲)。RF接收器116可以包括放大器、数模转换器和其他电路，以从由RF接收器线圈136检测到的RF波中产生数字数据。RF接收器116可以将该数据提供给处理器108用于分析。
MRI系统100是示例性的，并且许多变化和修改是可能的。本领域技术人员熟悉各种MRI装置和MRI数据采集的基本原理，包括使用梯度场和RF脉冲，以及用于检测对RF脉冲响应的信号并处理那些信号以产生图像数据的技术。
使用IVIM检测肝纤维化
根据本发明的一些实施方案，MRI系统100或其他MRI装置可用于生成适合于患者体内诸如肝脏的具体器官或组织的弥散加权(DW)成像的脉冲序列。可以使用下文所述的基于IVIM的技术来分析获取的数据，以检测异常状况，如肝纤维化。
图2是根据本发明实施方案的可用于检测肝纤维化的方法200的流程图。可以使用MRI系统(例如图1的系统100)来实施方法200。在方框202，将要对其组织成像的个体(在该实例中为患者)被安置在MRI装置内。这可以包括让患者采取仰卧(或其他合适的)姿势，并使患者在MRI装置内对准。在一些实施方案中，这还可以包括RF和/或梯度线圈的定位；具体定位将取决于要成像的组织。
在方框204处，可通过操作MRI装置来施加一个或多个预备脉冲序列。预备脉冲序列可以包括例如磁化复位序列、脂肪抑制序列(如频谱预饱和反转恢复(SPIR))，和/或其他合适的预备脉冲序列。
在方框206处，可以施加数据获取序列。数据获取序列可以是例如，本领域已知的单次激发弥散加权(DW)自旋回波型回波平面成像序列。在此序列期间，可以施加具有多个不同b因子(或b值)的梯度脉冲。例如，在一些实施方案中，使用10、20、40、60、80、100、15、200、400和800s/mm2的10个b因子。可以根据需要改变包括b因子在内的具体序列，如果所产生的数据可以使用下文所述的技术进行分析。
在方框208处，可以分析在数据获取序列期间收集的数据，以确定表征成像组织中的弥散的一组弥散参数的值。在一些实施方案中，该组弥散参数包括按照上文参考方程(1)所定义的D慢(真实弥散系数)、D快(灌注系数)和PF(灌注分数)。
可以使用各种分析技术来确定参数值。例如，在方框210处，可以选择图像内的一个或多个目标区域(ROI)。在一些实施方案中，ROI可以选择为最小化由于心脏运动或与其他组织的接近引起的伪影。在肝组织的情况下，可优选从肝脏的右叶中选择ROI，因为左叶的图像更可能因心脏运动而受到伪影的影响，并且由于靠近胃(里面有空气)而更容易受到B0不均匀性的影响。此外，ROI可以选择为包括目标组织，例如肝实质，同时避免脉管系统区域(其可能更容易受到伪影的影响)。图3示出了根据本发明的实施方案可以选择的用于肝组织的ROI实例。所显示的是肝脏组织的图像，其中脉管系统显得较暗；所述ROI用浅灰色线条勾勒出轮廓。
在方框212，可以例如通过对ROI内的每像素信号强度平均化来确定ROI的平均信号强度。如果选择了多个ROI，则可以分别分析每个ROI，并且可以在以后的阶段合并不同ROI的结果。应当注意，还可以在每个像素的基础上执行参数提取(如下所述)。但是，在DW图像的信噪比较低的情况下，使用平均信号强度可以更好地估计相关参数。
在方框214处，可以获得真实弥散参数D慢的估计。例如，如果根据方程(1)对IVIM信号衰减进行建模，则可以使用不同b值处的对数图像强度的最小二乘线性拟合到线性方程式来估算D慢。在一些实施方案中，获取图像数据的b值的子集被用于D慢的估计。例如，可以使用200s/mm2或更大的b值，以最小化快速(灌注)部分的贡献。在一些实施方案中，可以选择阈值b值，以优化健康肝脏和纤维化肝脏之间的间隔。下面描述一个实例。
在方框216处，可以估计灌注分数PF。例如，可以对来自方框214的拟合曲线进行外推以确定在b＝0处的截距，其反映了在没有灌注的情况下的预期信号强度。对于b＝0，外推截距和测得的信号强度之间的比率得出PF的估计值。
在方框218，可以估计快速弥散参数D快。例如，可以将估计的D慢(来自方框214)和PF(来自方框216)代入方程(1)，并且可以将针对所有b值的非线性最小二乘拟合(例如，使用Levenberg Marquardt算法或其变体，如Trust Region算法)用于估算D快。
在方框220处，在方框208处的分析中确定(或估计)的参数值可用于确定组织的状况(或状态)，如肝组织是否纤维化和/或纤维化达到何种程度。例如，可以将D慢、PF和D快的估计值映射到三维(3D)空间中的点，并且该点的位置可以用作组织状况的指标。下面描述一个具体实例。
在一些实施方案中，在方框222处，可以使用线性归一化技术将每个参数归一化到范围[0，1]，其中一组参数值{x(i)}可以被归一化为：
z(i)＝(x(i)-xmin)/(xmax-xmin) (2)
其中xmin和xmax是参数x的最小值和最大值。在方框224处，可以将归一化的参数映射到3D空间中的点。例如，每个归一化参数都可以直接映射到3D空间的三个坐标轴之一。
在方框226，基于3D空间中的点，可以对组织进行分类以指示其状况。例如，肝组织可以分为健康的(例如，如下所述的F0期)与纤维化的(例如，如下所述的F1-F4期)，或健康的与显著纤维化的(例如，如下所述的F2-F4期)。例如，如下所述，可以定义3D空间中的界面，使得对应于正常肝组织的点在该界面的一侧，而对应于纤维化肝组织的点在该界面的另一侧。可以根据从其他渠道已知肝脏状况的个体群组的数据来定义分隔界面。一旦定义，分隔界面可用于(例如，在临床环境中)评估肝脏状况未知的个体。
应理解，方法200是示例性的，并且变化和修改是可能的。可以修改具体的脉冲序列、b值的数量以及具体b值的选择。在一些实施方案中，在分析之前，基于可能会损害数据质量的运动伪影的证据，可以使用图像清理方法从分析中排除某些图像；下文描述了图像清理方法的实例。可以使用不同的分析技术从所获取的MRI数据来确定表征弥散的参数值，并且可以使用不同的技术来将确定的参数值映射到合适维数空间中的点。另外，映射到空间中的点不是必须的；在一些实施方案中，可以定义特征函数，使得确定的参数值是输入项，而输出项是指示组织具有具体纤维化程度的可能性的值(或一组值)。
实施例1
使用深圳2012/2013数据集的MRI数据进行了一项研究，以确定使用多参数分析来区分纤维化的和正常肝组织的可行性(该数据集描述于：P.X.Lu et al.,“Decreases inmolecular diffusion,perfusion fraction and perfusion-related diffusion infibrotic livers:a prospective clinical intravoxel incoherent motion MRimaging study,”PLoS One 9(12):e113846(2014))。个体包括16名具有正常肝脏的个体(F0纤维化分期)和33名乙型病毒性肝炎和不同程度的肝纤维化个体(F1-F4纤维化分期)。根据常规的基于组织学的诊断确定每个个体的纤维化分期。在该实施例中，纤维化分期的标记遵循常规方案，其中F0期表明无纤维化；F1期表明仅在肝门管区可见轻度纤维化；F2期表明纤维化从肝门管区延伸出来，但肝门管区之间的桥接很少，并且没有破坏小叶结构；F3期表明严重的纤维化，肝门管区之间以及肝门管区与中心静脉之间存在显著的纤维化桥接；F4期表明肝硬化的最后阶段，并形成了假小叶。通常认为F0和F1期未显示出显著的肝纤维化，而F2-F4期则被认为是显著的肝纤维化。在F2期或更高的分期，肝纤维化可能被认为具有临床显著性(应进行医疗护理)；因此，将F0期肝脏与F2-F4期肝脏区分开可能是有用的。F1期纤维化的检测也可能是值得关注的，例如，用于早期治疗干预。
使用Philips Achieva 1.5-T扫描仪(获自：Philips Healthcare,Best,theNetherlands)对所有个体进行MRI成像。IVIM DW成像序列基于单次激发DW自旋回波型回波平面成像序列，10个b值分别为10、20、40、60、80、100、150、200、400、800s/mm2。SPIR技术(频谱预饱和反转恢复)用于脂肪抑制。MRI成像参数包括：平均TR＝1500ms；TE＝63ms；层面厚度＝7mm；124x97矩阵；375mm x 302mm的视场(FOV)；NEX＝2；层面数＝6。
以上面参考图2描述的方式，对获取的每个个体的数据进行分析以确定弥散参数，使用MATLAB(获自：The MathWorks,Inc.,Natick,MA)执行算法。具体来说，对于每个个体，评估了所有6个图像层面；舍弃具有显著运动伪影的层面以及在信号与b值关系中表现出显著异常行为的层面。每个个体留下2-5个层面，每个个体平均3个层面。对于每个层面，类似于图3中所示定义ROI。使用大于200s/mm2的b值和如上所述的线性最小二乘拟合算法估算慢弥散参数D慢。如上所述，使用外推法估计灌注分数PF。使用如上所述的方程(1)和非线性最小二乘拟合算法来估计快速弥散参数D快。发现以这种方式确定的弥散参数的值与其他研究中测量的参数值相当。
图4A-4C示出了各个个体的每个弥散参数(y轴)对纤维化分期(x轴)的一维散点图。图4A示出了灌注分数PF；图4B示出了D慢，图4C示出了D快。所示的p值是使用ANOVA和Mann-Whitney U检验确定的。可以看出，单独使用这些参数中的任何一个，不能可靠地诊断肝纤维化。
将弥散参数映射到3D空间，轴分别对应于PF、D快和D慢。图5A-5C示出了3D空间的三个不同的透视图。黑点对应于健康的组织(F0期)，灰点对应于轻度纤维化(F1期)，白点对应于显著的纤维化(F2-F4期)。从图中可以看出，基于3D分析，可以将纤维化肝脏与正常肝脏区分开。例如，如图5A和5B中的虚线以及图5C中的界面所示，可以看到在F0病例和显著纤维化病例(F2-F4期)之间的清楚分隔。轻度纤维化病例(F1)也与F0(健康)病例分隔。图6A-6C示出与图5A-5C相同的3D空间的透视图，但是去除了F1病例，这使得健康病例和显著纤维化病例之间的分隔更加清晰可见。为了比较，图7A示出了对于F0(黑点)和F2-F4(白点)病例的D慢与PF的二维(2D)图；图7B示出了包括F1(灰点)病例的类似图。在此2D图中，轻度纤维化和正常肝组织之间无法清晰分开。因此，从这些图中可以看出，与2D分析相比，3D分析提供了更好的区分：基于3D分析，可以将纤维化肝脏与正常肝脏区分。
将支持向量机(Support Vector Machine,SVM)方法用于定量区分各种情况。具体来说，可以使用SVM查找界面(参数化为Ax+By+Cz+D＝0)，该界面能够通过使总和d1+d2最大化来将数据点分为两组，其中对于组i(i＝1或2)，di是从最近点到界面的距离。在一项分析中，使用SVM查找界面，以将健康(F0)病例与纤维化(F1-F4)病例分开。在另一项分析中，使用SVM查找界面以将健康(F0)病例与显著纤维化(F2-F4)病例分开。
对于SVM分析，如上所述，将参数PF、D慢和D快进行归一化。F0病例与F1-F4病例的区分(如图5A-5C所示)是通过以下定义的界面来实现的：
166.58*PF+8.90*D慢-0.98*D快-19.71＝0， (3)
F0组的最小归一化距离为0.0021，F1-F4组的最小归一化距离为0.0026。F0病例与F1-F4病例的区分(如图6A-6C所示)是通过以下定义的界面来实现的：
29.56*PF+4.33*D慢-0.12*D快-6.67＝0. (4)
F0组的最小归一化距离为0.0149，F2-F4组的最小归一化距离为0.0138。
如本实施例所示，基于PF、D慢和D快的组合进行分析可能提供检测肝纤维化的非侵入性技术。可以将显著的纤维化(F2-F4期)与健康的肝组织(F0期)区分开，也可以将轻度的纤维化(F1期)与健康的肝组织区分开来，这可能有助于早期的治疗干预。例如，在临床应用中，患者的MRI扫描结果可用于确定参数值(PF、D慢、D快)，这些参数值可用于计算度量，如方程式(3)和/或(4)的左侧；将这些度量与零比较(或将患者的参数值分配给界面的一侧或另一侧)可以提供患者发生纤维化的可能性和/或可能的纤维化分期(轻度或显著)的指示。
另外，纤维化的严重程度可根据距界面的距离进行评估。在与纤维化组织对应的界面的一侧，靠近该界面的点表示较不严重的纤维化，远离该界面的点表示较严重的纤维化。通常，与该界面的距离越大，疾病状态越严重。
应理解，方程(3)和(4)所示的特定系数不一定是最佳的。它们是从一组具有已知纤维化分期的个体获得的MRI扫描中得出的例子，结果可能受到少数参与者和/或所有肝纤维化病例均是乙型肝炎患者的影响。此外，此分析中使用的MRI数据采集未针对IVIM分析进行优化。例如，该组b值不包括b＝0。数据在其他方面也可能还不是最佳，这可能会影响确定的参数值。使用本文所述的技术在更大的个体群组上进行研究以及针对IVIM分析优化的MRI数据采集，可能会产生不同的参数。本领域技术人员还应理解，用于对个体组织进行分类的组织学诊断也不一定完全明确；例如，高端F1肝脏可能与低端F2肝脏相似，这种分类模糊也可能会影响对分隔界面的优化。
优化IVIM阈值b值
在上述实施方案中，从MRI数据确定D慢(例如，在图2的方法200的方框214处)是基于使用不同的b值将收集的图像强度数据拟合到方程(1)。应当注意到，可以使用阈值来选择要用于此分析阶段的b值，以减少灌注部分D快的贡献。实际上，由于D快的贡献变化，D慢的拟合值取决于阈值。在上面的实施例中，使用的阈值为b＝200s/mm2。
本发明的一些实施方案可以通过选择用于确定D慢的阈值b值来开发拟合的D慢对阈值b值的依赖性，这预期能使对应于健康肝脏组织的点和对应于肝纤维化肝脏组织的点之间的分析空间中的距离最大化。可以在一个维度(PF、D慢、D快轴中的任一个)或上述归一化3-D空间中定义距离度量。最佳阈值b值(例如，使距离度量最大化的阈值)可以使用从正常肝脏和纤维化肝脏个体的扫描中收集的数据进行经验确定，例如在临床实践之前的训练过程中。
例如，可以基于从已知肝纤维化分期的个体收集的数据，使用训练方法来确定最佳阈值b值。可以使用不同的阈值b值选择来重复图6的分析过程；对于每个重复，可以计算距离度量。可以使用各种距离度量；例子如下所述。使用不同的阈值b值获得的距离度量值的比较可用于选择最佳阈值b值。所选的最佳阈值b值可用于生成弥散参数D慢、PF和D快的值。这些值随后可以以上文所述方式用于确定在归一化3D空间中的分隔界面。在临床应用中，对要基于分隔界面来确定肝纤维化分期的患者进行诊断分析时，可以应用相同的最佳阈值b值。
为了说明的目的，现在描述优化阈值b值的具体实例。
实施例2
使用来自深圳2012/2013数据集的MRI数据(参见以上实施例1的描述)，进行研究以确定用于区分健康的和纤维化肝组织的最佳阈值b值。选择肝的右叶用于分析，并且ROI的定义类似于图3所示。具体来说，对于每个个体，将ROI手动定位在b＝10s/mm2的图像上，以覆盖右肝实质的大部分，同时避免大血管；相同的ROI延伸包括到该个体的所有b值图像。
对于每个个体，图2的方框208的分析过程被执行6次，每次利用不同的阈值b值以确定D慢；使用的阈值b值为40、60、80、100、150和200s/mm2。在每次分析中，使用b值大于或等于阈值获取的图像来确定D慢；无论阈值如何，所有b值都用于后续分析阶段。具体而言，在为给定的b值确定D慢之后，使用拟合线的外推法获得b＝10s/mm2的截距，以确定PF(作为截距与测量的SI(b＝10)之间的比值)。将获得的D慢和PF代入方程(1)，然后使用非线性最小二乘拟合算法(Trust Region算法，对Levenberg-Marquardt算法的改进，在MATLAB中执行)来获得D快。
图8A-8C示出了针对各个个体(y轴)与纤维化分期(x轴)，对于每个阈值b值，方程(1)的每个弥散参数的一维散点图。图8A示出了灌注分数(PF)，图8B示出了D慢，图8C示出了D快。随着阈值b值的增加，PF增加，而D慢和D快减小。
在F0和F2-F4纤维化分期之间，增加或减少的速率是不同的。作为举例说明，在图8A中，线S1表示F0肝脏的PF对阈值b值的依赖性的估计拟合；线S2表示F2-F4肝脏的PF对阈值b值的依赖性的估计拟合。可以看出，相比于F2-F4肝脏，F0肝脏的PF对于阈值b值的依赖性更强。仅使用PF，所测试的最大阈值b值(b＝200s/mm2)提供了健康的(F0)和显著纤维化(F2-F4)肝脏之间的最佳分隔。
在图8B中，线S3表示F0肝脏的D慢对阈值b值的依赖性的估计拟合；线S4表示F2-F4肝脏的D慢对阈值b值的依赖性的估计拟合。与PF相似，相比于F2-F4肝脏，F0肝脏的D慢对于阈值b值的依赖性更强。但仅使用D慢，所测试的最小阈值b值(b＝40s/mm2)提供了健康的(F0)和显著纤维化(F2-F4)肝脏之间的最佳分隔。
在图8C中，在肝纤维化的不同分期，D快对阈值b值的依赖性相似。对于阈值b值40s/mm2，实现了最佳分隔。但是，如上所述，仅D快通常是健康肝脏和纤维化肝脏之间的弱的鉴别指标。
对于3D分析，以上文所述方式对获得的参数D慢、PF和D快(所有参数都可能依赖于阈值b值)进行标准化。与上述分析相似，采用了SVM方法来确定F0(健康的)肝脏和F1-F4(纤维化)肝脏之间或F0肝脏和F2-F4(显著纤维化)肝脏之间的分隔界面。将SVM分别应用于通过每个阈值b值获得的参数。
基于SVM结果，计算了每个数据点距分隔界面的距离。计算健康肝脏数据点距该界面的平均距离，并计算纤维化肝脏数据点的平均距离。将两个平均距离的总和定义为“分隔距离”。对于每个阈值b值分别计算分隔距离。
图9A和9B是示出针对每个阈值b值计算出的分隔距离的条形图。在图9A中，所述分隔是在F0肝脏和F1-F4肝脏之间；在图9A中，所述分隔是在F0肝脏和F2-F4肝脏之间。可以看出，对于本研究，阈值b值为60s/mm2可提供最大的分隔距离，即健康的与纤维化肝脏之间的最佳分隔，这表明阈值b值为60s/mm2可能是检测肝纤维化的最佳选择。另外的研究提示，阈值b值为200s/mm2可能在健康肝脏和纤维化肝脏之间提供最佳分隔，并且应理解，本发明不限于任何特定的阈值b值。
还考虑了基于比较各个个体的数据点的优化方法。例如，使用上述相同的度量来计算健康肝脏个体的数据点与纤维化肝脏个体的数据点之间的距离。将个体进行配对(一个健康个体，一个纤维化患者)并按数字顺序排列，第1对是其数据点之间距离最小的那对，第2对是排除第1对的两个成员后距离最小的那对，以此类推。这种方法将优化重点放在最难区分的病例上。
图10示出了配对比较分析结果的图。x轴表示配对编号；y轴表示直到表明的配对编号的所有配对的数据点之间的平均距离。阈值b值的不同选择由不同的线型表示。可以看出，对于所有配对编号，阈值b值为60s/mm2会产生最大的平均距离。
另一种优化方法使用不同的阈值b值来计算不同的参数。例如，基于图8A-8C的数据，看来可取的是使用200s/mm2的阈值b值来计算PF并且使用40s/mm2的阈值b值来计算D慢和D快。测试了该方法，并且以与图9A和9B的图相同的方式，从SVM分析结果计算出平均分隔距离。F0和F1-F4数据点之间的平均分隔距离确定为0.319相对单位(RU)，F0和F2-F4数据点之间的平均分隔距离确定为0.461RU。将这些数字与图9A和9B分别进行比较表明，至少在本研究中，使用60s/mm2的阈值b值确定所有参数可提供更好的分隔。
尽管此实施例提示60s/mm2的特定阈值b值对于使用IVIM检测肝纤维化是最佳的，但本领域技术人员应当意识到，情况可能并非总是如此。例如，如上所述，用于该分析的数据集来自已知肝纤维化分期的个体的MRI扫描获得的数据集，并且结果可能受到数据集的局限性影响。因此，用不同的(例如，更大的和/或IVIM优化的)数据集重复的相同优化技术可能产生不同的优化阈值b值。然而，该实施例说明了优化阈值b值可以提高图2的方法的判别效力的一般原则。
图像清理方法
对于本文描述的技术的临床应用可取的是，结果是可重复的和可再现的。在MRI的情况下，结果被认为“可重复的”的程度达到在相同范围内对相同组织的扫描产生相同效果，结果被认为“可再现的”的程度达到在一定时间间隔后重复相同扫描会产生相同结果(假设被扫描组织的状况在该时间间隔内未发生变化)。
已经观察到，用于腹部器官(例如肝脏)的IVIM MRI具有较差的可重复性和可再现性。多种因素可导致扫描之间的差异。例如，IVIM成像通常需要较长的数据采集时间，并且要获得一系列b值的图像。采集通常使用呼吸门控进行，该技术可监测下胸部或腹部的呼吸运动，并使数据采集(预期或追溯)与该运动同步。但即使使用呼吸门控，b值采集间运动和b值采集时刻运动也可能影响图像数据。例如，b值采集间运动可能会导致以不同b值获取的图像上的解剖结构失准，并且b值采集时刻运动可能会导致单个图像内出现视觉伪影。导致差的可重复性和可再现性的其他因素可能包括磁体或脉冲序列的缺陷，如B0不均匀性和涡流。
为了提高基于IVIM的结果的可重复性和可再现性，例如上述确定参数PF、D慢和D快，可取的是在确定参数之前鉴别并排除可疑或有问题的图像。因此，本发明一些实施方案并入了图像清理方法，图像清理方法可以作为方法200的一部分被执行，例如，在方框208之前。图像清理方法可以实现在后续图像分析中排除一些MRI扫描期间获取的图像。在一些实施方案中，基于排除包含可能不可重复或不可再现的伪影或不满足可靠性标准的图像。
图11是根据本发明实施方案的图像清理方法1100的流程图。可以将方法1100作为图2的方法200的一部分来执行，例如，在方框206处获取数据之后并且在方框208处进行数据分析之前。图像清理方法1100分阶段进行，以排除不满足各种可靠性标准的图像。方法1100未排除的图像被用于进一步分析(例如，在方法200的方框208处)。图像清理方法1100可以手动执行；然而，在一些实施方案中，可以使用机器学习的分类器或其他自动化技术来鉴别图像中的目标并执行图像之间的比较，自动执行图像清理方法1100的一些或全部阶段。
在清理的第一阶段，在方框1102，可以基于覆盖的解剖结构排除图像层面。例如，在进行肝脏扫描时，如果图像层面满足以下条件，则可以排除：(1)大体位于胆囊以下，仅覆盖V-VI段的最低部分(如常用的Couinaud分类所定义)；(2)覆盖消化道附近的肝穹顶；或(3)覆盖隔膜表面。
在清理的第二阶段，在方框1104和1106，可以基于图像系列中不存在明显的运动伪影而排除图像系列。如本文所用，“图像系列”是指使用不同的b值获得的一组对应的图像层面。在没有运动的情况下，预期图像系列中的图像层面应在相同位置显示相同的结构，并且第二阶段的清理可以基于是否满足此预期。
例如，在方框1104，可以例如由放射科医师将每个图像系列的质量分级为“好质量”、“中等质量”或“质量不足”。可以使用专门的分级标准。在一些实施方案中，分级需要基于具体解剖结构的位置在视觉上评估在不同b值的相同层面的连续图像之间的运动(“b值间运动”)诱发的成像数据伪影，并且还评估可能指示扫描期间运动(“b值内运动”)的单个图像层面内的伪影。例如，在肝脏扫描的情况下，可以在图像系列中不同(例如连续)的图像层面之间比较以下解剖结构的位置以检测b值间运动：肾脏、胆囊、脾脏、肝边缘、主要肝血管(主要门静脉、直至二阶的门静脉、主要肝静脉)。b值内运动可通过鉴别和评估单个图像层面内肝实质中的显著伪影的严重性来检测。如果未发现运动或伪影，则可以将图像系列评定为“好”质量。只有轻微移位或不显著伪影的图像系列可以被评定为“中等”质量。具有显著运动或伪影的图像系列可以被评定为质量“不足”。在方框1106，将质量不足的图像系列从后续考虑中排除。
在图像清理的第三阶段，在方框1108和1110，可以排除产生不良IVIM弥散拟合曲线的图像系列。在方框1108，可以定义图像系列的目标区域，并且由方程(1)定义的曲线可以拟合图像系列中图像的ROI平均强度值。可以使用上述的拟合过程或其他拟合过程。在方框1110处，可以将拟合差的图像系列排除在后续考虑之外。可以使用统计标准定义“差拟合”。例如，可以使用常规统计方法来计算确定系数(R2)值，并且可以排除R2低于截断值(例如0.95)的图像系列。此外，可以评估每个个体图像系列的信号强度与b值的关系图。可以排除从预期MRI信号与b值关系中显示多个异常值的图像系列。还可以排除导致D快值高得不合理的图像系列(例如，接近200x10-3 mm2/s的上限)。
在图像清理的最后阶段，在方框1112，可以排除具有少于3个图像层面的任何图像系列。例如，由于在方框1102处排除图像层面，图像系列可具有少于3个图像层面。该阶段例如对于在强度值上跨层面求平均的分析是有用的，如在以上方法200中所述。
为了说明方法1100的应用，图12示出了基于方法1100可以被接受进行分析的图像系列的实例。在多于两个的图像中没有看到显著的运动或伪影。在图12中也示出了，用于确定平均信号强度并生成作为b值的函数的信号强度的ROI(在1210处)，以及显示信号强度对b值的拟合曲线的图形(在1220处)。
方法1100是示例性的，并且变型和修改是可能的。可以修改排除图像或图像层面的具体标准，并且可以以任何顺序执行各个阶段，一个阶段未排除的图像在下一阶段考虑。如上所述，方法1100或其部分可以是自动化的。例如，已经被训练为鉴别给定图像层面中表示的解剖结构或位置的机器学习算法可以用于执行方框1102的第一阶段处理。可以训练另一种机器学习算法来执行图像间配准并鉴别配准错误；在方框1104，该训练的算法可以用于检测和量化b值间运动。类似地，可以训练机器学习算法以鉴别图像内的运动伪影；在方框1104，可以使用该训练有素的算法来检测和量化b值内运动。可以根据机器学习算法的输出项，例如基于输出项的加权组合或其他计分公式，来计算图像系列的质量等级。在方框1108处，对于图像系列的强度数据的曲线拟合也可以是自动的，并且可以将具体标准自动应用于拟合结果，以鉴别出对曲线的拟合差的图像系列。
应理解，方法1100不需要改变或破坏任何图像数据；可以将图像数据从具体分析中排除，同时保存作其他用途。此外，尽管将方法1100描述为与检测肝纤维化的过程结合使用，但方法1100也可以与其他基于IVIM的图像分析过程结合使用。
评估给定个体(例如患者)的IVIM参数PF、D慢和D快测定的可重复性和可再现性的研究已进行且描述于：O.Chevallier et al.,“Removal of evidential motion-contaminated and poorly fitted image data improves IVIM diffusion MRIparameter scan-rescan reproducibility,”Acta Radiol.,doi:10.1177/0284185118756949(2018)。因此，据信IVIM参数的扫描-再扫描再现性对于临床使用是足够的。
其他实施方案
相信本文所述的实施方案提供了一种非侵入性技术，其可以产生可靠的肝纤维化诊断指标，包括到目前为止仅可通过诸如肝活检的侵入性技术才能检测到的早期肝纤维化。
尽管已经针对具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将认识到许多修改是可能的。具体的数据采集序列和分析过程可以改变。对已知纤维化分期(包括健康的肝脏)的更大量个体进行研究可以允许确定一组优化的诊断参数。此外，可以预期，在临床实践中，本文所述的诊断技术将与有关患者状况的其他信息结合起来以进行诊断。
另外，尽管本文描述的实例具体涉及肝组织和肝纤维化的检测，但是所描述的技术也可以应用于其他类型的组织，并且可以用于帮助检测可能影响组织的弥散特性的其他状态，包括但不限于纤维化。
可以使用能在各种通用或专用计算设备上可执行的计算机程序来实现本文描述的分析技术，并且能够获知本申请的本领域技术人员能够编写合适的程序代码。计算机程序的输出可以包括数值(例如，以列表或表格形式)、图像(例如，使用图像数据生成的渲染)、图形输出(例如，诸如图4A-7B中的任何一个或全部的图形)，并且可以设置在显示器上、纸质打印输出上，可以在通过电子通信通道(例如电子邮件，安全FTP服务器等)传输的电子文档中，或者在临床医生可感知并解释的任何其他格式中。应注意，数据分析可以、但不必由用于获取MRI数据的MRI系统执行。在一些实施方案中，MRI系统可以用于收集图像数据，图像数据被传送到单独的计算机系统以进行分析。计算机程序可以存储在任何类型的计算机可读存储介质(例如，光、磁、基于半导体或其他非暂时性存储介质)中，并且还可以使用暂时性计算机可读介质(例如，互联网下载)来分发。
因此，尽管已经结合具体实施方案描述了本发明，但应理解，本发明旨在覆盖所附权利要求的范围内的所有修改和等同方案。

Claims (22)

1.一种存储程序指令的计算机可读存储介质，所述程序指令在由计算机系统的处理器执行时使所述计算机系统执行包括以下步骤的方法：
获取患者肝组织的磁共振成像(MRI)数据，所述MRI数据对应于所述肝组织的弥散加权(DW)MRI扫描，所述MRI数据包括与多个不同的b值对应的信号强度数据；
分析所述MRI数据以确定一组弥散参数值，所述一组弥散参数值包括真实弥散参数(D慢)、灌注分数(PF)和快速弥散参数(D快)的值；
将所述一组弥散参数值映射到三维空间中的点；以及
根据所述三维空间中的所述点相对于在所述三维空间中限定的界面的位置确定所述肝组织的状况，其中界定所述界面，使得对应于健康组织的点位于所述界面的一侧，并且对应于纤维化组织的点位于所述界面的另一侧，其中确定所述肝组织的状况包括确定是否存在早期肝纤维化。
2.如权利要求1所述的计算机可读存储介质，其中确定所述状况还包括确定是否存在严重的纤维化，其中基于从所述点到所述界面的距离来确定纤维化的严重性。
3.如权利要求1所述的计算机可读存储介质，其中分析所述MRI数据包括：
选择目标区域；
确定所述目标区域的平均信号强度；和
使用所述平均信号强度来确定所述一组弥散参数值。
4.如权利要求1所述的计算机可读存储介质，其中分析所述MRI数据包括：
使用应用于与大于阈值b值的b值对应的一部分信号强度数据的拟合过程，确定真实弥散参数D慢的值；
将使用确定的D慢值定义的指数曲线外推到b值为零；
从外推的指数曲线确定灌注分数PF的值；和
使用确定的D慢和PF值以及应用于所述信号强度数据的拟合过程，确定快速弥散参数D快的值。
5.如权利要求4所述的计算机可读存储介质，其中基于使已知对应于健康肝脏的第一多个样本点和已知对应于纤维化肝脏的第二多个样本点之间的三维空间中的距离度量最大化，凭经验确定所述阈值b值。
6.如权利要求4所述的计算机可读存储介质，其中所述阈值b值为约60s/mm2。
7.如权利要求4所述的计算机可读存储介质，其中所述阈值b值为约200s/mm2。
8.如权利要求1所述的计算机可读存储介质，其中界定所述界面，使得对应于显著纤维化组织的点位于所述界面的一侧，并且对应于不显著纤维化组织的点位于所述界面的另一侧。
9.如权利要求1所述的计算机可读存储介质，其中所述MRI数据包括针对至少10个不同的b值收集的DW图像数据。
10.如权利要求1所述的计算机可读存储介质，其中所述方法还包括，在分析所述MRI数据以确定所述一组弥散参数值之前，执行图像清理操作以基于一组可靠性标准从所述分析中排除不满足所述一组可靠性标准的MRI数据中的图像。
11.如权利要求10所述的计算机可读存储介质，其中执行所述图像清理操作包括：
对于所述MRI数据的多个图像层面中的每一个，基于覆盖的解剖结构来确定是否排除所述图像层面，其中如果图像层面仅覆盖V-VI段的最低部分或覆盖消化道附近的肝穹顶或覆盖隔膜表面，则排除所述图像层面；
对于所述MRI数据的多个图像系列中的每一个，其中一个图像系列由以不同b值成像的个体同一部位的一组图像层面组成：
根据图像系列中b值间运动和b值内运动存在与否，对每个图像系列的图像质量进行分级；
基于所述分级确定是否排除所述图像系列中的每一个；和对于所述MRI数据的多个图像系列中的至少一些：
确定每个剩余图像系列的弥散拟合曲线；
评估所述弥散拟合曲线的拟合质量；和
基于所述拟合质量确定是否排除所述图像系列中的每一个。
12.一种计算机系统，包括：
存储程序代码的存储器；和
连接到所述存储器的处理器，其中响应于所述程序代码，所述处理器执行包括以下步骤的方法：
获取患者肝组织的磁共振成像(MRI)数据，所述MRI数据对应于所述肝组织的弥散加权(DW)MRI扫描，所述MRI数据包括与多个不同的b值对应的信号强度数据；
分析所述MRI数据以确定一组弥散参数值，所述一组弥散参数值包括真实弥散参数(D慢)、灌注分数(PF)和快速弥散参数(D快)的值；
将所述一组弥散参数值映射到三维空间中的点；以及
根据所述三维空间中的所述点相对于在所述三维空间中限定的界面的位置确定所述肝组织的状况，其中界定所述界面，使得对应于健康组织的点位于所述界面的一侧，并且对应于纤维化组织的点位于所述界面的另一侧，其中确定所述肝组织的状况包括确定是否存在早期肝纤维化。
13.如权利要求12所述的计算机系统，其中确定所述状况还包括确定是否存在严重的纤维化，其中基于从所述点到所述界面的距离来确定纤维化的严重性。
14.如权利要求12所述的计算机系统，其中分析所述MRI数据包括：
选择目标区域；
确定所述目标区域的平均信号强度；和
使用所述平均信号强度来确定所述一组弥散参数值。
15.如权利要求12所述的计算机系统，其中分析所述MRI数据包括：
使用应用于与大于阈值b值的b值对应的一部分信号强度数据的拟合过程，确定真实弥散参数D慢的值；
将使用确定的D慢值定义的指数曲线外推到b值为零；
从外推的指数曲线确定灌注分数PF的值；和
使用确定的D慢和PF值以及应用于所述信号强度数据的拟合过程，确定快速弥散参数D快的值。
16.如权利要求15所述的计算机系统，其中基于使已知对应于健康肝脏的第一多个样本点和已知对应于纤维化肝脏的第二多个样本点之间的三维空间中的距离度量最大化，凭经验确定所述阈值b值。
17.如权利要求15所述的计算机系统，其中所述阈值b值为约60s/mm2。
18.如权利要求15所述的计算机系统，其中所述阈值b值为约200s/mm2。
19.如权利要求12所述的计算机系统，其中界定所述界面，使得对应于显著纤维化组织的点位于所述界面的一侧，并且对应于不显著纤维化组织的点位于所述界面的另一侧。
20.如权利要求12所述的计算机系统，其中所述MRI数据包括针对至少10个不同的b值收集的DW图像数据。
21.如权利要求12所述的计算机系统，其中所述方法还包括，在分析所述MRI数据以确定所述一组弥散参数值之前，执行图像清理操作以基于一组可靠性标准从所述分析中排除不满足所述一组可靠性标准的MRI数据中的图像。
22.如权利要求21所述的计算机系统，其中执行所述图像清理操作包括：
对于所述MRI数据的多个图像层面中的每一个，基于覆盖的解剖结构来确定是否排除所述图像层面，其中如果图像层面仅覆盖V-VI段的最低部分或覆盖消化道附近的肝穹顶或覆盖隔膜表面，则排除所述图像层面；
对于所述MRI数据的多个图像系列中的每一个，其中一个图像系列由以不同b值成像的个体同一部位的一组图像层面组成：
根据图像系列中b值间运动和b值内运动存在与否，对每个图像系列的图像质量进行分级；
基于所述分级确定是否排除所述图像系列中的每一个；和对于所述MRI数据的多个图像系列中的至少一些：
确定每个剩余图像系列的弥散拟合曲线；
评估所述弥散拟合曲线的拟合质量；和
基于所述拟合质量确定是否排除所述图像系列中的每一个。
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