CN110740763B - 用于防止ecm降解的外科紧固件装置 - Google Patents

用于防止ecm降解的外科紧固件装置 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于促进伤口愈合的方法和装置。一般来讲，提供了具有有效量的至少基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂的外科缝合器和钉部件，该抑制剂在伤口在组织中愈合期间有效防止MMP介导的细胞外基质变性。

Description

用于防止ECM降解的外科紧固件装置
技术领域
本文公开的主题涉及外科器械，并且具体地涉及用于切割和缝合组织的方法、装置及其部件。
背景技术
外科缝合器用于外科手术中，以闭合在特定手术中所涉及的组织、血管、导管、分流管、或者其他对象或身体部分中的开口。这些开口可为天然存在的，诸如血管或类似于胃的内部器官中的通路，或者它们可为在外科手术期间由外科医生形成的，诸如通过穿刺组织或血管以形成旁路或吻合部或通过在缝合手术期间切割组织。
大多数缝合器具有柄部，该柄部具有细长轴，该细长轴具有形成于其端部上的一对可移动的相对的钳口，以用于在钳口之间保持钉并且使钉成形。钉通常容纳在钉仓中，该钉仓可容纳多排钉并且通常设置在两个钳口中的一者中以用于将钉射出到手术部位。在使用期间，钳口被定位成使得待缝合的对象被设置在钳口之间，以及在钳口闭合并装置致动时使钉射出并成形。一些缝合器包括刀，该刀被构造成能够在钉仓中的钉排之间行进，以纵向地切割并且/或者打开钉排之间的已缝合组织。
尽管外科缝合器已经过多年改善，但它们自身仍存在多个问题。一个常见问题是当钉穿透组织或其中设置钉的其他对象时可因钉形成孔而产生渗漏。血液、空气、胃肠液、和其他流体可通过由钉形成的开口而渗出，甚至是在钉完全成形之后。
因此，仍需要改善的装置和方法，以用于缝合组织、血管、导管、分流管或者其他对象或身体部分，使得钉插入部位处的渗漏最小化。
发明内容
一般来讲，提供了外科缝合器及其部件，其具有可在一个或多个阶段期间差异地释放以便递送到钉部位周围组织的至少一种基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂。
在一方面，提供了一种与外科缝合器一起使用的钉仓组件，该钉仓组件包括仓体。该仓体可具有多个钉腔，并且每个钉腔可具有设置在其中的外科钉。仓体还可包括生物相容性附属材料，该生物相容性附属材料可释放地保持在仓体上并且被构造成能够通过仓体中钉的部署而递送到组织。钉仓组件还可具有有效量的至少一种基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，该抑制剂可在一个或多个阶段期间从组件差异地释放，并且在伤口以预定方式在组织中愈合期间有效防止MMP介导的细胞外基质变性。
在一个实施方案中，至少一种MMP抑制剂可设置在多个钉的至少一部分上，诸如设置在多个钉的第一腿部、第二腿部和冠部中的至少一者上。在其他方面，与设置在这些钉腿部上的MMP抑制剂的量相比，多个钉的冠部可具有设置在其上的至少大两倍量的MMP抑制剂。在另外的方面，有效量的至少一种MMP抑制剂可设置在附属材料内并且能够从附属材料释放。MMP抑制剂可被构造成能够在将这些钉部署到组织后1-3天(诸如1天、2天或3天的任一者)释放。在另一方面，MMP抑制剂可在第一阶段和第二阶段期间从组件双相释放。在第一阶段期间，MMP抑制剂可被构造成能够以零阶释放速率从组件释放，而在第二阶段期间，MMP抑制剂可被构造成能够以一阶释放速率从组件释放。在另一实施方案中，被构造成能够在第一阶段期间释放的MMP抑制剂可被配制在第一层中，该第一层被构造成能够迅速释放抑制剂，而被构造成能够在第二阶段期间释放的MMP抑制剂可被配制在第二层中，该第二层被构造成能够在一天或多天(诸如1天、2天、3天或4天中的任一者)的时间段内缓慢地释放抑制剂。
在另一方面，还提供了用于紧随外科缝合器对组织进行外科缝合暂时地抑制手术部位处伤口愈合的方法。在一个实施方案中，该方法可包括将组织接合在端部执行器的仓组件与砧座之间，以及致动端部执行器以将多个钉从仓组件射出到组织中。可在一个或多个阶段期间差异地释放的有效量的至少一种基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂可以随多个钉递送到组织，并且MMP抑制剂的释放可在伤口以预定方式在组织中愈合期间防止MMP介导的细胞外基质变性。
在一个实施方案中，至少一种MMP抑制剂可设置在多个钉中的至少一个的至少一部分上。例如，至少一种MMP抑制剂可设置在多个钉中的每一个的第一腿部、第二腿部和冠部中的一者上。在某些方面，与设置在这些钉腿部上的MMP抑制剂的量相比，多个钉的冠部可具有设置在其上的至少大两倍量的MMP抑制剂。在其它实施方案中，有效量的至少一种MMP抑制剂可设置在附属材料内并且能够从附属材料释放。
MMP抑制剂可被构造成能够在将这些钉部署到组织后1-3天(诸如1天、2天或3天的任一者)释放。在另一方面，MMP抑制剂可在第一阶段和第二阶段期间从组件双相释放。在第一阶段期间，MMP抑制剂可被构造成能够以零阶释放速率从组件释放，而在第二阶段期间，MMP抑制剂可被构造成能够以一阶释放速率从组件释放。在其它实施方案中，MMP抑制剂可在第一阶段期间从组件迅速释放，而MMP抑制剂可在第二阶段期间持续释放。在另一实施方案中，MMP抑制剂可在第一阶段期间以剂量形式释放，而MMP抑制剂可在第二阶段期间在1-3天(诸如1天、2天或3天中的任一者)内以恒定量的延迟释放来释放。在第二阶段期间释放的MMP抑制剂可在可吸收聚合物中配制或包封在有机基质中。在再一些实施方案中，在第一阶段期间，MMP抑制剂可从设置在多个钉的至少一部分上的第一层迅速释放到周围组织，并且任选地在附属材料内并且能够从附属材料释放。在第二阶段期间，MMP抑制剂可在一天或多天的时间段内从设置在多个钉的至少一部分上的第二层缓慢地释放到周围组织，并且任选地在附属材料内并且能够从附属材料释放。
附图说明
通过以下结合附图所作的详细描述，将更充分地理解本发明，在附图中：
图1为外科缝合器的一个实施方案的透视图；
图2为图1的外科缝合器的远侧部分的分解图；
图3为图1的外科缝合器的击发杆的透视图，击发杆在其远侧端部处具有E形梁；
图4为外科缝合器的另一个实施方案的透视图；并且
图5为外科缝合器的另一个实施方案的透视图；
具体实施方式
现在将描述某些示例性实施方案，以提供对本文所公开的装置和方法的结构、功能、制造和用途的原理全面理解。这些实施方案的一个或多个示例在附图中示出。本领域中那些技术人员将会理解，本文具体描述并在附图中示出的装置和方法是非限制性的示例性实施方案，本发明的范围仅由权利要求书限定。结合一个示例性实施方案示出或描述的特征结构可与其它实施方案的特征结构进行组合。此类修改和变型旨在包括在本发明的范围之内。
此外，在本公开中，各实施方案中名称相似的部件通常具有类似的特征结构，因此在具体实施方案中，不一定完整地阐述每个名称相似的部件的每个特征结构。另外，在所公开的系统、装置和方法的描述中使用线性或圆形尺寸的程度上，此类尺寸并非旨在限制可结合此类系统、装置和方法使用的形状的类型。本领域中技术人员将认识到，针对任何几何形状可容易地确定此类线性和圆形尺寸的等效尺寸。系统和装置及其部件的大小和形状可至少取决于系统和装置将用于其中的受治疗者的解剖结构、系统和装置将与其一起使用的部件的大小和形状、以及系统和装置将用于其中的方法和规程。
应当理解，本文相对于抓握器械柄部的使用者诸如临床医生来使用术语“近侧”和“远侧”。诸如“前”和“后”的其他空间术语分别类似地对应于远侧和近侧。还应当理解，为便利和清楚起见，本文结合附图使用空间术语诸如“竖直”和“水平”。然而，外科器械在许多取向和位置上使用，并且这些空间术语并非旨在是限制性的和绝对的。
提供了用于执行外科手术的各种示例性装置和方法。在一些实施方案中，提供了用于开放式外科手术的装置和方法，并且在其他实施方案中，提供了用于腹腔镜式、内窥镜式和其他微创外科手术的装置和方法。这些装置可由人类用户直接击发或在机器人或类似操纵工具的直接控制下远程击发。然而，本领域的技术人员将理解，本文所公开的各种方法和装置可用于许多外科手术和应用中。本领域的技术人员将进一步理解，本文所公开的各种器械可以任何方式插入到身体中，诸如通过自然孔口、通过在组织中形成的切口或穿孔、或通过进入装置(诸如套管针插管)。例如，该器械的工作部分或端部执行器部分可直接插入到患者的身体中或者可通过进入装置插入，该进入装置具有外科器械的端部执行器和细长轴可推进穿过的工作通道。
在进行外科手术期间，患者的组织可以多种方式中的任一种被创伤(例如，切割、撕裂、刺破等)。伤口可以是外科手术的预期方面，诸如在吻合手术中和/或当使用诸如外科缝合器的外科装置切割和紧固组织时。对于所有患者而言，受伤组织通常以大致相同的方式在一段时间内愈合。
传统上认为伤口愈合包括四个阶段：止血、炎症、增殖和重塑。止血阶段通常涉及凝血，例如阻止流血。一般来讲，受损的血管收缩以减缓血流，血小板聚集以帮助密封伤口部位，血小板活化血纤蛋白以进一步促进伤口密封，并且在伤口部位形成血块。炎症阶段通常涉及伤口部位的清理。一般来讲，免疫系统经由向防御性免疫细胞诸如中性粒细胞和巨噬细胞发送信号来对伤口部位处可能感染的威胁作出反应。增殖阶段通常涉及通过组织生长和血管生成(血管生长)重建组织。一般来讲，成纤维细胞到达伤口部位，沉积胶原，释放吸引上皮细胞的生长因子，并且上皮细胞吸引内皮细胞。重塑阶段，也被称为成熟阶段，通常涉及加强伤口部位的疤痕组织。通常，胶原纤维排列并交联，并且疤痕成熟，最终消失。
尽管伤口愈合的四个阶段中的每个阶段涉及愈合过程的不同方面，但这些阶段通常彼此重叠。即，最后三个阶段中的每个阶段通常与其前一阶段重叠，例如，炎症阶段与止血阶段重叠，增殖阶段与炎症阶段重叠，以及重塑阶段与增殖阶段重叠。阶段之间发生转变的速度通常会影响整体伤口愈合的速度，并因此通常影响患者的恢复时间、引起并发症几率和/或患者的舒适度。类似地，四个独立阶段中的每个阶段的长度通常影响整体伤口愈合的速度和患者的全面恢复。
基质金属蛋白酶(MMP)是在多种生理和病理状况下(包括在伤口愈合期间)分解组织的细胞外基质(ECM)组分的蛋白酶家族。这些酶除去死亡和失活组织，帮助重塑ECM的下层结缔组织，促进炎性细胞迁移到伤口部位中，以及辅助血管生成。
在伤口愈合的炎症阶段期间，MMP分解位于伤口边缘处的受损ECM。这使得在伤口愈合的后期阶段期间由位于伤口部位处或被吸引到伤口部位的细胞所合成的新ECM分子(诸如例如胶原、弹性蛋白和纤连蛋白)能够最终合并成完整ECM并成为完整ECM的一部分，由此致使伤口闭合和愈合。此外，紧随受伤的某些MMP(例如，MMP1、MMP9和MMP8)的表达与促炎免疫细胞向伤口形成部位的募集(诸如但不限于中性粒细胞、辅助T细胞和巨噬细胞)以及促炎物质和蛋白质的表达相关联。
如下文更详细地讨论，紧随组织缝合，存在于钉插入部位处的细胞释放MMP，该MMP引发降解钉插入造成的伤口处和该伤口附近的ECM(具体地，ECM的胶原组分)的过程以便有利于伤口愈合的初始阶段。然而，不受理论的束缚，据信该天然过程可至少最初(即，钉插入后至多约三天)致使钉部位周围组织弱化(例如，由于ECM中的胶原变性)，从而使其容易发生撕裂和其他并发症(诸如通过钉形成的开口渗漏血液、空气和其他流体，以及例如，肠切除后的吻合渗漏)。因此，并且再次不受理论的束缚，据信紧随钉插入将能够抑制MMP的一种或多种物质递送到组织(例如，肠组织)中的伤口部位使得在手术后的前1-3天内在钉插入部位的组织中或附近维持最小剂量的该物质，可防止或最小化与伤口愈合的初始阶段相关联的ECM变性，由此加强钉插入部位并使其不太可能渗漏或破裂。
因此，可期望的是将一种或多种MMP抑制剂与外科器械(诸如外科缝合器)结合使用，以帮助改善外科手术。MMP抑制剂是能够抑制或降低伤口部位处ECM组分上MMP的蛋白水解活性的分子。不受理论的束缚，通过防止紧随钉插入发生的天然MMP介导的ECM降解，MMP抑制剂或许能够通过加强伤口部位周围组织来防止与组织缝合相关联的组织渗漏并发症。在一些情况下，使用本文所提供的装置和方法递送到组织缝合部位的MMP抑制剂可增加疤痕组织形成的发生率，从而导致钉穿刺部位内和周围的组织运动最小化，这可自缝合之后发生的组织变形(例如，肺充气、胃肠道扩张等)发生。本领域的技术人员将认识到，钉穿刺部位可充当应力集中部，并且当其周围的组织处于张力下时，由钉形成的孔的大小将增大。因此，通过防止紧随手术几小时和几天内MMP介导的ECM降解(例如，MMP介导的胶原的蛋白水解)限制组织在这些穿刺部位周围运动可促进疤痕组织形成，并且由此最小化在张力下可能变大的孔尺寸以及渗漏的可能性。
涉及MMP以及在伤口愈合中使用MMP抑制剂的另外临床研究可见于以下文献中：Argen等人，Surgery,2006,140(1):72-82；Krarup等人，Int J Colorectal Dis,2013,28:1151–1159；Bosmans等人，BMC Gastroenterology(2015)15:180；Holte等人，Brit.J.Surg.,2009,96:650-54；Siemonsma等人，Surgery,2002,133(3):268-276；Klein等人，Eur.Surg.Res.,2011,46:26-31；Moran等人，World J.Emergency Surgery,2007,2:13；Kaemmer等人，J.Surg.Res.,2010,I63,e67-e72；Martens等人，Gut,1991,32,1482-87；Fatouros等人，1999,Eur.J.Surg.,165(10):986-92；Savage等人，1997,40(8):962-70；Oines等人，World J Gastroenterol,2014 20(35):12637-48；Kiyama等人，Wound Repairand Regen.,10(5):308-13；Raptis等人，Int.J.Colorectal Dis.,2011；de Hingh等人，Int.J.Colorectal.Dis.,2002,17:348-54；以及Hayden等人，2011,J.Surgical Res.,168:315-324，这些文献中的每一篇的公开内容全文以引用方式并入本文。
外科缝合器械
多种外科器械可与本文所公开的一种或多种药剂结合使用。外科器械可包括外科缝合器。可使用多种外科缝合器，例如线性外科缝合器和圆形缝合器。通常，线性缝合器可被构造成能够产生纵向钉线并且可包括细长钳口，该细长钳口具有联接到其的容纳纵向钉排的仓。细长钳口可包括能够沿保持在钳口内的组织在钉排之间产生切口的刀或其他切割元件。通常，圆形缝合器可被构造成能够形成环形钉线，并且可包括具有容纳环形钉排的仓的圆形钳口。圆形钳口可包括刀或其他切割元件，该刀或其他切割元件能够在钉排内形成切口以限定穿过保持在钳口内的组织的开口。在多种不同的外科手术中，缝合器可用于多种组织的多种不同外科手术，例如胸外科手术或胃手术。
图1示出了适合与一种或多种附属物和/或一种或多种药剂一起使用的线性外科缝合器10的一个示例。缝合器10通常包括柄部组件12、从柄部组件12的远侧端部12d朝远侧延伸的轴14，以及位于轴14的远侧端部14d处的端部执行器30。端部执行器30具有相对的下钳口和上钳口32、34，但其他类型的端部执行器可与轴14、柄部组件12、以及与其相关联的部件一起使用。下钳口32具有被构造成能够支撑钉仓40的钉通道56，并且上钳口34具有面向下钳口32并被构造成能够作为砧座操作以帮助部署钉仓40中钉的砧座表面33(在图1和图2中钉被遮挡)。该相对的下钳口和上钳口32、34中的至少一者能够相对于下钳口和上钳口32、34中的另一者移动以夹紧设置在其间的组织和/或其他对象。在一些具体实施中，该相对的下钳口和上钳口32、34中的一者可以是固定的或以其他方式不可移动的。在一些具体实施中，该相对的下钳口和上钳口32、34两者可以是可移动的。击发系统的部件可被构造成能够穿过端部执行器30的至少一部分以将钉射出到被夹紧的组织中。在各种具体实施中，刀片36或其他切割元件可与击发系统相关联以在缝合手术期间切割组织。
端部执行器30的操作可开始于使用者(例如，临床医生、外科医生等)在柄部组件12处的输入。柄部组件12可具有被设计用来操纵和操作与其相关联的端部执行器30的许多不同的构型。在所示示例中，柄部组件12具有手枪抓握型外壳18，该手枪抓握型外壳具有设置在其中的多种机械和/或电子部件以操作器械10的各种特征结构。例如，柄部组件12可包括与其远侧端部12d相邻安装的旋钮26，该旋钮可有利于轴14和/或端部执行器30围绕轴14的纵向轴线L相对于柄部组件12的旋转。柄部组件12还可包括作为由夹紧触发器22致动的夹紧系统的一部分的夹紧部件和作为由击发触发器24致动的击发系统的一部分的击发部件。夹紧触发器22和击发触发器24可例如由扭力弹簧偏压到相对于固定柄部20的打开位置。夹紧触发器22朝向固定柄部20的运动可致动夹紧系统，如下文所述，其可使钳口32、34朝向彼此塌缩并由此将组织夹紧在它们之间。击发触发器24的运动可致动击发系统，如下所述，其可使钉从其所设置于其中的钉仓40射出和/或使刀片36推进以切断捕获在钳口32、34之间的组织。本领域的技术人员将认识到，可使用用于击发系统的各种构型(机械、液压、气动、机电、机器人或其他)的部件来射出钉和/或切割组织。
如图2所示，所示具体实施的端部执行器30具有充当仓组件或携载件的下钳口32以及充当砧座的相对上钳口34。在其中具有多个钉的钉仓40支撑在钉托盘37中，该钉托盘继而支撑在下钳口32的仓通道内。上钳口34具有多个钉成形凹坑(未示出)，该钉成形凹坑中的每一个定位在来自容纳在钉仓40内的多个钉的对应钉的上方。尽管在所示具体实施中，上钳口34仅在其与轴14的接合的远侧具有近侧枢转端部34p，该近侧枢转端部可枢转地接纳在钉通道56的近侧端部56p内，但上钳口34可以多种方式连接到下钳口32。当上钳口34向下枢转时，上钳口34使砧座表面33移动并且使形成在其上的钉成形凹坑朝向相对的钉仓40移动。
可使用各种夹紧部件来实现钳口32、钳口34的打开和闭合以选择性地夹紧两者间的组织。如图所示，上钳口34的枢转端部34p在其与钉通道56的枢转附接部的远侧包括闭合特征结构34c。因此，响应于夹紧触发器22，闭合管46选择性地在闭合管46朝近侧纵向运动期间赋予上钳口34打开动作并且在闭合管朝远侧纵向运动期间赋予上钳口34闭合动作，该闭合管的远侧端部包括接合闭合特征结构34c的马蹄形孔46a。如上所述，在各种具体实施中，端部执行器30的打开和闭合可通过下钳口32相对于上钳口34的相对动作、上钳口34相对于下钳口32的相对动作或通过钳口32,34两者相对于彼此的动作来实现。
所示具体实施的击发部件包括如图3所示的在其远侧端部上具有E形梁38的击发杆35。击发杆35包括在轴14内，例如，在轴14的纵向击发杆槽14s中，并且由来自柄部12的击发动作引导。击发触发器24的致动可影响E形梁38穿过端部执行器30的至少一部分的远侧动作，以借此引起容纳在钉仓40内的钉的击发。如图所示，从E形梁38的远侧端部突出的引导件39可接合图2所示的楔形滑动件47，这继而可将钉驱动器48向上推动穿过形成在钉仓40中的钉腔41。钉驱动器48的向上运动对仓40内的多个钉中的每一个施加向上的力，从而将钉向上推动抵靠上钳口34的砧座表面33并产生成形钉。
除了使得钉击发以外，E形梁38还可被构造成能够有利于钳口32、34的闭合，上钳口34相对于钉仓40的隔开，和/或捕获在钳口32、34之间的组织的切断。具体地，一对顶销和一对底销可接合上钳口和下钳口32、34中的一者或两者，以在击发杆35推进穿过端部执行器30时将钳口32、34朝向彼此压缩。同时，在顶销和底销之间延伸的刀36可被构造成能够切断被捕获在钳口32、34之间的组织。
在使用时，外科缝合器10可设置在插管或口中并设置在手术部位处。待切割和缝合的组织可被放置在外科缝合器10的钳口32、34之间。缝合器10的特征结构可由使用者根据需要来操纵以实现钳口32、34在手术部位处以及组织相对于钳口32、34的期望位置。在已实现适当定位之后，可将夹紧触发器22朝向固定柄部20拉动以致动夹紧系统。触发器22可使夹紧系统的部件工作，使得闭合管46朝远侧推进穿过轴14的至少一部分以引起钳口32、34中的至少一者朝另一者塌缩以夹紧设置在它们之间的组织。然后，可将触发器24朝固定柄部20拉动以使击发系统的部件工作，使得击发杆35和/或E形梁38朝远侧推进穿过端部执行器30的至少一部分以实现钉的击发并任选地切断捕获在钳口32、34之间的组织。
线性外科缝合器50形式的外科器械的另一个示例示于图4中。缝合器50通常可与图1的缝合器10类似地构造和使用。类似于图1的外科器械10，外科器械50包括具有轴54的柄部组件52，该轴从柄部组件朝远侧延伸并在轴的远侧端部上具有用于治疗组织的端部执行器60。端部执行器60的上钳口和下钳口64、62可被构造成能够将组织捕获在它们之间，通过从设置在下钳口62中的仓66击发钉来缝合组织并且/或者在组织中产生切口。在该具体实施中，轴54的近侧端部上的附接部分67可被构造成能够允许轴54和端部执行器60可移除地附接到柄部组件52。具体地，附接部分67的配合特征结构68可与柄部组件52的互补配合特征结构71配合。配合特征结构68、71可被构造成能够经由例如卡扣式联接、卡口式联接等联接在一起，尽管可使用任何数量的互补配合特征结构和任何类型的联接来将轴54可移除地联接到柄部组件52。虽然所示具体实施的整个轴54被构造成能够从柄部组件52拆下，但在一些具体实施中，附接部分67可被构造成能够允许轴54的仅远侧部分拆下。轴54和/或端部执行器60的可拆卸联接可允许针对特定手术选择性地附接期望的端部执行器60，和/或针对多个不同的手术再利用柄部组件52。
柄部组件52可具有位于其上的用于操纵和操作端部执行器60的一个或多个特征结构。作为非限制性示例，安装在柄部组件52的远侧端部上的旋钮72可有利于轴54和/或端部执行器60相对于柄部组件52的旋转。柄部组件52可包括作为由可移动触发器74致动的夹紧系统的一部分的夹紧部件和作为也可由触发器74致动的击发系统的一部分的击发部件。因此，在一些具体实施中，触发器74朝固定柄部70运动穿过第一动作范围可致动夹紧部件，使得相对的钳口62、64彼此靠近以达到闭合位置。在一些具体实施中，相对的钳口62、24中的仅一者可移动到钳口62、64的闭合位置。触发器74朝固定柄部70进一步运动穿过第二动作范围可致动击发部件，使得钉从钉仓66中射出和/或使刀或其他切割元件(未示出)的推进切断捕获在钳口62、64之间的组织。
圆形外科缝合器80形式的外科器械的一个示例示于图5中。缝合器80通常可与图1和图4的线性缝合器10、50类似地构造和使用，但其中一些特征结构适应其作为圆形缝合器的功能。类似于外科器械10、50，外科器械80包括柄部组件82以及轴84，该轴从柄部组件朝远侧延伸并且在该轴的远侧端部上具有用于治疗组织的端部执行器90。端部执行器90可包括仓组件92和砧座94，该仓组件和砧座各自具有其形状基本上为圆形的组织接触表面。仓组件92和砧座94可经由从砧座94延伸到缝合器80的柄部组件82的轴98联接在一起，并且操纵柄部组件82上的致动器85可回缩和推进轴98以使砧座94相对于仓组件92移动。砧座94和仓组件92可执行各种功能，并且可被构造成能够将组织捕获在它们之间、通过从仓组件92的仓96击发钉来缝合组织，并且/或者可在组织中产生切口。一般来讲，仓组件92可容纳包括钉的仓，并且可抵靠砧座94部署钉以形成圆形钉图案，例如钉围绕管状主体器官的周边。
在一个具体实施中，轴98可由第一部分和第二部分(未示出)形成，该第一部分和第二部分被构造成能够以可释放方式联接在一起以允许砧座94与仓组件92分离，这可允许将砧座94和仓组件92定位在患者的身体中的更大灵活性。例如，轴的第一部分可设置在仓组件92内并朝远侧延伸到仓组件92之外，终止于远侧配合特征结构中。轴84的第二部分可设置在砧座94内并朝近侧延伸到仓组件92之外，终止于近侧配合特征结构中。在使用时，该近侧配合特征结构和远侧配合特征结构可联接在一起以允许砧座94和仓组件92相对于彼此移动动。
缝合器80的柄部组件82可具有设置在其上的能够控制缝合器运动的各种致动器。例如，柄部组件82可具有设置在其上以便于经由旋转来定位端部执行器90的旋钮86，和/或用于端部执行器90的致动的触发器85。触发器85朝固定柄部87运动穿过第一动作范围可致动夹紧系统的部件以接近钳口，即，使砧座94朝仓组件92移动。触发器85朝固定柄部87运动穿过第二动作范围可致动击发系统的部件以使从钉仓组件92部署钉并且/或者使刀推进以切断被捕获在仓组件92与砧座94之间的组织。
外科缝合器械10、50和80的所示示例仅提供了可与本文提供的公开内容结合使用的许多不同构型和相关联的使用方法的几个示例。虽然所示示例均被构造成能够用于微创手术，但应当理解，可结合本文提供的公开内容使用被构造成能够用于开放式外科手术的器械，例如如于2007年2月28日提交的标题为“Surgical Stapling Devices That ProduceFormed Staples Having Different Lengths”的美国专利8,317,070中所述的开放式线性缝合器。关于所示示例的更多细节，以及外科缝合器、其部件及其相关使用方法的附加示例提供于以下专利中：于2013年2月8日提交的标题为“Layer Comprising DeployableAttachment Members”的美国专利公布2013/0256377、于2010年9月30日提交的标题为“Selectively Orientable Implantable Fastener Cartridge”的美国专利8,393,514、于2007年2月28日提交的标题为“Surgical Stapling Devices That Produce FormedStaples Having Different Lengths”的美国专利8,317,070、于2005年6月21日提交的标题为“Surgical Instrument Incorporating EAP Blocking Lockout Mechanism”的美国专利7,143,925、于2013年11月8日提交的标题为“Sealing Materials for Use inSurgical Stapling”的美国专利公布2015/0134077、于2013年11月8日提交的标题为“Sealing Materials for Use in Surgical Procedures”的美国专利公布、于2013年11月8日提交的标题为“Hybrid Adjunct Materials for Use in Surgical Stapling”的美国专利公布2015/0134076、于2013年11月8日提交的标题为“Positively ChargedImplantable Materials and Method of Forming the Same”的美国专利公布2015/0133996、于2013年11月8日提交的标题为“Tissue Ingrowth Materials and Method ofUsing the Same”的美国专利公布2015/0129634、于2013年11月8日提交的标题为“HybridAdjunct Materials for Use in Surgical Stapling”的美国专利公布2015/0133995、于2014年3月26日提交的标题为“Surgical Instrument Comprising a Sensor System”的美国专利申请14/226,142以及于2014年6月10日提交的标题为“Adjunct Materials andMethods of Using Same in Surgical Methods for Tissue Sealing”的美国专利申请14/300,954，所有专利据此全文以引用方式并入本文。
MMP抑制剂制剂
包含超过20个成员的家族的MMP使用其活性部位中Zn2+来催化ECM组分诸如胶原的水解。基于它们的底物特异性，它们可广义地分类为三个亚家族：胶原酶、基质溶解素和明胶酶。MMP家族的蛋白质涉及正常生理过程(诸如胚胎发育、生殖、血管生成、骨发育、伤口愈合、细胞迁移、学习和记忆)以及病理过程(诸如关节炎、脑内出血和转移)中细胞外基质的分解。大多数MMP作为无活性的原蛋白而分泌，其在被细胞外蛋白酶裂解时活化。由该基因编码的酶降解IV型和V型胶原以及其他细胞外基质蛋白质。
在正常生理状况下，MMP在伤口愈合和组织重塑中起作用。然而，当这些酶过度活化时，它们会过度降解ECM，从而导致疾病状况。例如，MMP-2和MMP-9(均为明胶酶)被认为涉及许多器官中炎性疾病、传染性疾病和肿瘤疾病的发病原。MMP-8(也被称为胶原酶-2或中性粒细胞胶原酶)的过度活化与诸如肺气肿和骨关节炎之类的疾病相关联。参见Balbin等人，“Collagenase 2(MMP-8)expression in murine tissue-remodeling processes,analysis of its potential role in postpartum involution of the uterus”,J.Biol.Chem.,273(37):23959-23968(1998)。MMP-12(也被称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶)的过度活化在肿瘤侵袭、关节炎、动脉粥样硬化、奥尔波特综合征和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中起关键作用。MMP-1和MMP-13涉及胶原的蛋白水解。胶原的过度降解与多种疾病(包括骨关节炎)的发展相关联。参见例如P.G.Mitchell等人，“Cloning,expression,and type II collagenolytic activity of matrix metalloproteinase-13from human osteoarthritic cartilage”,J Clin invest.1996年2月1日；97(3):761-768。
如本文所用，“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”是抑制至少一种基质金属蛋白酶的蛋白水解活性的至少百分之五(诸如抑制蛋白水解活性的5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％中的任一者)的任何化合物，该至少一种基质金属蛋白酶是在哺乳动物中天然存在的(诸如在伤口愈合期间天然表达的MMP)。许多MMP抑制剂是本领域已知的。例如，现有的MMP抑制剂可基于异羟肟酸衍生物、磺酰基氨基酸和磺酰基氨基异羟肟酸衍生物。这些抑制剂中的异羟肟酸部分结合到MMP活性部位Zn2+以抑制酶活性。此外，很多肽是已知的基质金属蛋白酶抑制剂。
抑制或降低MMP的蛋白水解活性的基质金属蛋白酶抑制剂的非限制性具体示例包括但不限于外源MMP抑制剂、巴马司他(BB-94)、伊洛马司他(GM6001)、马立马司他(BB2516)、硫醇、多西环素、方酸、BB-1101、CGS-27023-A(MMI270B)、COL-3(美他司他；CMT-3)、AZD3342、羟基脲、肼、内源物、氨甲酰磷酸酯、β-内酰胺、四环素及四环素的类似物和同系物、米诺环素、3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙基环硫乙烷、嘧啶-2,4-二酮、BAY12-9566、普马司他(AG-3340)、N-{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}-N-羟基甲酰胺、RO 31-9790、3-(4-苯氧基苯磺酰基丙基环硫乙烷、1,6-双[N′-(对氯苯基)-N5-双胍基]己烷、托卡特、1-(12-羟基)十八烷基硫酸钠、米诺环素(7-二甲氨基-6-二甲基-6-脱氧四环素)、四肽基异羟肟酸、N-[(2R)-2-(羧甲基)-4-甲基戊酰基]-L-色氨酸-(S)-甲基-苄基酰胺、N-[(2R)-2-(羟酰胺基羰基甲基)-4-甲基戊酰基]-L-色氨酸甲酰胺、N-羟基-1,3-二-(4-甲氧基苯磺酰基)-5,5-二甲基-[1,3]-哌嗪-2-羧酰胺、N-{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}-N-羟基甲酰胺、三芳基-氧基-芳氧基-嘧啶-2,4,6-三酮、4r二芳基丁酸、5-二芳基戊酸、芬布芬、肽MMPI、异羟肟酸、三环丁酸、联苯丁酸、杂环取代的苯基v丁酸、磺酰胺、琥珀酰胺、FN-439(对氨基苯甲酰基-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-NHOH、MMP-Inh-1)、磺化氨基酸、MMP9抑制剂I(CTK8G1150)、ONO-4817、Ro 28-2653、SB-3CT、中和抗MMP抗体和他克莫司(FK506)。
MMP抑制剂还包括MMP的组织抑制剂家族(TIMP)。如本文所用，术语“TIMP”是指金属蛋白酶的内源性组织抑制剂，已知其涉及生理/生物功能，包括抑制活性基质金属蛋白酶、调节原MMP活化、细胞生长和调节血管生成。人类“TIMP家族”包含四个成员：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMP-1蛋白质是TIMP家族中表达和研究最广泛的成员。TIMP家族的其他成员包括TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMP蛋白质不仅共有共同的结构特征(包括形成天然蛋白质构象所必需的二硫键的一系列保守半胱氨酸残基(Brew等人，2000))，而且它们还具有广泛重叠的生物活性。TIMP蛋白质的保守N末端区域对于功能抑制活性是必需的，而相异的C末端区域被认为调节试剂对MMP的抑制选择性和结合效率。然而，除了它们作为MMP抑制剂作用的能力之外，各种TIMP家族成员还可表现出附加的生物活性，包括血管生成和炎性反应调节以外的增殖和细胞凋亡调节。
已发现TIMP-1抑制大多数MMP(除MMP-2和MMP-14之外)，并且优先抑制MMP-8。TIMP-1由多种细胞类型以可溶形式产生和分泌，并且广泛分布在整个身体中。其是分子质量为28.5kDa的广泛糖基化蛋白质。TIMP-1抑制活性形式的MMP，并且与原形式的MMP9络合。如同MMP9，TIMP-1表达对许多因素是敏感的。广泛多种试剂引起TIMP-1的合成增加，该试剂包括：TGFβ、EGF、PDGF、FGFb、PMA、全反式维甲酸(RA)、IL1和IL11。
TIMP-2是由多种细胞类型表达的21kDa糖蛋白。其与潜在MMP和活性MMP两者形成非共价化学计量络合物。TIMP-2示出优先抑制MMP-2。
TIMP-3通常结合到ECM并且抑制MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13的活性。TIMP-3示出与TIMP-1具有30％氨基酸同源性并且与TIMP-2具有38％同源性。已示出TIMP-3促进转化细胞从ECM分离并且加速与细胞转化相关联的形态学变化。
由于TIMP-3高亲和力结合到ECM，故其在TIMP中是独特的。已示出TIMP-3促进转化细胞从ECM分离并且加速与细胞转化相关联的形态学变化。TIMP-3包含葡糖胺聚糖(GAG)结合结构域，该结构域包含被认为负责与细胞表面缔合的六个氨基酸(Lys30、Lys26、Lys22、Lys42、Arg20、Lys45)。TIMP-3是正常抑制TACE(TNF-α转化酶)的唯一TIMP，该TACE为释放可溶性TNF并负责处理IL-6受体从而在伤口愈合过程中起中心作用的另一种金属蛋白酶。
TIMP-4抑制所有已知的MMP，并且优先抑制MMP-2和MMP-7。TIMP4示出与TIMP1具有37％氨基酸同一性并且与TIMP2和TIMP3具有51％同源性。TIMP4是细胞外(主要在心脏和脑组织中)分泌的，并且对于细胞外基质(ECM)稳态呈现以组织特异性方式起作用。
在一些具体实施中，MMP抑制剂可包括可允许或增强MMP抑制剂粘附到外科缝合器或其部件的外表面(诸如，钉(例如，钉腿部或钉冠部)的外表面)或附属材料的外表面的物质。该物质可以是可吸收物质(诸如可吸收聚合物或可吸收润滑剂)，该可吸收物质可任选地为水溶性和/或离子带电的。合适的可吸收润滑剂可包括例如但不限于任何常见水不溶性润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、粉末状硬脂酸、滑石、石蜡、可可脂、石墨、石松子或它们的组合。可吸收润滑剂可以是衍生的脂肪酸，诸如硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙和硬脂酸。
可允许或增强MMP抑制剂粘附到外表面的合适可吸收聚合物可包括合成材料和/或非合成材料。非合成材料的示例包括但不限于冻干多糖、糖蛋白、牛心包膜、胶原、明胶、血纤蛋白、血纤蛋白原、弹性蛋白、蛋白聚糖、角蛋白、白蛋白、羟乙基纤维素、纤维素、氧化纤维素、氧化再生纤维素(ORC)、羟丙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、酪蛋白、藻酸盐、以及它们的组合。合成可吸收材料的示例包括但不限于聚(乳酸)(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚羟基链烷酸酯(PHA)、乙交酯和ε-己内酯的共聚物(PGCL)、乙交酯和三亚甲基碳酸酯的共聚物、聚(癸二酸甘油酯)(PGS)、聚(二氧杂环己酮)(PDS)、聚酯、聚(原酸酯)、聚含氧酸酯、聚醚酯、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚酸酐、多糖、聚(酯-酰胺)、基于酪氨酸的聚芳酯、聚胺、基于酪氨酸的聚亚氨碳酸酯、基于酪氨酸的聚碳酸酯、聚(D,L-丙交酯-氨基甲酸酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(B-羟基丁酸酯)、聚(ε-己内酯)、聚乙二醇(PEG)、聚[二(羧基苯氧基)磷腈]、聚(氨基酸)、拟聚(氨基酸)、可吸收聚氨酯、聚(膦嗪)、聚磷腈、聚氧化烯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(己内酯)、聚丙烯酸、聚乙酸酯、聚丙烯、脂族聚酯、甘油、共聚(醚-酯)、聚草酸亚烷基酯、聚酰胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚草酸亚烷基酯、以及它们的组合。在各种实施方案中，聚酯可选自聚丙交酯、聚乙交酯、三亚甲基碳酸酯、聚二氧杂环己酮、聚己内酯、聚丁烯酯、以及它们的组合组成的组。
在一些实施方案中，MMP抑制剂可被吸收到合成或非合成的可吸收聚合物中或者由该可吸收聚合物包封。此外，该聚合物可具有与其促进MMP抑制剂粘附到涂覆有它的钉区域相关联的一个或多个吸引面。例如，可吸收聚合物可以是多孔的，以允许包含MMP抑制剂的液体在液体干燥时在其中保留MMP抑制剂的孔内集中和聚集。另外，MMP抑制剂或可吸收聚合物中的一者或两者可用离子电荷配制，由此允许它们静电吸引。可吸收聚合物(例如，聚氨酯)还可配制成将MMP抑制剂作为侧链元素而共价附着到聚合物链自身。最后，可操纵聚合物自身的水中溶解度以允许聚合物和MMP抑制剂在从构建物中除去水而保留药物和所共混的聚合物之前共混合。
外科缝合器的任何部件可被构造成能够释放至少一种MMP抑制剂。然而，在一些实施方案中，MMP抑制剂可设置在钉或钉的一部分(诸如从包括钉的腿部(包括远侧末端)或钉冠部中的一者或多者的外科缝合器装置部署后与组织接触的钉的一部分)上，或可从钉或该一部分或从附属材料差异地释放。在一些具体实施中，施加到钉的一部分的MMP抑制剂的量可不同于施加到其它部分的MMP抑制剂的量。例如，在一些情况下，与设置在钉腿部(诸如钉腿部的远侧末端)上的MMP抑制剂的量相比，钉的冠部可具有设置在其上的更大量的MMP抑制剂(诸如2、3、4、5、6、7、8、9或10倍的量中的任何一者)。
在其它实施方案中，有效量的至少一种MMP抑制剂可在一个或多个阶段期间从外科缝合器或其部件的外表面(诸如钉的外表面(例如，钉腿部或钉冠部))差异地释放，使得在钉插入到组织中后前1-3天(诸如约1、2、3天中的任一者，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或72小时中的任一者)内MMP抑制剂的最小阈值浓度维持处于一定剂量范围。
要在前1-3天内维持的MMP抑制剂的最小阈值浓度为抑制一种或多种MMP降解紧密围绕钉插入部位的ECM所需的最小浓度(诸如足以抑制至少一种MMP的蛋白水解活性的约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％中任一者的浓度)。在一些实施方案中，MMP抑制剂被构造用于从外科缝合器或其部件的外表面释放，使得至少约0.1nM至约500μM的MMP抑制剂在前1-3天内在围绕钉的伤口部位中维持最低程度，诸如在伤口部位中约0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8v、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、1nM 6nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、30nM、35nM、40nM、45nM、50nM、55nM、60nM、65nM、70nM、75nM、80nM、85nM、90nM、95nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、35μM、40μM、45μM、50μM、55μM、60μM、65μM、70μM、75μM、80μM、85μM、90μM、95μM、100μM、125μM、150μM、175μM、200μM、225μM、250μM、275μM、300μM、325μM、350μM、375μM、400μM、425μM、450μM、475μM或500μM或更多中的任何一者(包括落入这些值之间的数值)的MMP抑制剂。
在一些实施方案中，可将有效量的至少一种MMP抑制剂以浓度足够的剂量形式从外科缝合器或其部件的外表面释放，以在外科手术后的前1-3天内维持钉插入部位处MMP抑制剂的最小阈值浓度。如本文所用，“剂量”是指在单次释放中MMP抑制剂的施加，该释放持续相对较短的时间段，例如，约60分钟或更短、约30分钟或更短、约20分钟或更短、约10分钟或更短、约5分钟或更短，例如3分钟或更短。剂量可将治疗有效量的至少一种MMP抑制剂迅速递送到紧密围绕钉插入部位的组织。以剂量形式释放至少一种MMP抑制剂可基本上紧跟在将钉递送到组织后发生或开始，或者可延迟预先确定的时间。该延迟可取决于MMP抑制剂的结构和性质以及其如何附接或退火到外科缝合器或其部件的外表面。MMP抑制剂可被构造用于通过以足以在钉插入部位处维持最小阈值浓度的MMP抑制剂而无伴随定时释放组分(诸如被构造成能够控制释放的聚合物或凝胶)的一定量的MMP抑制剂来涂覆部件而从外科缝合器或其部件的外表面(诸如钉的外表面(例如，钉腿部或钉冠部))进行剂量释放。
在其它实施方案中，有效量的至少一种MMP抑制剂可被构造成能够获得以足以维持MMP抑制剂的最小阈值浓度的浓度从外科缝合器或其部件的外表面进行的基本上恒定的释放速率，该最小阈值浓度的MMP抑制剂能够在外科手术后前1-3天(诸如1天、2天或3天中的任一者)内抑制钉插入部位处的至少一种MMP。如本文所用，术语“基本上恒定的释放速率”是指治疗剂(诸如MMP抑制剂)的零阶动力学释放，其中回归系数为至少0.90(即，例如R2)。如本文所用，术语“零阶动力学”是指治疗剂的恒定受控释放，其中释放速率在治疗药物供应品溶出期间不改变(即，释放速率在药物供应品的整个溶出期间维持线性)。“伪零阶”释放特征为近似零阶释放特征的释放特征。
在某些实施方案中，MMP抑制剂可在第一阶段和第二阶段期间从外科缝合器组件或其部件(诸如钉或附属材料)双相释放。术语“双相释放”是指其中药物(诸如至少一种MMP抑制剂)以双相方式而不是单相释放的配制。例如，第一剂量的MMP抑制剂可作为立即释放剂量部分释放，而第二剂量作为延长的释放阶段来释放。此类体系的示例可被构造为具有不同释放特征的双层、药物层状基质或多颗粒组合。在一个实施方案中，将MMP抑制剂配制为双相释放制剂。
作为一个非限制性示例，在第一阶段期间，MMP抑制剂可被构造成能够以零阶释放速率从组件释放，而在第二阶段期间，MMP抑制剂可被构造成能够以一阶释放速率从组件释放。“一阶”释放速率特征的特征在于，每单位时间释放恒定百分比的初始药物装料的剂型的释放特征。“伪一阶”释放特征为近似零阶释放特征的释放特征。在实施方案中，第一阶段可在钉插入后约0-48小时(诸如约0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48小时中的任一者)开始，而第二阶段可在钉插入到组织中后约12-72小时(12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或72小时)开始。
作为双相释放的另一非限制性示例，第一阶段的特征可在于MMP抑制剂从外科缝合器组件或其部件的迅速释放，并且第二阶段的特征在于MMP抑制剂从外科缝合器组件或其部件的持续释放。如本文所用，将MMP抑制剂“迅速释放”到围绕钉插入部位的组织上和/或组织中是指适于在钉插入部位快速确立MMP抑制剂的最小浓度的释放动力学，该最小浓度适于抑制至少一种MMP的作用至少50％(诸如50％、60％、70％、60％、90％或100％中的任一者)。在一个实施方案中，MMP抑制剂的最小浓度在小于10分钟(诸如小于约10、9、8、7、6、5、4或3分钟)内实现。迅速释放可在快至约2分钟甚至更短的时间内实现。“持续释放”意指活性剂以在围绕钉插入部位的组织中维持MMP抑制剂的恒定最小浓度的受控释放，该最小浓度适于抑制至少一种MMP的作用至少50％(诸如50％、60％、70％、60％、90％或100％中的任一者)。MMP抑制剂可在钉插入到组织中后前1-3天(诸如约1、2、3天中的任一者，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或72小时中的任一者)内持续释放。
在另一非限制性示例中，第一阶段提供MMP抑制剂从组件的立即剂量释放，并且第二阶段提供恒定量的MMP抑制剂从组件的延迟释放。“延迟释放”(DR)意指其中活性物质(诸如MMP抑制剂)的释放被修改为在比常规立即释放产品的释放更晚的时间发生的任何配制技术。换句话讲，药物受控释放的开始被延迟初始时间段。延迟时间段通常为约5分钟至10小时、或30分钟至5小时、或1小时至3小时或1天至3天。
在一些实施方案中，在第一阶段或第二阶段期间释放的MMP抑制剂在可吸收聚合物中配制或通过将MMP抑制剂包封在有机基质中配制。
适用于将MMP抑制剂构造成能够外科钉设备或其部件的立即释放或迅速释放涂层的材料包括例如但不限于水溶性多糖树胶诸如角叉菜胶、岩藻依聚糖、印度树胶、黄蓍胶、阿拉伯半乳聚糖、果胶和黄原胶；多糖树胶的水溶性盐诸如海藻酸钠、黄蓍质钠和茄替胶钠；水溶性羟烷基纤维素，其中烷基成员为直链或支链的1至7个碳，诸如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；合成的水溶性和低分子量纤维素基薄片形成物(laminaformer)诸如甲基纤维素及其羟烷基甲基纤维素衍生物诸如选自羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丁基甲基纤维素组成的组中的成员；交联羧甲基纤维素钠；其它纤维素聚合物诸如羧甲基纤维素钠；以及本领域普通技术人员已知的其它材料。其它材料包括聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、明胶和聚乙烯-吡咯烷酮的共混物、明胶、葡萄糖、糖类、聚维酮、共聚维酮、聚(乙烯基吡咯烷酮)-聚(乙酸乙烯酯)共聚物。普通技术人员将认识到，上述材料包括不是释放速率控制材料的成膜聚合物，即使它们可包括其相同的化学官能团。这是因为不控制释放速率的成膜聚合物通常具有比具有更高分子量的其它类似成膜聚合物更低的分子量。
立即释放或迅速释放涂层还可包括水溶性和/或易蚀、惰性和无毒的材料，该材料在使用环境中至少部分地并且任选地基本上完全可溶或易蚀。用于包封或配制本发明的MMP抑制剂的“肠溶涂层”或延迟释放材料(涂层)将具有有限的溶解度或易蚀性，或者在第一外部流体中不可溶或不易蚀，而在第二外部流体中可溶和/或易蚀。例如，延迟释放材料可在第一使用环境的流体诸如胃液、酸性流体或极性液体中不可溶，并且可在第二使用环境的流体诸如肠液、基本上pH中性或碱性流体或非极性液体中可溶或易蚀。已知很多种其它聚合物材料具有这些各种溶解度性质并且可使用这些聚合物材料。此类其它聚合材料包括例如但不限于乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸聚(乙酸乙烯酯)(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚(甲基丙烯酸酯/丙烯酸乙酯)(1：1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯)(1：1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯)(1：2)共聚物、EUDRAGITTML-30-D(MA-EA,1:1)、EUDRAGITTML-100-55(MA-EA,1:1)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、COATERICTM(PVAP)、AQUATERICTM(CAP)、AQOATTM(HPMCAS)和它们的组合。
用于延迟释放材料/涂层的任选聚合物材料为聚(乙烯基吡咯烷酮)-乙酸乙烯酯共聚物，诸如BASF以其KOLLIDON VA64商标提供的材料。这可与其它赋形剂诸如硬脂酸镁、聚维酮(由BASF以其KOLLIDON K 30商标提供)和羟丙基甲基纤维素(由Dow以其METHOCELE-15商标提供)混合。这些材料可根据期望溶液粘度在具有不同浓度的聚合物的溶液中制备。例如，KOLLIDONTM K 30的10％的P/V水溶液在20℃下具有约5.5-8.5cp的粘度，并且METHOCELTM E-15的2％的P/V水溶液在20℃下具有约13-18cp的粘度。
释放速率控制材料可包括在MMP抑制剂的延长释放制剂中和/或其可包括在围绕与外科钉设备或其部件相关联的延长释放制剂的膜(涂层)中。例如，延长释放制剂可包括释放速率控制膜和/或包埋式释放速率控制材料。释放速率控制材料将有助于提供MMP抑制剂的延长释放，并且可与制剂中的其它组分配合，以提供延迟的、持续的、定时的、pH依赖性的、靶向的或进一步控制的治疗剂递送。应当理解，本文提及的一些粘结剂也可被认为是释放速率调节剂。适合用作释放速率控制材料的示例性化合物包括但不限于HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、PEO(聚(环氧乙烷))、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、丙酸纤维素、角叉菜胶、乙酸纤维素、硝酸纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、胶乳分散液、阿拉伯树胶、黄蓍胶、瓜尔胶、明胶、蜡、以及它们的组合。
其它合适的聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(诸如纤维素的水溶性衍生物)和水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖诸如菊粉、果胶、藻胶衍生物(例如，海藻酸钠)和琼脂，以及多肽诸如酪蛋白和明胶。半合成聚合物包括纤维素衍生物诸如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、它们的混合醚诸如羟丙基甲基纤维素和其它混合醚诸如羟乙基乙基纤维素和羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基纤维素及其盐，尤其是羧甲基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚苯乙烯磺酸盐)以及丙烯酸的各种共聚物(例如卡波姆)。本文未指定的符合水溶性、药物可接受性和药理学非活性标准的其它天然、半合成和合成聚合物同样被认为是在本发明的范围内。
以上未列出的各种其它组分可用于优化期望的活性剂释放特征，包括例如但不限于单硬脂酸甘油酯、尼龙、乙酸丁酸纤维素、d,1-聚(乳酸)、1,6-己二胺、二亚乙基三胺、淀粉、衍生淀粉、乙酰化甘油单酸酯、明胶凝聚层、聚(苯乙烯-马来酸)共聚物、糖蜡、蓖麻蜡、硬脂醇、棕榈硬脂酸甘油酯、聚(乙烯)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)、1,3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇-二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯水凝胶。
应当理解，用于药物制剂领域中的化合物通常具有多种功能或用途。因此，如果本文指定的化合物仅提及一次或用于定义本文一个以上的术语，则不应将其用途或功能理解为仅限于所指定的一个或多个用途或一个或多个功能。
可植入附属物
还提供了用于与外科缝合器械结合使用的各种可植入附属物。“附属物”在本文中也被称为“附属材料”。该附属物可具有多种构型并且可由各种材料形成。通常，附属物可由膜、泡沫、注塑热塑性塑料、真空热成型材料、纤维结构及其混合物中的一者或多者形成。该附属物还可包括一种或多种生物衍生材料和一种或多种药物。这些材料中的每一种材料在下文中有更详细地讨论。
附属物可由泡沫形成，诸如闭孔泡沫、开孔泡沫或海绵。可如何制造此类附属物的示例是来自动物衍生的胶原(诸如猪肌腱)，其可随后被加工并冻干成泡沫结构。各种泡沫附属物的示例在先前提到的2010年9月30日提交的标题为“Selectively OrientableImplantable Fastener Cartridge”的美国专利8,393,514中有进一步描述。
附属物也可由下文讨论的任何合适的材料或其组合形成的膜形成。该膜可包括一个或多个层，每个层可具有不同的降解速率。此外，该膜可具有形成在其中的各种区域，例如，能够将一种或多种药剂(例如，至少一种MMP抑制剂)以许多不同形式可释放地保持在其中的贮存器。可使用一个或多个不同的包衣来密封其中设置有至少一种药剂的贮存器，该包衣可包括可吸收聚合物或不可吸收聚合物。该膜可以各种方式形成，例如，其可以是挤出模塑膜或压缩模塑膜。
附属物也可由注塑热塑性材料或真空热成型材料形成。各种模制附属物的示例在于2013年2月8日提交的标题为“Fastener Cartridge Comprising A ReleasablyAttached Tissue Thickness Compensator”的美国专利公布2013/0221065中有进一步的描述，该专利公布据此全文以引用方式并入本文。附属物也可以是基于纤维的格，其可以是织造物、针织物或非织造物，诸如熔喷、针刺或热构建的松散织造物。附属物可具有可由相同类型的格或不同类型的格形成的多个区域，这些格可以多种不同的方式一起形成附属物。例如，纤维可织造、编织、针织或以其他方式相互连接以便形成规则或不规则的结构。纤维可相互连接，使得所得的附属物相对松散。或者，附属物可包括紧密互连的纤维。附属物可以是片材、管材、螺旋或任何其他可包括柔性部分和/或更刚性的增强部分的结构的形式。附属物可被构造成能够使得其某些区域可具有更致密的纤维，而其他区域具有较低密度的纤维。基于附属物的预期应用，纤维密度可沿附属物的一个或多个维度在不同方向上变化。
附属物也可以是混合构建物，诸如层压复合物或熔融互锁纤维。多种混合构建附属物的示例在以下专利中有进一步描述：于2013年2月8日提交的标题为“Adhesive FilmLaminate”的美国专利公布2013/0146643，以及于2007年9月12日提交的标题为“MinimallyInvasive Medical Implant And Insertion Device And Method For Using The Same”的美国专利7,601,118，这些专利据此全文以引用方式并入本文。
该附属物可由各种材料形成。这些材料可用于各种实施方案中以用于不同目的。这些材料可根据待递送至组织的期望治疗来选择以便便于组织的向内生长。下文描述的材料可用于以任何期望的组合形成附属物。
这些材料可包括可生物吸收的聚合物和生物相容性聚合物，包括均聚物和共聚物。均聚物和共聚物的非限制性示例包括对二氧杂环己酮(PDO或PDS)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、三亚甲基碳酸酯(TMC)和聚乳酸(PLA)、聚(羟基乙酸-共-乳酸)(PLA/PGA)(例如，用于Vicryl、Vicryl Rapide、PolySorb和Biofix的PLA/PGA材料)、聚氨酯(诸如Elastane、Biospan、Tecoflex、Bionate和Pellethane纤维)、聚原酸酯、聚酸酐(例如，Gliadel和Biodel聚合物)、聚含氧酸酯、聚酯酰胺和基于酪氨酸的聚酯酰胺。共聚物还可包括聚(乳酸-共-聚己内酯)(PLA/PCL)、聚(L-乳酸-共-聚己内酯)(PLLA/PCL)、聚(羟基乙酸-共-三亚甲基碳酸酯)(PGA/TMC)(例如，Maxon)、聚(羟基乙酸-共-己内酯)(PCL/PGA)(例如，Monocryl和Capgly)、PDS/PGA/TMC(例如，Biosyn)、PDS/PLA、PGA/PCL/TMC/PLA(例如，Caprosyn)和LPLA/DLPLA(例如，Optima)。
本文所述的附属物能够在其中可释放地保持至少一种可选自大量不同药剂的药剂。药剂包括但不限于本文所公开的MMP抑制剂中的任一种抑制剂。
与附属物一起使用的其他药剂包括但不限于例如抗微生物剂(诸如抗菌剂和抗生素)、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂、生长因子、止痛药、麻醉剂、组织基质变性抑制剂、抗癌剂、止血剂和引发生物反应的其他试剂。
附属物还可包括其他活性剂，诸如活性细胞培养物(例如，切块的自体组织)、用于干细胞疗法的试剂(例如，Biosutures和Cellerix S.L.)、止血剂和组织愈合剂。止血剂的非限制性示例可包括纤维素(诸如氧化再生纤维素(ORC)(例如，Surgicel和Interceed))、血纤蛋白/凝血酶(例如，Thrombin-JMI、TachoSil、Tiseel、Floseal、Evicel、TachoComb、Vivostat和Everest)、自体血小板血浆、明胶(例如，Gelfilm和Gelfoam)、透明质酸(诸如微纤维(例如，纱线和纺织品))或基于透明质酸的其他结构或基于透明质酸的水凝胶。止血剂还可包括聚合物密封剂，诸如例如牛血清白蛋白和戊二醛、人血清白蛋白和聚乙烯交联剂以及乙二醇和三亚甲基碳酸酯。聚合物密封剂可包括由Focal Inc.开发的FocalSeal外科密封剂。
抗微生物剂的非限制性示例包括离子银、氨基糖苷、链霉素、多肽、杆菌肽、三氯生、四环素类、多西环素、米诺环素、地美环素、四环素、氧四环素、氯霉素、硝基呋喃类、呋喃唑酮、呋喃妥因、β-内酰胺、青霉素、阿莫西林、阿莫西林+克拉维酸、阿洛西林、氟氯西林、替卡西林、哌拉西林+他唑巴坦、特治星、Biopiper TZ、Zosyn、碳青霉烯类、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南、帕尼培南/倍他米隆、喹诺酮、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、磺胺类、磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲恶唑、柳氮磺吡啶、磺胺异恶唑、复方新诺明、百浪多息、袢霉素、格尔德霉素、除莠霉素、非达霉素、糖肽、替考拉宁、万古霉素、特拉万霉素、达巴霉素、Oritavancin、林可酰胺类、氯林肯霉素、林可霉素、脂肽、达托霉素、大环内酯类、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、螺旋霉素、恶唑烷酮、利奈唑胺、氨基糖苷类、丁胺卡那霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素(Paromycin)、巴龙霉素(Paromomycin)、头孢菌素、头孢比普、头孢洛扎、头孢克定、氟氧头孢、单内酰环、氨曲南、粘杆菌素和多粘菌素B。
抗真菌剂的非限制性示例包括三氯生、多烯、两性霉素B、杀假丝菌素、非律平、哈霉素、那他霉素、制霉菌素、龟裂杀菌素、唑类、咪唑、三唑、噻唑、烯丙胺、阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、棘球白素类、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、环吡酮和苯甲酸。
抗病毒剂的非限制性示例包括：脱壳抑制剂，诸如例如金刚烷胺、金刚乙胺、普来可那立(Pleconaril)；逆转录酶抑制剂，诸如例如阿昔洛韦、拉米夫定、反义药物(Antisense)、福米韦生、吗啉代化合物、核糖酶、利福平；以及杀病毒剂，诸如例如蓝藻抗病毒蛋白-N(Cyanovirin-N)、Griffithsin、Scytovirin、α-月桂酰基-L-精氨酸乙基酯(LAE)和离子银。
抗炎剂的非限制性示例包括非甾族抗炎剂(例如，水杨酸盐、阿司匹林、二氟尼柳、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生、非诺洛芬和氯索洛芬)、乙酸衍生物(例如，托美丁、舒林酸和双氯芬酸钠)、烯醇酸衍生物(例如，吡罗昔康、美洛昔康、屈恶昔康和氯诺昔康)、邻氨基苯甲酸衍生物(例如，甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸)、选择性COX-2抑制剂(例如，塞来考昔(西乐葆)、帕瑞考昔、罗非考昔(万络)、磺酰基苯胺、尼美舒利和氯尼辛)、免疫选择性抗炎衍生物、皮质类固醇(例如，地塞米松)和iNOS抑制剂。
生长因子的非限制性示例包括为那些刺激细胞生长、愈合、重塑、增殖和分化的细胞信令分子。示例性的生长因子可以是短程的(旁分泌)、远程的(内分泌)或自刺激的(自分泌)。生长因子的其他示例包括生长激素(例如，重组生长因子、Nutropin、Humatrope、Genotropin、Norditropin、Saizen、Omnitrope和生物合成生长因子)、表皮生长因子(EGF)(例如，抑制剂、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和西妥昔单抗)、肝素结合EGF样生长因子(例如，表皮调节素、细胞素、双调蛋白和Epigen)、转化生长因子α(TGF-a)、神经调节素1-4、成纤维细胞生长因子(FGF)(例如，FGF1-2、FGF2、FGF11-14、FGF18、FGF15/19、FGF21、FGF23、FGF7或角质形成细胞生长因子(KGF)、FGF10或KGF2和苯妥英)、胰岛素样生长因子(IGF)(例如，IGF-1、IGF-2和血小板衍生生长因子(PDGF))、血管内皮生长因子(VEGF)(例如，抑制剂、贝伐单抗、雷珠单抗、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和贝卡普勒明)。
生长因子的附加的非限制性示例包括细胞因子，诸如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(例如，抑制炎性反应的抑制剂，以及已使用重组DNA技术和经由重组酵母来源制造的GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(例如，非格司亭、来格司亭和优保津)、组织生长因子β(TGF-B)、瘦蛋白和白细胞介素(IL)(例如，IL-1a、IL-1b、康纳单抗、IL-2、阿地白介素、Interking、地尼白介素、IL-3、IL-6、IL-8、IL-10、IL-11和奥普瑞白介素)。生长因子的非限制性示例还包括促红细胞生成素(例如，达贝泊汀、Epocept、Dynepo、Epomax、倍他依泊汀、Silapo和Retacrit)。
止痛药的非限制性示例包括麻醉剂、阿片类药物、吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、丁丙诺啡、曲马多、非麻醉剂、扑热息痛、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和氟吡汀。
麻醉剂的非限制性示例包括局部麻醉剂(例如，利多卡因、苯佐卡因和罗哌卡因)和全身麻醉剂。
抗癌剂的非限制性示例包括单克隆抗体、贝伐单抗(阿瓦斯丁)、细胞/化学引诱物、烷化剂(例如，双功能的环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑，单功能的亚硝基脲和替莫唑胺)、蒽环类药物(例如，柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌和戊柔比星)、细胞骨架干扰剂(例如，紫杉醇和多西他赛)、通过抑制微管功能限制细胞分裂的埃坡霉素剂、阻断细胞分裂或某些细胞功能所需的各种酶的抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(例如，伏林司他和罗米地辛)、拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康和拓扑替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷和Tafluposide)、激酶抑制剂(例如，硼替佐米、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、威罗菲尼和Vismodegib)、核苷酸类似物(例如，阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、脱氧氟尿苷、氟尿嘧啶、5-FU、Adrucil、Carac、Efudix、Efudex、Fluoroplex、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤和硫鸟嘌呤)、切割DNA并破坏DNA解旋/缠绕的肽抗生素剂(例如，博来霉素和放线菌素)、使抑制DNA修复和/或合成的DNA交联的基于铂的抗肿瘤剂(例如，卡铂、顺铂、奥沙利铂和乐沙定)、类维生素A(例如，维甲酸、阿利维A酸和贝沙罗汀)、抑制有丝分裂和微管形成的长春花生物碱剂(例如，长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、抗肠梗阻剂、促运动剂、免疫抑制剂(例如，他克莫司)、血液方面改性剂(例如，血管扩张剂、伟哥和硝苯地平)、3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀)和抗血管生成剂。
示例性药剂还包括被动地有助于伤口愈合的剂，例如营养物质、氧气排出剂、氨基酸、胶原合成剂、谷氨酰胺、胰岛素、丁酸盐和葡聚糖。示例性药剂还包括抗粘连剂，其非限制性示例包括透明质酸/羧甲基纤维素(seprafilm)、氧化再生纤维素(Interceed)和4％艾考糊精(Extraneal,Adept)。
根据所述技术的附属物可以多种不同方式与至少一种药剂(例如，MMP抑制剂)相关联，以便以期望的方式诸如对组织的内生长提供期望的作用。该至少一种药剂可被构造成能够以多种空间和时间模式从附属物释放以在治疗部位处触发期望的愈合过程。药剂可被设置在附属物中、与附属物结合、并入附属物中、分散在附属物中或以其他方式与附属物相关联。例如，附属物可具有可在其中释放地保持一种或多种不同药剂的一个或多个区域。这些区域可以是具有各种大小和形状并且以各种方式在其中保持药剂的不同贮存器或者附属物内的其他不同或连续的区域。在一些方面，附属物的特定构型允许其可在其中释放地保持一种药剂或多于一种的不同药剂。
无论药剂设置在附属物内的方式如何，可将有效量的至少一种药剂封装在容器内，该容器诸如可以是微胶囊、微珠形式的丸粒或任何其他容器。该容器可由可生物吸收的聚合物形成。
从附属物中靶向递送和释放至少一种药剂可以取决于各种因素的多种方式完成。通常，该至少一种药剂可以剂量形式从附属材料中释放，使得在将附属材料递送至组织时药剂基本上立即被释放。或者，该至少一种药剂可在一定持续时间内从附属物释放，该持续时间可以是几分钟、几小时、几天或更长时间。定时释放的速率和释放的药剂量可取决于各种因素，诸如药剂被释放区域的降解速率、用于保持附属物中药剂的一种或多种包衣或其他结构的降解速率、治疗部位的环境条件以及各种其他因素。在一些方面，当附属物具有设置在其中的多于一种药剂时，第一药剂的剂量释放可调节在第一药剂释放之后开始释放的第二药剂的释放。附属物可包括多种药剂，该多种药剂中的每一种药剂都可以任何合适的方式影响一种或多种其他药剂的释放。
以剂量形式或定时释放的至少一种药剂的释放可在将附属材料递送至组织后基本上立即发生或开始，或者可延迟预先确定的时间。延迟可取决于附属物或其一个或多个区域的结构和性质。
伤口愈合的暂时抑制
在另外的方面，本文提供了用于紧随外科缝合器对组织进行外科缝合暂时地抑制手术部位处伤口愈合的方法。该方法可包括将组织接合在端部执行器的仓组件与砧座之间，以及致动端部执行器以将钉从仓组件射出到组织中。任选地，该组件可包括生物相容性附属材料，该生物相容性附属材料可释放地保持在仓体上并且被构造成能够通过仓体中钉的部署而递送到组织。钉可延伸穿过附属材料以将附属材料保持在手术部位处。多个钉的一部分(例如，钉腿部和/或钉冠部)中的至少一个和/或附属材料可包括可释放有效量的至少一种MMP抑制剂。如本文所用，关于根据本文所公开的装置和方法释放的MMP抑制剂的术语“有效量”或“治疗有效量”是指一定量的MMP抑制剂，该量的MMP抑制剂足以抑制至少一种MMP至使得紧随组织缝合1-4天(诸如1天、2天、3天或4天的任一者)内组织强度增加的程度。缝合部位处MMP抑制剂在组织中的释放在伤口以预定方式在组织中愈合期间防止MMP介导的细胞外基质变性。
在一些具体实施中，MMP抑制剂被构造成能够在钉插入后两至三天从钉和/或附属材料释放并进入周围组织中。例如，MMP抑制剂可被包封在可吸收聚合物(诸如本文所公开的可吸收聚合物中的任一种)中，该可吸收聚合物在钉插入到组织中后约48小时开始分解并释放其内容物，并且持续约接下来的24-36小时(诸如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36小时)。
从多个钉和/或附属材料释放足够量的MMP抑制剂以抑制一种或多种MMP抑制剂的蛋白水解活性的至少百分之五(诸如抑制蛋白水解活性的5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％中的任一者)，该MMP抑制剂是紧随钉插入而在组织缝合部位处表达的(诸如在组织缝合后1-4天内表达的那些MMP抑制剂，例如MMP1、MMP2、MMP8和/或MMP9)。在一些实施方案中，在钉插入到组织中后，从多个钉和/或附属材料释放足够量的MMP抑制剂，以确保钉周围伤口部位中MMP抑制剂的浓度为至少约0.1nM至约500μM，诸如以下中任一个：约0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8v、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、1nM 6nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、30nM、35nM、40nM、45nM、50nM、55nM、60nM、65nM、70nM、75nM、80nM、85nM、90nM、95nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、35μM、40μM、45μM、50μM、55μM、60μM、65μM、70μM、75μM、80μM、85μM、90μM、95μM、100μM、125μM、150μM、175μM、200μM、225μM、250μM、275μM、300μM、325μM、350μM、375μM、400μM、425μM、450μM、475μM或500μM或更多的伤口部位中MMP抑制剂，包括落入这些值之间的数值在内。
在另外的具体实施中，在钉插入到组织中后从多个钉和/或附属材料释放MMP抑制剂增加了伤口部位处组织的强度，这是由于紧绕钉插入部位的ECM中胶原纤维的产生和保持增加。在一些实施方案中，与不可释放地涂覆有至少一种MMP抑制剂的钉和/或附属材料周围的组织相比，可释放地涂覆有至少一种MMP抑制剂的钉和/或附属材料周围的组织包含至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％或更多的增加胶原。
本领域的技术人员将会理解，本发明已应用于常规微创和开放式外科器械中，以及机器人辅助的外科手术中。
本文所公开的装置可被设计成在单次使用之后废弃，或者其可被设计成多次使用。然而无论是哪种情况，该装置都可在至少使用一次之后经过修整再行使用。修整可包括拆卸装置、之后清洁或替换特定零件以及后续重新组装步骤的任意组合。具体地，所述装置可拆卸，而且可以任意组合选择性地替换或移除所述装置的任意数目的特定零件或部件。在清洁和/或替换特定部件后，可对所述装置进行重新组装，以便随后在修整设施处使用或就在外科手术之前由手术团队使用。本领域的技术人员将会理解，修整装置可利用多种技术来进行拆卸、清洁/替换和重新组装。此类技术的使用以及所得的修复装置均在本申请的范围内。
附加的示例性结构和部件描述于标题为“Surgical Stapler with End EffectorCoating”的美国申请15/621,551、标题为“Surgical Fastener with Broad Spectrum MMPInhibitors”的美国申请15/621,636以及标题为“Surgical Stapler with ControlledHealing”的美国申请15/621,572[47364-270F01US/END8228USNP]中，这些申请与本文同一天提交并且全文以引用方式并入本文。
根据上述实施方案，本领域的技术人员将会认识到本发明的另外的特征和优点。因此，本发明不应受到已具体示出和描述内容的限制，除非所附权利要求有所指示。本文引用的所有出版物和参考文献全文明确地以引用方式并入本文。

Claims (5)

1.一种与外科缝合器一起使用的钉仓组件，包括：
仓体，所述仓体具有多个钉腔，每个钉腔具有设置在其中的外科钉；
有效量的基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，所述抑制剂能够在一个或多个阶段期间从每个所述钉差异地释放，所述MMP抑制剂在伤口以预定方式在组织中愈合期间有效防止MMP介导的细胞外基质变性，以及
粘附涂层，所述粘附涂层包括可吸收聚合物，所述粘附涂层布置在每个所述钉的每个腿部或钉冠部的一部分的外表面上，所述部分是每个腿部的远侧末端，所述粘附涂层被构造成将所述MMP抑制剂粘附到每个钉，其中所述可吸收聚合物和MMP抑制剂中的每一种用离子电荷配制，使得所述MMP抑制剂静电吸引到所述可吸收聚合物。
2.根据权利要求1所述的组件，还包括生物相容性附属材料，所述生物相容性附属材料能够释放地保持在所述仓体上并且被构造成能够通过所述仓体中所述钉的部署而递送到组织，其中有效量的第二MMP抑制剂设置在所述附属材料内并且能够从所述附属材料差异地释放。
3.根据权利要求1所述的组件，其中，所述MMP抑制剂被构造用于在将所述钉部署到组织后1-3天从所述钉释放。
4.根据权利要求1所述的组件，其中，所述MMP抑制剂能够在第一阶段和第二阶段期间从所述每个钉双相释放。
5.根据权利要求4所述的组件，其中，在所述第一阶段期间所述MMP抑制剂被构造成能够以零阶动力释放速率从所述钉释放。
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