CN110769703A - 用于改善短期记忆和其他认知益处的包含低聚果糖(of)的组合物 - Google Patents
用于改善短期记忆和其他认知益处的包含低聚果糖(of)的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及包含低聚果糖(果糖低聚糖；OF；FOS)的营养组合物，该营养组合物对哺乳动物、优选年轻哺乳动物的个体的短期记忆的促进、增强或改善具有效应。组合物可为婴儿配方食品。
Description
背景技术
本发明涉及用于改善短期记忆和/或发展最佳短期记忆和其他相关认知益处的组合物，尤其是用于婴儿和幼儿的组合物。
本发明整体还涉及神经元健康、神经元保护和神经元发育的领域。本发明具体地涉及用于诱导婴儿和幼儿的最佳短期记忆的发展和/或改善婴儿和幼儿的短期记忆和/或促进婴儿和幼儿的认知功能的健康建立的果糖低聚糖，尤其是，或低聚果糖(OF)的施用。本发明可特别用于脆弱的婴儿或早产婴儿。
中枢神经系统(CNS)并且特别是脑驱动认知功能。大脑皮层是哺乳类动物脑的大脑最外层的神经组织层，在注意力、感性认识、高阶认知(执行功能)和感官输入的信息整合方面起着关键作用。
中枢神经系统发育和成熟是高度复杂的生物学现象，其涉及大量生理过程，包括例如神经元和神经胶质细胞的生长与分化，神经元的导向和分支，以及通过轴突生长和突触发生而建立神经元间传导(神经信号)。
神经元可塑性，被定义为脑不断调整其功能性和结构组织以改变需求的能力，这对于神经系统的成熟和成年功能十分重要。它是脑正常工作所必要的，并且是认知、学习和记忆所必需的。已在文献中确认并且研究了这些生理过程所需或者至少与这些生理过程相关的一些神经元标记物，包括蛋白质和神经营养因子，如脑源性神经营养因子(BDNF)[Huang，E.J.和Reichardt，L.F.(2001)；Neurotrophins：Roles in Neuronal Developmentand Function，Annu.Rev.Neurosci.，24：677-736]；[Musumeci，G.和Minichiello，L.(2011)；BDNF-TrkB signalling in fear learning：from genetics to neuralnetworks，Rev.Neurosci.，22(3)：303-15]；[Xiao，J.等人(2009)；The role ofneurotrophins in the regulation of myelin development，Neurosignals，17：265-276]和[Von Bohlen和Halbach，O.(2011)；Immunohistological markers forproliferative events，gliogenesis，and neurogenesis within the adulthippocampus，Cell Tissue Res.，345(1)：1-19]。
中枢神经系统在孕后早期开始发育，在整个妊娠期开始发育，并且持续成熟直至早期成年期。特别地，结构成熟主要是产前的，而功能性网络成熟主要是产后的。对于人类胎儿，大脑皮层的发育很晚并且会持续一段较长的时间。
在子宫内，从人类妊娠的第30周开始存在神经元/脑成熟和生长的峰值。
发展临时存储和管理信息(诸如视觉信号)的能力被称为短期记忆，这是婴儿和幼儿的认知功能发育的关键步骤。短期记忆的发展和/或改善与神经元可塑性密切相关。尽管这种短期记忆的发展和改善在生命的头几个月/年(其中神经元可塑性最高)期间特别重要，但它也影响较老的个体，青少年和成人。衰老群体，健康中老年人和患有疾病的中老年人两者的短期记忆下降。
从定义上讲，早产儿进入这个世界时脑还很原始，确实他们在大脑皮层的初级感觉区域(感知触觉、视觉和听觉的那些区域)以大脑皮层的初级运动区域中表现出非常基本的脑电活动。对于这些婴孩，脑的产后逐渐成熟是补偿其在出生时较低的脑成熟状态所必需的，这种补偿性成熟对于在生命的头几年中介导其大部分情绪、社会和认知成熟的更复杂的脑部分特别重要[Lubsen，J.等人，(2011)；Microstructural and functionalconnectivity in the developing preterm brain，Seminars in Perinatology，35，34-43]。
早产儿出生于脑部结构和功能发育和成熟的关键时刻，因此他们错过了在子宫内的脑发育过程。早产儿在出生后存在包括出血性和缺血缺氧性脑损伤的医学病症的风险，并且在以后的生活中存在发育问题(包括认知缺陷)的风险。似乎出生婴孩越年幼、出生体重越轻，这种风险就越高。与IQ较低、注意力不集中和工作记忆能力较低有关的认知缺陷，以及执行功能方面的问题可持续到学龄期和青春期[Talge，N.等人，(2010).Late-PretermBirth and its Association with Cognitive and Socioemotional Outcomes at6Years of Age.Pediatrics，126，1124-1131；van Baar，A.，等人，(2009).Functioning atschool age of moderately preterm children bom at 32to 36weeks′gestationalage.Pediatrics，124，251-257；Farooqi，A等人，(2011).Impact atage 11years of majorneonatal morbidities in children born extremely preterm.Pediatrics，127，e1247-1257；Nosarti，C.等人，(2010).Neurodevelopmental outcomes of pretermbirth.Cambridge：Cambridge University Press]。
更一般地说，可在诸如以下的婴儿中观察到CNS发育不成熟或CNS延迟成熟：
-早产婴儿，低出生体重婴儿(＜2500g)，超低和极低出生体重婴儿(＜1500g)，超低出生体重儿(＜1000g)以及小于胎龄婴儿[Allen，M.C.(2008)；Neurodevelopmentaloutcomes of preterm infants，Curr.Opin Neurol.，21(2)：123-8]。
-在妊娠期间由于发生以下任何不良事件(母亲吸烟、母亲服药、胎盘质量低、胎盘位置异常、母亲和胎儿营养失调、母亲压力过大/过于焦虑等)导致经历宫内生长迟缓(IUGR)的早产婴儿或足月婴儿；[Gregory，A.等人，(2008)；Intrauterine GrowthRestriction Affects the Preterm Infant’s Hippocampus，Pediatric Research，63(4)：438-443]。
-在例如出生时缺氧缺血、产后并发症、产后类固醇治疗或任何其他不良事件之后表现出神经系统发育迟缓的任何新生儿和小婴儿
[Barrett，R.D.等人，(2007)；Destruction and reconstruction：hypoxia andthe developing brain，Birth Defects Res.C.Embryo Today，81：163-76]。
据报告这些婴儿有认知功能障碍，并且其生长和发育过程中也存在功能障碍，这表明他们未实现神经发育过程的最佳“追赶”。大脑皮层发育不成熟或延迟成熟可导致学习能力、信息整合、感官输入处理的延迟和/或受损，高级推理能力、执行功能、专注力、注意力、运动技能和语言的丧失或发育不良。这可导致行为问题、智力异常低下，以及由此引起的精神表现异常低下。
一般观察到，与配方食品喂养相比，母乳喂养早产婴儿可导致改善的神经发育。(参见例如：Rozé等人，The apparent breastfeeding paradox in very preterminfants：relationship between breast feeding，early weight gain andneurodevelopment based on results from two cohorts，EPIPAGE and LIFT.BMJ Open2012；2：e000834.doi：10.1136/bmjopen-2012-000834)。
根据本发明人，这倾向于表明存在于人类母乳中的一些营养物质可能从合成配方食品中缺失或以次优量递送。需要鉴定常规配方食品与人类母乳之间的关键差异，并相应地调整合成配方食品。
与大脑皮层延迟成熟相关的行为和神经发育障碍包括注意力缺陷/多动障碍和自闭症谱系障碍。
可用临床测试来测量人类的认知功能，认知功能取决于年龄；许多此类测试是儿科医生和儿童发育专家已知的。存在用于婴孩和婴儿的发育筛查和神经发育测试，诸如例如，BSID-贝利婴儿发育量表、布雷泽尔坦新生儿行为评价量表、NEPSY-发展性神经心理测验以及格里菲斯精神发育量表。用于学龄前儿童和/或学龄儿童的认知能力测试包括PPVT(皮博迪图片词汇测验)、TONI-2(非言语智力测验-2)、WPPSI(韦氏学龄前儿童智力量表)，以及CPM(瑞文氏彩色图形推理测验)。
认知发育的一个方面可通过测试短期记忆来测试。此类测试在本领域中是已知的。它们可提供对识别信号的能力(短期)的严格阅读，并且也是个体的一般认知发育的指示。本领域已知的这些测试能够将短期记忆与其他形式的记忆(诸如长期记忆)区分开。对记忆的测试常规上可用，并且特别地描述于Ross-Sheehy，S.等人，(2003)；Thedevelopment of visual short-term memory capacity in infants.Child Dev，74(6)：1807-22和Gathercole(1999)，Cognitive approaches to the development of short-term memory TICS，3(11)：410-419中。
已知的是，营养在脑神经元成熟中起着重要作用(综述于Huppi，P.S.(2008)；Nutrition for the Brain，Pediatric Research，63(3)：229-231；和Cusik和Georgieff(2016)；The Role of Nutrition in Brain Development：The Golden Opportunity ofthe“First1000Days”，Journal of Pediatrics，175：16-21中)。
营养不良的后果可以是不可逆的并且可包括认知发育差、记忆差、可教育性差，以及由此引起的未来经济生产力差。[Horton，R；(2008)The Lancet，Vol.371，Issue 9608，179页]；[Laus，M.F.等人，(2011)；Early postnatal protein-calorie malnutrition andcognition：a review of human and animal studies，Int.J.Environ.Res.PublicHealth.，8(2)：590-612]。
虽然已知母亲的母乳为发育脑提供最佳营养支持，但当不可能进行母乳喂养时，需要提供诱导改善或促进最佳认知功能发育的合成营养组合物(诸如婴儿配方食品或较大婴儿配方食品(follow on formula))。
因此，口服干预是积极影响神经系统发育的适当方式，以便确保早产儿或足月新生儿、婴儿、学步儿、儿童或青少年或幼龄动物的认知功能、记忆和精神表现的最佳发育。
然而，对于营养饮食或营养组合物影响发育或促进记忆、尤其是短期记忆(并且特别是在婴儿和幼儿中)的能力，了解很少并迄今已得到证实。
需要促进和支持一般认知功能以及特别是短期和长期记忆的健康建立。
需要在年轻个体，特别是婴儿和幼儿中改善此类记忆功能。
需要促进在婴儿和幼儿中此类记忆功能的发育。
需要向婴儿和幼儿提供改善短期记忆和/或增强和促进短期记忆发展的营养组合物。
需要独立于长期记忆来促进和/或改善短期记忆性能。
需要通过营养干预来提供短期记忆和/或工作记忆和/或陈述性记忆的此类促进、改善、增强，尤其是在婴儿和幼儿中。
需要以被个体群体(特别是这些群体中最脆弱或最需要的那些)普遍接受的形式提供此类营养干预和/或预防性营养干预。还需要不给此类群体中带来弊端、副作用或负面影响。
需要以最简单且最经济有效的方式向个体群体提供此类解决方案，优选不是通过使用被认为是药物或药剂的实际成分，并且优选作为饮食的一部分。
本发明适用于所有哺乳动物，包括动物和人类，并且特别是适用于脑可塑性最高的婴儿和幼儿。
发明内容
本发明人已惊奇地发现，特定低聚糖或特定低聚糖的混合物(尤其是包含低聚果糖[和/或特定人乳低聚糖])的施用在增强和/或促进和/或改善短期记忆和/或陈述性记忆和/或工作记忆方面特别有效，特别是在年轻个体诸如婴儿和/或幼儿中。该施用可作为营养干预的一部分来进行。
附图说明
图1：示出了仔猪中各种饮食(OF，OF+HMO)对脑体积的影响一观察到针对嗅球的相对体积的膳食处理效应(P＝0.02)。ab是指没有共同上标字母，有差异(P＜0.05)。CON：对照OF：低聚果糖；OF+HMO：低聚果糖+人乳低聚糖(2FL)。
图2：示出了仔猪中各种饮食(OF，OF+HMO)在指示短期记忆的识别测试中的效应-使用由各种饮食(OF，OF+HMO(2FL)，对照CON)诱导的1h或2天的试验间间隔的识别指数。单独OF在lh试验间间隔增加识别记忆。OF+HMO在24h试验间间隔增加识别记忆。
具体实施方式
定义
如本文所用，下列术语具有如下含义。
术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的小孩。
术语“幼儿”是指年龄介于一岁和三岁之间的儿童。
如本文所用，术语“低聚果糖”(缩写OF)是指具有2至10的聚合度(例如2至8的聚合度)的果糖低聚物(即果糖低聚糖)。低聚果糖还可被称为果糖低聚糖(缩写为FOS)或短链果糖低聚糖(缩写为scFOS)。在本文中，术语低聚果糖(OF)，果糖低聚糖(fructoseoligosaccharide)(FOS)，果糖低聚糖(Fructo-Oligo-saccharide)(FOS)，短链果糖低聚糖(short-chain-fructo-oligosaccharide)(scFOS)具有相同的含义并且可互换使用。
作为长链聚合物的菊粉具体地不包括在OF的本发明的定义中。低聚果糖通过其聚合度可与菊粉区别开(菊粉具有长得多的链)。
FOS/scFOS/低聚果糖通常可商购获得，例如以商品名ORAFTI Oligofructose由Beneo GmbH(Mannheim，Germany)(例如成分
P95)商购获得。
本文所用的术语“sn-2棕榈酸酯”是指棕榈酸在甘油三酯的sn-2位与其键合。
术语“短期记忆”(STM)是指用于临时存储和管理执行复杂认知任务(诸如学习、推理和理解)所需的信息的系统。短期记忆对于识别信号(诸如视觉信号)是必要的。
短期记忆(STM)允许在无复现情况下回忆几秒到一小时时间段内的东西。短期记忆编码(例如)声学信息，由神经元传导的瞬态模式支持，并依赖于额叶(尤其是背外侧前额叶皮层)和顶叶区域，顶叶仅瞬时存储项目。
术语“婴儿配方食品”是指旨在专用于供给在生命的头四至六个月期间的婴儿营养，而且本身可满足这类人的多种营养需求的食料(符合欧盟委员会1991年5月14日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC号指令中第1.2条的规定)。
术语“较大婴儿配方食品(follow-on formula)”是指专用于供给年龄为四个月以上婴儿营养并且构成这类人逐渐多元化的饮食中的主要液体成分的食料。
术语“1段婴儿配方食品(starter infant formula)”是指旨在专用于供给在生命的头四个月期间的婴儿营养的食料。
婴儿配方食品、较大婴儿配方食品和1段婴儿配方食品可为液体形式，即用型或浓缩型，或为干燥粉末形式，所述干燥粉末可在添加水时重构以形成配方食品。此类配方食品在本领域中是众所周知的。
术语“婴孩食物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿营养的食料。
术语“婴儿谷物组合物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿营养的食料。
术语“成长乳”是指适合于幼儿特定营养需求的含乳饮料。
术语“离乳期”是指在婴儿饮食中用其它食物替代母乳的这一时期。
术语“营养组合物”是指供给个体营养物质的组合物。这种营养组合物通常为口服或静脉内施用，并且其通常包括脂质或脂肪源以及蛋白质源。优选，营养组合物为完全营养混合物，其满足个体的全部或大部分的营养需求(例如婴儿配方食品)。
术语“合成混合物”是指通过化学和/或生物方法获得的混合物，该混合物的化学性质可与哺乳类动物乳中天然存在的混合物相同。
术语“唾液酸化低聚糖”是指具有唾液酸残基的低聚糖。
术语“岩藻糖基化低聚糖”是指具有岩藻糖残基的低聚糖。
术语“益生元”是指通过选择地刺激健康细菌(诸如人类结肠中的双歧杆菌(bifidobacteria))的生长和/或其活性而对宿主产生有利影响的非消化性碳水化合物(Gibson GR，Roberfroid MB.Dietary modulation of the human colonic microbiota：introducing the concept of prebiotics.J Nutr.1995；125：1401-12).
术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效应的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。(Salminen S，Ouwehand A.Benno Y.等人，“Probiotics：how shouldthey be defined”Trends Food Sci.Technol.1999：10107-10).
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
当提供成分的量作为成分重量/粉末营养组合物的重量时，也旨在于本发明也包括按升计的相应量，以考虑干燥粉末营养组合物的稀释因子为130g/L(或稀释说明中另外指明)。
人乳低聚糖：
所有人乳低聚糖(HMO)共同地是人乳中继乳糖和脂肪之后的第三大固形物成分。HMO通常在还原端由乳糖组成，而在非还原端包含碳水化合物芯，该碳水化合物芯通常包含岩藻糖或唾液酸。目前已分离出大约100种乳低聚糖并对其进行了表征，然而这些低聚糖只占尚未表征的低聚糖总数的极小一部分。
过去，使用HMO成分(诸如，岩藻糖基化低聚糖、乳糖-N-四糖、乳糖N-新四糖或唾液酸化低聚糖)研制出了婴儿配方食品以用于不同目的。
得自Abbott Laboratories有限公司的EP0975235B1描述了包含一种或多种人乳低聚糖的合成营养组合物，其中所述组合物中的HMO选自由八种HMO(3-岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖III、乳糖-N-岩藻戊糖II、二岩藻糖基乳糖、2’-岩藻糖基乳糖、乳糖N-岩藻戊糖I、乳糖-N-新四糖和乳糖-N-岩藻戊糖V)组成的组，其中所述组合物旨在用于以下情况：正常、健康的婴儿、儿童、成人或具有特殊的需求的个体诸如附带特定的病理病症的那些。该欧洲专利指出，一般而言，低聚糖保护婴儿免受呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道的病毒和细菌感染。
本发明的组合物可包含2’-岩藻糖基乳糖(2FL)和/或N-乙酰基-乳糖胺诸如乳糖-N-新四糖(LNnT)或乳糖-N-四糖(LNT)。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物包含选自N-乙酰基-乳糖胺、唾液酸化低聚糖、岩藻糖基化低聚糖、2FL、LNnT、LNT或其组合的人乳低聚糖。
N-乙酰基-乳糖胺
在一些实施方案中，本发明的组合物包含至少一种N-乙酰基-乳糖胺。这是指，根据本发明的组合物包含N-乙酰基-乳糖胺和/或包含N-乙酰基-乳糖胺的低聚糖。合适的包含N-乙酰基-乳糖胺的低聚糖包括乳糖-N-四糖(LNT)和乳糖-N-新四糖(LNnT)。
因此，根据本发明，N-乙酰基-乳糖胺优选选自包含以下项的组：乳糖-N-四糖(LNT)和乳糖-N-新四糖(LNnT)。
可采用酶转移法(例如美国专利号5,288,637和WO 96/10086中所述)，使用糖基转移酶将供体部分的糖单元转移到受体部分，来化学合成LNT和LNnT。另选地，LNT和LNnT可通过将游离的或与低聚糖(例如，乳果糖)结合的酮-六糖(例如，果糖)化学转化成N-乙酰六糖胺或包含N-乙酰六糖胺的低聚糖来制备，如Wrodnigg，T.M.；Stutz，A.E.(1999)Angew.Chem.Int.Ed.38：827-828所述。然后可将用这种方式制得的N-乙酰基-乳糖胺转移到作为受体部分的乳糖。
优选，根据本发明的组合物按干重计每100g的组合物包含0.1g至3g的N-乙酰基-乳糖胺。优选，其按干重计每100g的组合物包含0.1g至3g的LNnT。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物包含N-乙酰基-乳糖胺，优选选自包含以下项的组：乳糖-N-四糖(LNT)和乳糖-N-新四糖(LNnT)。
唾液酸化低聚糖
在一些实施方案中，根据本发明的组合物可包含一种或多种唾液酸化低聚糖。
唾液酸化低聚糖可选自包含以下项的组：3′-唾液酸乳糖和6′-唾液酸乳糖。优选，3′-唾液酸乳糖和6′-唾液酸乳糖两者均存在于所述组合物中。在该实施方案中，3′-唾液酸乳糖与6′-唾液酸乳糖之间的比例优选在5∶1至1∶2的范围内。
可采用层析技术或过滤技术从天然来源(诸如动物乳)中分离出3′-和6′-形式的唾液酸乳糖。另选地，也可使用特定唾液酸转移酶或唾液酸酶、神经氨酸酶，通过生物技术手段，通过基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、通过化学合成或通过微生物发酵技术，来制备唾液酸化低聚糖。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物开始形成唾液酸低聚糖，从DP＝1开始。另选地，可通过由乳糖和游离N′-乙酰神经氨酸(唾液酸)的化学合成来产生唾液酸乳糖。唾液酸乳糖也可从例如日本的KyowaHakko Kogyo商购获得。
优选，根据本发明的组合物按干重计每100g的组合物包含0.05g至2g、更优选0.1g至2g的唾液酸化低聚糖。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物包含唾液酸化低聚糖，该唾液酸化低聚糖优选选自包含以下项的组：3′-唾液酸乳糖和6′-唾液酸乳糖。更优选所述组合物包含3′-唾液酸乳糖和6′-唾液酸乳糖两者，3′-唾液酸乳糖与6′-唾液酸乳糖之间的比例优选在5∶1至1∶2的范围内。
岩藻糖基化低聚糖
根据本发明的组合物可包含一种或多种岩藻糖基化低聚糖。优选，岩藻糖基化低聚糖由2′-岩藻糖基乳糖(2-FL)组成或包含2′-岩藻糖基乳糖(2-FL)。
岩藻糖基化低聚糖可选自包含以下项的组：2’-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖(DiFL)、乳糖-N-岩藻戊糖(这是指乳糖-N-岩藻戊糖I、乳糖-N-岩藻戊糖II、乳糖-N-岩藻戊糖III和乳糖-N-岩藻戊糖V)、乳糖-N-二.岩藻己糖I、岩藻糖基乳糖-N-己糖、二岩藻糖基乳糖-N-己糖I和二岩藻糖基乳糖-N-新己糖II。特别优选的岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖(2-FL)或DiFL。
可采用层析技术或过滤技术从天然来源(诸如动物乳)中分离出岩藻糖基化低聚糖。另选地，也可利用特定岩藻糖基转移酶和/或岩藻糖苷酶，通过生物技术手段，通过使用基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术或微生物发酵技术，来制备岩藻糖基化低聚糖。在后一者情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可被工程改造成能够产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物和/或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物开始形成岩藻糖基化低聚糖，从DP＝1开始。另选地，可以通过由乳糖和游离岩藻糖化学合成来制备岩藻糖基化低聚糖。岩藻糖基化低聚糖也可得自例如日本的协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo)。
优选，根据本发明的组合物按干重计每100g的组合物包含0.1g至3g的岩藻糖基化低聚糖，更优选为2FL。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物包含岩藻糖基化低聚糖，该岩藻糖基化低聚糖优选选自包含以下项的组：2’-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖(这是指乳糖-N-岩藻戊糖I、乳糖-N-岩藻戊糖II、乳糖-N-岩藻戊糖III和乳糖-N-岩藻戊糖V)、乳糖-N-二岩藻己糖I、岩藻糖基乳糖-N-己糖、二岩藻糖基乳糖-N-己糖I和二岩藻糖基乳糖-N-新己糖II，并且优选岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖(2-FL)。
另外的益生元
除了本专利权利要求的基本低聚糖之外，本发明的组合物还可包含至少一种或一种另外的益生元，其量按所述组合物的重量计通常为0.3％至10％。
益生元通常是非消化性的，在这个意义上来讲，它们在胃或小肠中是不能被分解和吸收的，因而它们通过胃和小肠到达结肠时可保持完整，在结肠处通过有益菌选择性地发酵。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物可包含低聚果糖(OF)。此类OF的一个示例是Beneo GmbH(Mannheim，Germany)的商业成分
在一些实施方案中，本发明的组合物的益生元包含其他果糖低聚糖(FOS)或/和低聚半乳糖(GOS)。可使用益生元的组合，诸如90％的GOS与10％的短链果糖低聚糖的组合(诸如由BENEO-Orafti公司以商标“
oligofructose”销售的产品(参见http：//www.beneo-orafti.com/Our-Products/Oligofructose)(此前为
))，或90％的GOS与10％的菊粉的组合(诸如由BENEO-Orafti公司以商标“
inulin”销售的产品(参见http：//www.beneo-orafti.com/Our-Products/Inulin)(此前为
))。另外的益生元组合是70％的短链果糖低聚糖与30％菊粉的组合，这是由
以商标“Prebio 1”销售的产品。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物包含选自以下列表的益生元：牛乳低聚糖、菊粉、低聚木糖、聚右旋糖或其任意组合。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物包含牛乳低聚糖，所述牛乳低聚糖为N-乙酰化低聚糖、低聚半乳糖、唾液酸化低聚糖、岩藻糖基化低聚糖或其组合。
益生菌
本发明的组合物还可包含至少一种益生菌细菌菌株，所述益生菌细菌菌株优选为双歧杆菌和/或乳杆菌(Lactobacilli)。
合适的益生菌细菌菌株包括得自芬兰瓦利奥公司(Valio Oy，Finland)的商标为LGG的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)ATCC 53103、鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)CNCM I-2116、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)CNCM I-1225、新西兰BLIS科技有限公司(BLIS TechnologiesLimited，New Zealand)以商品名KI2销售的唾液链球菌(Streptococcus salivarius)DSM13084、丹麦克里斯蒂安汉森公司(Christian Hansen company，Denmark)以商标Bb 12特别销售的乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)CNCM 1-3446、日本森永乳业株式会社(Morinaga Milk Industry Co.Ltd.，Japan)以商标BB536销售的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)ATCC BAA-999、丹尼斯克公司(Danisco)以商标Bb-03销售的短双岐杆菌(Bifidobacterium breve)、森永(Morinaga)以商标M-16V销售的短双岐杆菌、宝洁公司(Procter&GambIe Co.)以商标Bifantis销售的婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)，以及加拿大Rosell生物研究所(Institut Rosell-Lallemand)以商标R0070销售的短双岐杆菌。
优选，根据本发明的组合物按干重计每1g组合物包含10e3至10e12cfu的益生菌细菌菌株，更优选10e7至10e12cfu的益生菌细菌菌株。
在一个实施方案中，营养组合物包含选自嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)、约氏乳杆菌、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgari)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、乳酸乳球菌双乙酰亚种(Lactococcus diacetylactis)、乳酸乳球菌乳脂亚种(Lactococcus cremoris)、唾液链球菌、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、乳双歧杆菌、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、或青春双歧杆菌或其任意混合物的益生菌细菌菌株。
目标群体
本发明以哺乳动物为目标。优选，哺乳动物为人类、狗或猫。
在一个实施方案中，本发明针对年轻哺乳动物，诸如婴儿(例如0至6个月或0至12个月)，幼儿(例如1至3岁或1至7岁)，或幼犬(例如小狗)或小猫。不受理论的约束，年轻哺乳动物具有高的脑可塑性和脑(或脑连通性)发育，并且使本发明的大多数受益。还预期本发明可针对营养干预的特定窗口(例如诸如，6个月至3岁、3个月至18个月的儿童)，具有特别需求(脆弱的年轻哺乳动物；衰老或半衰老的哺乳动物)或处于恢复阶段的亚群。在一个实施方案中，本发明尤其针对患有疾病的群体，优选与老年相关或与认知或脑功能的退化相关的疾病，最优选阿尔茨海默病或相关疾病。
特别地，预期本发明还可益于老年哺乳动物或老年群体，诸如老天，老猫或中老年人或老年人(例如+60岁、+65岁、+70岁、+75岁或+80岁的成人)，尤其是为了防止他们的短期记忆下降，或那些已经经历过短期记忆下降的人或那些已经经历任何脑或认知退化的任何迹象的人。
根据一个优选的实施方案，根据本发明的组合物用于健康的婴儿和/或健康的幼儿。在一个实施方案中，本发明在脆弱的婴儿、早产婴儿和/或出生时出生体重低于正常的婴儿和/或患有宫内生长迟缓的婴儿个体中具有特别的相关性。优选的使用周期是在记忆的最快速发育的周期和/或脑连通性的发育的周期。
本发明的组合物针对7岁或以下、优选3岁或以下、最优选小于1岁的婴儿和/或幼儿。在一个实施方案中，所述组合物旨在用于6个月或以下的婴儿。在本发明的实施方案中，所述组合物在生命的头6个月、生命的头1年、生命的头3年、生命的头7年和/或在疾病或低发育后的一段恢复期间使用。
营养组合物
根据本发明的组合物优选为合成营养组合物。本发明的组合物可例如为1段婴儿配方食品、婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、较大婴儿配方食品或成长乳，并且所述组合物优选为1段婴儿配方食品。根据本发明的组合物还可在离乳期之前和/或离乳期期间中使用。在一个实施方案中，营养组合物可为用于衰老的人、中老年人或脆弱的人的完全营养组合物或补充剂。
根据本发明的组合物可为完全组合物，所述完全组合物提供目标群体的100％或大部分营养需求(例如，就热量需求而言；或就维生素或矿物质需求而言，就蛋白质、脂质或碳水化合物需求而言)。另选地，除了常规饮食之外，本发明的组合物还可作为消费者的补充剂)。然而，在该情况下，组合物的剂量和总消耗适合于在短期记忆方面提供受权利要求书保护的益处(例如，与热量负荷和个体的热量需求成比例)。
本发明的组合物的用途可涵盖其中所述组合物为补充剂的情况，所述补充剂优选以单位剂量的形式提供。在一个实施方案中，组合物为人类母乳喂养的补充剂。
组合物可为粉末组合物的形式，例如旨在用水稀释或与乳(例如人类母乳)混合，或以粉末形式摄入。在一个实施方案中，本发明的组合物为液体形式；即饮型或在水中稀释或与乳(例如人类母乳)混合。
根据本发明的组合物还可包含蛋白质源，其量优选低于2.5g/100kcal，或低于2.0g/100kcal，甚至更优选其量低于1.8g/100kcal。在一个实施方案中，蛋白质含量低于1.6g/100kcal。只要满足必需氨基酸含量的最低要求并确保令人满意的生长，蛋白质的类型被认为对本发明无关紧要。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及其混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白质而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。
根据本发明的组合物通常包含碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别优选的。在这种情况下，可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，诸如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉以及其混合物，但是优选的碳水化合物源是乳糖。
根据本发明的组合物通常包含脂质源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下为特别相关的。在这种情况下，脂质源可为适合用于婴儿配方食品的任何脂质或脂肪。优选的脂肪源包括棕榈油酸、高油酸葵花油和高油酸红花油。可添加必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，也可添加少量包含高品质的预制花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，诸如鱼油或微生物油。脂肪源的n-6脂肪酸比n-3脂肪酸的比例优选为约5∶1至约15∶1；例如约8∶1至约10∶1。
本发明的组合物还优选包含被认为是日常饮食所必需的所有维生素和矿物质，这些维生素和矿物质为营养显著量。已确定某些维生素和矿物质的最低需求。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其他营养物质的示例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常呈盐形式添加。特定矿物质和其它维生素的存在和量将根据目标群体而有所不同。
如有必要，本发明的组合物可包含乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。
本发明的组合物还可包含可能具有有益效果的其他物质，诸如乳铁蛋白、核苷酸、核苷等等。
在一个实施方案中，本发明的组合物(尤其是婴儿配方食品的形式)包含每100kcal约1.8g至约2.2g的总蛋白质，例如每100kcal约1.8g至约2.1g、或约1.9g至约2.1g蛋白质，任选地其中约0.3g/100kcal至约0.4g/100kcal的蛋白质是α-乳白蛋白。本发明的婴儿配方食品和较大婴儿配方食品可为即食液体的形式，或可为液体浓缩物或粉末状配方食品，其可通过添加一定量的水而重构为即食液体，其导致并遵从本发明的较大婴儿配方食品包含美国或欧盟法律要求的所有成分(包括但不限于某些维生素，矿物质和必需氨基酸)。它还可以包含核苷酸(诸如CMP、UMP、AMP、GMP和IMP)、叶黄素、玉米黄质和本领域已知的其它成分。
在本发明的一个实施方案中，营养组合物为宠物食物(例如用于狗或猫或幼犬或小猫)。
本发明的组合物的效应和用途
本发明涉及增强和/或促进和/或改善个体的短期记忆功能。这可包括增强和/或促进和/或改善工作记忆和/或陈述性记忆。通过增强短期记忆功能，本发明的组合物还可对个体获得和处理新知识(学习技能)的能力产生积极影响。
本发明的一个实施方案还增强了长期记忆功能。一个实施方案选择性地增强短期记忆而不增强长期记忆。
不受理论的约束，在本发明的一个方面，据信此类改善、增强和/或促进与本发明的低聚糖对肠道微生物群的效应相关。OF、2FL或LNnT仅在小肠中轻微消化，因此大多数通过结肠中的微生物群可用于发酵。实际上，已示出OF或2FL或LNnT促进肠双歧杆菌的生长，这是由喂予低聚糖补充配方食品(具有OF，或2FL和/或LNnT)的婴儿的粪便中的这类细菌的增加所反映的。简而言之，本发明的营养组合物可用于通过其对肠道微生物群和肠脑轴的影响来增强记忆功能，这已显示影响脑功能的许多方面。还可以设想，记忆功能的改善可与由受肠道微生物群影响的差异代谢途径介导的所述个体的脑中唾液酸(Neu5Ac)浓度的增加有关。
在另一方面，本发明的效应可与增强个体脑中的神经塑性有关，和/或通过增强所述个体的脑中的神经发育、神经形成、轴突萌发和/或成熟而相关(不受理论的约束)。
陈述性记忆、工作记忆以及更一般地讲短期记忆代表脑功能和发育的基本方面，并且对于个体的总体认知发育是至关重要的。它特别影响外部信号的处理、分类和管理，学习能力以及空间取向。
在本发明的一个实施方案中，陈述性记忆为识别记忆。识别记忆对于社会和认知发育，尤其是对年轻个体的发育是至关重要。
在一个实施方案中，本发明涉及包含果糖低聚糖(FOS)的营养组合物用于改善、增强或促进哺乳动物的陈述性记忆、短期记忆和/或工作记忆的用途(或本发明由其定义)。
在一个实施方案中，本发明涉及本文所述的营养组合物的用途(或本发明由其定义)，其中所述组合物为婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、人乳强化剂、成长乳、或宠物食物。
在一个实施方案中，本发明涉及果糖低聚糖(或本发明由其定义)，其用于改善、增强或促进哺乳动物的短期记忆，其中所述哺乳动物优选为人类、猫或狗，并且其中所述人类优选为婴儿或幼儿。
在一个实施方案中，本发明涉及包含果糖低聚糖的营养组合物(或本发明由其定义)，所述果糖低聚糖用于改善、增强或促进哺乳动物的陈述性记忆、短期记忆和/或工作记忆，优选所述哺乳动物为年轻哺乳动物、人类、狗或猫，更优选年轻人类、狗或猫，最优选婴儿或幼儿。营养组合物还可包含本文所述的任选的成分中的一种或多种。
在一个实施方案中，本发明涉及果糖低聚糖在制造用于改善、增强或促进哺乳动物的陈述性记忆、短期记忆和/或工作记忆的营养组合物中的用途(或本发明由其定义)，优选所述哺乳动物为年轻哺乳动物、人类、狗或猫，更优选年轻人类、狗或猫，最优选婴儿或幼儿。在一个实施方案中，个体是中老年哺乳动物，优选患有认知功能障碍(诸如阿尔茨海默病)或存在患有认知功能障碍的风险。
剂量
果糖低聚糖/FOS/OF：本发明的营养组合物按干重计每100g的组合物可包含0.1至20g的低聚果糖(OF)，例如按干重计每100g的组合物可包含1至6g或3至5g的低聚果糖(OF)。
在本发明的一个实施方案中，营养组合物包含以下范围或量的一定量的果糖低聚糖：
当所述组合物为即食液体的形式时，0.1至20g/L或0.5至10g/L或1至8g/L或2至6g/L或1.5g/L或3g/L或5g/L的营养组合物；或当组合物为粉末形式并且旨在重构成稀释的液体形式时，0.1至20g/L或0.5至10g/L或1至8g/L或2至6g/L或1.5G/L或3g/L或5g/L(的液体稀释形式)；或当营养组合物为旨在稀释(相应地，2、5、10、20、50或100倍)到水或人类母乳中或旨在直接以浓缩形式使用的浓缩组合物的形式时，为上述值乘以2、5、10、20、50或100；或当营养组合物为干燥粉末的形式时，0.4g至15g/100g的营养组合物粉末，或0.8至10g/100g，或1至6g/100g，或2至5g/100g或2.1至4g/100g或1.2g/100g或2.3g/100g或3.8g/100g或4g/100g或6g/100g的营养组合物粉末。
在一个实施方案中，当营养组合物为干燥粉末的形式时，OF含量可为0.07g至3g/100kcal的营养组合物粉末，或0.1至2g/100kcal，或0.4至1.5g/100kcal，或0.45至1g/100kcal或0.45至0.75g/100kcal或0.3g/100kcal或0.4g/100kcal或0.5g/100kcal或0.75g/100kcal或1g/100kcal的营养组合物粉末。
2FL：本发明的营养组合物按干重计每100g的组合物可包含0.02至10g的2FL，例如按干重计每100g的组合物可包含0.2至0.5g或0.3至1g的2FL。
在本发明的一个实施方案中，营养组合物包含以下范围或量的一定量的2FL：
当所述组合物为即食液体的形式时，0.05至20g/L或0.1至5g/L或0.2至3g/L或0.1至2g/L或0.25g/L至1g/L或0.25g/L或1g/L的营养组合物；或当组合物为粉末形式并且旨在重构成稀释的液体形式时，0.05至20g/L或0.1至5g/L或0.2至3g/L或0.1至2g/L或0.25g/L至1g/L或0.25g/L或1g/L(的液体稀释形式)；或当营养组合物为旨在稀释(相应地，2、5、10、20、50或100倍)到水或人类母乳中或旨在直接以浓缩形式使用的浓缩组合物的形式时，为上述值乘以2、5、10、20、50或100；或当营养组合物为干燥粉末的形式时，0.04g至1.5g/100g的营养组合物粉末，或0.08至1.2g/100g，或0.1至1g/100g，或0.2至0.8g/100g或0.2g/100g或0.4g/100g或0.8g/100g或1g/100g或1g/100g的营养组合物粉末。
在一个实施方案中，当营养组合物为干燥粉末的形式时，2FL含量可为0.01g至0.3g/100kcal的营养组合物粉末，或0.02至0.2g/100kcal，或0.04至0.15g/100kcal，或0.02g/100kcal或0.04g/100kcal或0.07g/100kcal或0.15g/100kcal或0.3g/100kcal的营养组合物粉末。
LNnT：本发明的营养组合物按干重计每100g的组合物可包含0.01至1g的LNnT，例如按干重计每100g的组合物可包含0.1至0.25g或0.15至0.5g的LNnT。
在本发明的一个实施方案中，营养组合物包含以下范围或量的一定量的LNnT：
当所述组合物为即食液体的形式时，0.02至5g/L或0.05至2.5g/L或0.1至1.5g/L或0.05至1g/L或0.12g/L至0.5g/L或0.12g/L或0.5g/L或1g/L的营养组合物；或当组合物为粉末形式并且旨在重构成稀释的液体形式时，0.02至5g/L或0.05至2.5g/L或0.1至1.5g/L或0.05至1g/L或0.12g/L至0.5g/L或0.12g/L或0.5g/L或1g/L(的液体稀释形式)；或当营养组合物为旨在稀释(相应地，2、5、10、20、50或100倍)到水或人类母乳中或旨在直接以浓缩形式使用的浓缩组合物的形式时，为上述值乘以2、5、10、20、50或100；或当营养组合物为干燥粉末的形式时，0.02g至0.75g/100g的营养组合物粉末，或0.04至0.6g/100g，或0.0.5至0.5g/100g，或0.1至0.4g/100g或0.1g/100g或0.2g/100g或0.25g/100g或0.5g/100g或1g/100g或3g/100g的营养组合物粉末。
在一个实施方案中，当营养组合物为干燥粉末的形式时，LNnT含量可为0.01g至0.3g/100kcal的营养组合物粉末，或0.02至0.2g/100kcal，或0.04至0.15g/100kcal，或0.02g/100kcal或0.04g/100kcal或0.07g/100kcal或0.15g/100kcal或0.3g/100kcal的营养组合物粉末。
特别地，当为婴儿配方食品的形式时，本发明的组合物每100kcal可包含至少约0.4g的低聚果糖的低聚果糖。在一些实施方案中，其包含每100kcal约0.4g至约0.9g、约0.4g至约0.7g、约0.4g至约0.5g、约0.7g至约0.8g、或约0.7g至约0.9g低聚果糖。低聚果糖具有2至10的聚合度。在一个实施方案中，至少90％的低聚果糖具有2至8的聚合度。
用于制造营养组合物的方法
营养组合物可以本领域中已知的任何合适的方式制备。例如，较大婴儿配方食品的商业婴儿配方食品可用作基础组合物，向其添加所需量的低聚糖(例如，OF、2FL、LNnT等)，优选为干燥形式。另选地，可将低聚糖作为干燥成分或液体成分添加到液体预混物中，所述预混物将用作制造本发明的营养组合物的基础物。然后可通过任何常规方法干燥液体混合物。
例如，该营养组合物可通过将蛋白质源、碳水化合物源(不同于本发明的低聚糖组合)和脂肪源以合适的比例共混在一起而制备。如果使用，则乳化剂可在此时加入。此时可添加维生素和矿物质，但为了避免热降解，通常在稍晚一点的时候添加。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选经受反渗透的水)，以形成液体混合物。便利地，水温在约50℃至约80℃的范围内，以有助于分散成分。可使用可商购获得的液化剂来形成液体混合物。如果最终产物是液体形式，则在此阶段添加3′-唾液酸乳糖(3’-SL)和6′-唾液酸乳糖(6’-SL)。如果最终产物是粉末形式，则可根据需要同样在此阶段添加3′-唾液酸乳糖(3’-SL)和6′-唾液酸乳糖(6’-SL)。然后，例如分两个阶段均质化液体混合物。
然后，可对液体混合物进行热处理以减少细菌载量，例如通过将液体混合物快速加热至约80℃至约150℃的范围内的温度持续约5秒至约5分钟的持续时间。这可通过蒸汽注入、高压灭菌器或热交换器(例如，板式热交换器)来进行。然后，可以例如通过快速冷却将液体混合物冷却至介于约60℃和约85℃之间的温度。然后可再次例如分两个阶段均质化液体混合物，其中第一阶段的压力在介于约10MPa和约30MPa之间，并且第二阶段的压力在介于约2MPa和约10MPa之间。然后可进一步冷却均质化混合物，以便添加任何热敏组分，诸如维生素和矿物质。此刻便于调节均质化混合物的pH和固形物含量。将均质化混合物转移至合适的干燥装置(诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器)，并将其转化成粉末。该粉末的水分含量应小于约5重量％。
如果优选液体组合物，可对该均质化混合物进行杀菌，然后在无菌条件下将其装入合适的容器中，或可以先将其装入容器中再进行蒸馏。
特定脂质
本发明的组合物可包含具有特定效应的所选择的脂质。
这些脂质特别地可包括DHA、ARA、亚油酸或鞘磷脂，优选其量适于递送实际的脑健康益处并且在产品类型的一般法规要求范围内(例如，WHO关于婴儿配方食品的推荐；CODEX或欧洲关于婴儿配方食品的指令)。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含相对高含量的sn2棕榈酸酯或鞘磷脂。这些与最佳的脑性能和发育相关，并且可与本发明的组合物的基本化合物协同作用。
虽然向婴儿喂食包含高百分比的sn-2棕榈酸酯的配方食品(在不存在OF的情况下)有助于促进结肠中双歧杆菌的生长，但认为高sn-2棕榈酸酯与低聚果糖的组合在配方食品喂养的婴儿的结肠中提供显著优异的双歧杆菌生长。还可实现潜在病原菌的量的显著降低。已发现，向婴儿喂食包含约3至约5g/L，或约0.4至约0.7g/100kcal的低聚果糖的包含高sn-2棕榈酸酯的婴儿配方食品比喂食婴儿没有低聚果糖的相同配方食品更有益。不受理论的约束，OF与sn2棕榈酸酯之间的这种协同效应也可促进短期记忆，尽管特别地(但最可能不是仅)其对个体的微生物群系和双歧杆菌群体的影响。“高Sn2棕榈酸酯”应理解为棕榈酸酯在甘油三酯的sn2位置中具有高百分比的脂肪酸(优选超过脂肪酸的33％)的成分。此类成分可以商品名
(Loders Croklaan，Wormerveer，Netherlands)或
(Advanced Lipids AB，Karlshamn，Sweden，joint venture of AAK B.V.(Zaandijk，Netherlands)和Enzymotec Inc，Morristown，USA)商购获得。
最近的婴儿临床研究已经表明，包含比例为约6至约1的至少一种ω6脂肪酸和至少一种ω3脂肪酸的营养配方食品增加了红细胞和血浆中DHA的吸积。ω6脂肪酸与ω3脂肪酸的约6∶1的平衡比例也可以提供长期的健康益处，包括最佳的脑和神经发育。这种平衡将通过用具有ω6脂肪酸含量的植物油脂肪源(诸如例如，大豆油和葵花油)和ω-3脂肪酸含量(例如，油菜籽、卡诺拉、亚麻籽、奇亚(chia)、紫苏属或胡桃)配制本发明来实现。将使用具有5种不同油的独特脂肪共混物来实现改性的脂肪共混物。
呈现以下实施例以说明本发明的某些实施方案和特征，但不应理解为限制本发明的范围。
实施例
实施例1：包含低聚果糖(OF)和/或2FL和/或LNnT的营养组合物
包含低聚果糖(OF)和/或2FL和/或LNnT的本发明的营养组合物在下表1中给出。该组成仅以例证的方式给出。表1的组合物可为婴儿配方食品。另选地，其可适合于较大婴儿配方食品。
表1：
实施例2：包含低聚果糖(OF)和/或2FL和/或LNnT的婴儿配方食品
包含低聚果糖(OF)和任选地2FL和/或LNnT的本发明的营养组合物在下表2中给出。该组成仅以例证的方式给出。表2的组合物为婴儿配方食品。另选地，其可适合于较大婴儿配方食品。
另一个实施例基于商业NAN和/或力多精(lactogen)婴儿配方食品(得自Nestlé，Switzerland)，将本发明的特定低聚糖以下述量添加到所述配方食品中。
表2
实验数据
在仔猪研究中，我们研究了具有或不具有2′FL的OF对识别记忆的影响。在产仔后48h直至生命的33天将三十六只雄性仔猪(每个处理组12只)用对照(CON，Purina ProNurseLivestock Milk Replacer)、低聚果糖(OF)[CON+5g/L OF]，或OF+人乳低聚糖HMO[CON+5g/L OF+1.0g/L HMO(2’FL)处理。所有饮食包含保留用于添加膳食测试制品的8.0g/L的配制物空间。将仔猪分别从PND 2-6和PND 7-33以285mL和325mL的重构饮食/kg BW的速率进料。在PND 22至31测试仔猪的识别记忆，并且在32天或33天在MRI中进行扫描。
磁共振成像
所有仔猪在Beckman研究所生物医学成像中心的PND 32处使用西门子MAGNETOMTrio 3T MRI，使用西门子32通道头部线圈进行MRI规程。每只仔猪仅经历一次成像方案，并且所有在同一天完成每一重复样的扫描。仔猪神经成像方案包括三个磁化制备的快速梯度回波(MPRAGE)序列和扩散张量成像(DTI)以分别评估脑大分子结构和微观结构，以及磁共振光谱(MRS)以获得脑代谢物浓度。在准备MRI规程时，使用telazol的肌内注射(50.0mg的乙胺噻吩环己酮加50.0mg的用5.0去离子水重构的唑拉西泮；Zetis，Florham Park，NJ)诱导麻醉，以0.07mL/kg BW施用，并且用异氟烷(98％O2，2％异氟烷)的吸入保持。在所有MRI规程期间固定仔猪。在规程期间每5分钟以及在规程后每10分钟记录每种仔猪的健康状况的视觉观察，以及心率的观察，PO2和异氟烷百分比，直至动物恢复。每只猪的总扫描时间为大约60分钟。成像技术在下文中进行了简要描述。
结构MRI采集和分析
使用T1-加权的MPRAGE序列获得具有0.7各向同性体素尺寸的仔猪脑的解剖图像。使用Matlab 8.3中的SPM8获取三次重复并取平均值，并且使用FMRIB软件库(FSL)(FMRIBCentre，Oxford，UK)手动提取脑。使用以下序列特异性参数获得T1-加权的MPRAGE数据：TR＝1900ms；TE＝2.49ms；224片；FOV＝180mm；回转角＝9°。先前描述了MPRAGE平均，手动脑提取的方法(Mudd等人，2016)。所产生的所有数据均使用可公开获得的群体平均仔猪脑地图集(http：//pigmri.illinois.edu)(Conrad等人，2014)。
就体积评估而言，使用仔猪脑地图集将单个脑分割成19个不同感兴趣区域(ROI)。进行脑和单个区域的总体积分析，其中使用SPM软件从每个区域的DARTEL生成的经文件生成每个ROI的逆经文件。先前描述了生成特定区域的经文件(Mudd等人，2016a；Radlowski等人，2014)。为了计算绝对的整个脑体积，所有感兴趣区域也表示为总脑体积的百分比(％TBV)，使用以下公式：(感兴趣区域绝对体积)/(总脑绝对体积)x100，在个体内。
进行基于体素的形态学(VBM)分析，以使用SPM8软件评估灰质和白质组织浓度(Wellcome Department of Clinical Neurology，London，UK)。使用12-参数仿射变换将手动提取的脑与仔猪脑地图集空间对准。然后使用SPM和仔猪特异性先验概率组织图谱的“片段”功能将脑分成灰质和白质。DARTEL工具箱与仔猪特异性规格一起使用，包括将-30.1的边界框改变至30.1，-35改变至44.8，-28改变至31.5；和0.7mm3的体素尺寸。在DARTEL规程中对数据进行非线性变换后，创建流字段并将其转换为经文件。然后将所产生的经文件应用到个体的灰质和白质。用4mm半极大处全宽度(FWHM)平滑调制的数据，并使用SPM8工具箱进行VBM规程。对于基于体素的形态分析，对体素-体素基础进行了两次样品排列t测试，以确定所有AR与SR动物之间的灰质和白质体积差异以及未校正的P＜0.001。使用至少20个边缘连接体素的附加阈值标准。
统计分析
使用SAS 9.4的MIXED程序(SAS Institute，Cary，NC，USA)进行数据分析。对所有数据(即，脑体积，DTI测量和MRS代谢物)进行单向方差分析(单因素-ANOVA)，以评估膳食处理的效应。在模型中包括研究重复样作为随机变量。统计显著性被定义为P≤0.05，并且趋势被定义为0.05＜P≤0.10。数据表示为平均值±SEM。
就单个脑区域体积评估而言，总脑体积以绝对值(即，mm3)和相对单位(即，区域体积占总脑体积的比例，在个体内)两者表示。
行为测试
新型物体识别(NOR)：NOR(一种依赖于周边的任务)用于评估识别记忆。测试由习惯阶段、样品阶段和测试阶段组成。在习惯阶段期间，将猪每天置于空测试场地中10分钟，持续两天，直至样品阶段。在样品阶段中，将猪置于包含两个相同物体场地中，并给予5分钟的勘探。在延迟1小时或2天(48小时)后，将猪返回到测试阶段的场地。在测试阶段期间，将猪置于包含来自样品阶段的一个物体以及新型物体的场地内，并允许其探索5分钟。在试验之间，取出物体，用洗涤剂浸没于热水中，并且用毛巾擦洗以减轻气味，并且用水喷洒该场地并清扫以除去尿液和粪便。所选择的物体具有一定范围的特性(即，颜色，纹理，形状和尺寸)，然而新型物体和样品物体仅在形状和尺寸方面不同。只有先前显示为引起空首选项的物体才能用于测试。
任务顺序在重复样之间反向平衡。习惯试验在22天龄后开始，并且NOR任务的样品试验在25天龄时开始。使用采用Ethovision和手动跟踪的自动化程序的组合来测量探索物体和移动距离的时间量。探索性行为被分解成20行为终点以评估饮食对行为性能的效应。识别指数用于测量识别记忆(探索新物体所花的时间)/(探索新物体所花的时间+探索已知物体所花的时间)。
统计分析
使用SAS 9.4的MIXED程序(SAS Inst.Inc.，Cary，NC)，对作为该研究的一部分生成的所有数据进行方差分析(ANOVA)。所采用的所有统计模型包括作为随机效应的重复样和在单个时间点收集的数据(习惯和样品试验)，通过2因素ANOVA进行分析，并且2)将从同一动物收集的不止一次的数据(例如，多次测试试验等)作为3因素重复测量ANOVA进行分析。通过调节的Tukey检验分析事后比较的显著相互作用效应。对于一些行为结果(表2)，进行了一次样品t测试。在所有情况下，在P＜0.05处考虑统计显著性，在P＜0.10处考虑趋势显著性。
结果
体积评估
观察到针对嗅球的相对体积的膳食处理效应(P＝0.02)，图1
用OF进行的营养干预对嗅球的体积具有积极的效应。这可能与短期记忆的增加有关。
识别指数：
饮食对识别指数的影响示于表3和图2中。用OF处理仔猪导致短期识别记忆显著增加，试验间间隔为1h，但试验间间隔不为2d(图2，表3)。对新型物体的访问次数在同一方向上存在不显著的效应。虽然可预期HMO和/或OF的此类效应具有2d的试验间间隔，但本发明人发现，虽然OF处理对长期记忆没有影响(试验间间隔为2d)，但它具有一个短期记忆的积极效应(1h试验间间隔)。
如预期的，用OF+HMO处理仔猪导致长期记忆显著增加，试验间间隔为2d(图2，表3)。观察到访问新型物体的次数也存在类似的效应。
换句话讲，OF组与CON相比具有统计上显著的较高识别指数；与CON相比，OF组显示出数字上较高的新访问次数。如表3所示，与CON相比，OF+HMO组具有统计上显著较高的识别指数和新访问次数。
Claims (15)
1.示例的权利要求书：以下是在要求本临时申请的益处的非临时申请中可寻求的权利要求的非限制性实例。
然而，应当理解，这些权利要求仅是为了例证的目的而提供的，并且不以任何方式限制本文
描述或以其他方式设想的本发明概念的范围。
包含果糖低聚糖(FOS)的营养组合物用于改善、增强或促进哺乳动物的陈述性记忆、短期记忆和/或工作记忆的用途。
2.根据权利要求1所述的包含果糖低聚糖的营养组合物的用途，其中所述陈述性记忆为识别记忆。
3.根据权利要求1或2所述的包含果糖低聚糖的营养组合物的用途，其中所述哺乳动物为人类、猫或狗，并且优选其中所述哺乳动物为年轻哺乳动物、婴儿或幼儿。
4.根据权利要求1所述的包含果糖低聚糖的营养组合物的用途，其中所述果糖低聚糖以0.1至10g/L或0.3至6g/L或1至3g/L或1.25至2g/L或1.5g/L的量存在。
5.根据前述权利要求中任一项所述的营养组合物的用途，所述营养组合物还包含益生元，所述益生元选自以下列表：牛乳低聚糖、菊粉、低聚木糖、聚右旋糖或其任意组合。
6.根据权利要求5所述的营养组合物的用途，其中所述组合物还包含牛乳低聚糖，所述牛乳低聚糖为N-乙酰化低聚糖、低聚半乳糖、唾液酸化低聚糖、岩藻糖基化低聚糖或其组合。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的营养组合物在婴儿和幼儿中的用途，其中所述组合物还包含选自N-乙酰基-乳糖胺、唾液酸化低聚糖、岩藻糖基化低聚糖、2FL、LNnT、LNT或其组合的人乳低聚糖，并且其中所述组合物针对婴儿和幼儿，诸如婴儿配方食品、较大婴儿配方食品和成长乳。
8.根据权利要求7所述的营养组合物的用途，其中所述N-乙酰基-乳糖胺选自包含以下项的组：乳糖-N-四糖和乳糖-N-新四糖。
9.根据权利要求6或7所述的包含的营养组合物的用途，其中所述唾液酸化低聚糖选自包含以下项的组：3′-唾液酸乳糖和6′-唾液酸乳糖，并且优选所述组合物包含3′-唾液酸乳糖和6′-唾液酸乳糖两者，3′-唾液酸乳糖与6′-唾液酸乳糖之间的比例优选在5∶1至1∶2的范围内。
10.根据权利要求6或7所述的包含果糖低聚糖的营养组合物的用途，其中所述岩藻糖基化低聚糖选自包含以下项的组：2’-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖(这是指乳糖-N-岩藻戊糖I、乳糖-N-岩藻戊糖II、乳糖-N-岩藻戊糖III和乳糖-N-岩藻戊糖V)、乳糖-N-二岩藻己糖I、岩藻糖基乳糖-N-己糖、二岩藻糖基乳糖-N-己糖I和二岩藻糖基乳糖-N-新己糖II，并且优选所述岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖(2-FL)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的营养组合物的用途，所述营养组合物还包含益生菌，其中所述益生菌选自嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgari)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、乳酸乳球菌双乙酰亚种(Lactococcus diacetylactis)、乳酸乳球菌乳脂亚种(Lactococcus cremoris)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、或青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)或其任意混合物的益生菌细菌菌株。
12.根据前述权利要求中任一项所述的营养组合物的用途，其中所述组合物为婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、人乳强化剂、成长乳或宠物食物。
13.用于改善、增强或促进哺乳动物的短期记忆的果糖低聚糖，其中所述哺乳动物优选为人类、猫或狗，并且其中所述人类优选为婴儿或幼儿或中老年人个体。
14.包含果糖低聚糖的营养组合物，所述营养组合物用于改善、增强或促进哺乳动物的陈述性记忆、短期记忆和/或工作记忆，优选所述哺乳动物为年轻哺乳动物、人类、狗或猫，更优选年轻人类、狗或猫，最优选婴儿或幼儿。
15.果糖低聚糖在制造用于改善、增强或促进哺乳动物的陈述性记忆、短期记忆和/或工作记忆的营养组合物中的用途，优选所述哺乳动物为年轻哺乳动物、人类、狗或猫，更优选年轻人类、狗或猫，最优选婴儿或幼儿。
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