CN110711312B - 基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统及其制造方法。该系统包括：由下至上键合在一起的第一硅片基体、第二硅片基体和第一SOI硅片；在第一硅片基体上形成有由若干个微针组成的微针阵列，每个微针均包括微针针尖、微针针体和微针空腔；第一硅片基体和第二硅片基体之间形成有一储药腔体，所述储药腔体与微针阵列的各个微针空腔连通；在所述第二硅片基体的顶部开设有一送药孔，所述送药孔与所述储药腔体连通；第二硅片基体与第一SOI硅片之间由下至上包括隔离墙层、振动膜层和支撑墙层；第一SOI硅片、支撑墙层和振动膜层相配合形成微超声传感器；隔离墙层与第二硅片基体的顶部之间形成有与送药孔相连通的空腔。

Description

基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统及其制造方法

技术领域

本发明涉及微机电系统和生物医学工程技术领域，尤其涉及一种基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统及其制造方法。

背景技术

在医学实践中，通过药物治疗疾病是常见的医学治疗方式。该方式的治疗效果不仅仅依赖于药物本身，也会受到给药方式的影响。传统的口服和注射给药方式，操作简单方便，适用于许多疾病的治疗。但治疗过程中，也存在一定的问题。例如，采用口服方式时，由于胃肠道的消化作用和肝脏的首过效应，有些药物分子容易被分解，造成药物疗效降低。另外，服药后血药浓度初期较大，可能会有中毒的现象；后期血药浓度较小，治疗效果很小，影响药物疗效的持续性；而采用注射方式，尽管能避免口服方式的某些如首过效应等副作用，使得药物疗效提高，但该方式法需要专业人员操作，若处理失当，容易引起出血和感染等问题。此外，对于患有针恐惧症的患者来说，轻者造成精神上的折磨和伤害，重者甚至会引起昏厥，产生严重的后果。

经皮给药方式的出现可以克服传统口服和注射方式存在的问题和缺点。经皮给药(transdermal drug delivery，简称为TDD)也被称作透皮药物传递系统(TransdermalDrug Delivery Systems，简称为TDDS)、经皮给药系统(Transdermal Delivery Systems，简称为TDS)、经皮治疗系统(Transdermal Therapeutic Systems，简称为TTS)。经皮给药方式是指在皮肤表面给药，药物分子透过皮肤向体内渗透，最终被组织细胞和毛细血管吸收进入人体血液循环，并在体内达到有效的血药浓度，以实现疾病的预防、治疗等效果。经皮给药的方法可以有效的避免肝脏的首过效应以及胃肠道内胃酸和消化酶等对药物分子的灭活效应，使病人在服用药物后，体内能够维持恒定的血药浓度，避免口服给药初期和后期之间产生的血药浓度的波峰波谷变化，减少了初期的毒副作用，延长了药物效用的持续时间，在很大程度上提高了药物的治疗效果。

在经皮给药系统中，药物转运、吸收是依靠皮肤进行的。但皮肤角质层的屏障作用限制了大多数药物经皮吸收的速率，这都使得在采用经皮给药方式进行给药时，患者体内的血药浓度总是非常低，很难达到理想的治疗效果。而且对于大分子的药物来说，也无法通过该方式进行给药。为了提高透皮释药的效果，需要加强药物透皮的渗透率，目前采用了多种方法，如离子电渗疗法、超声法、电穿孔和微针法等化学、物理方法(Prausnitz M R,Langer R.Transdermal drug delivery.Nature Biotechnology,2008,26(11):1261-1268；Donnelly R F.Active Enhancement Methods in Transdermal Drug Delivery:Current Status and Future Perspectives//Percutaneous Penetration EnhancersDrug Penetration Into/Through the Skin.Springer Berlin Heidelberg,2017；SharmaS,Howells O,Rajendran N,et al.Microneedle array-based platforms for futuretheranostic applications.ChemBioChem,20(17):2198-2202,2019)。但离子电渗疗、超声、电穿孔方法等方法受皮肤角质层的屏障作用渗透率很难大幅度提高，且对于大分子无法透过角质层释药至表皮和真皮层；而微针方法虽然克服来皮肤角质层的屏障作用，但药液在表皮和真皮组织中的渗透率却无能为力，需要加强。

发明内容

为解决现有的微针在给药时存在的药液在表皮和真皮组织中的渗透率较低的问题，本发明提供一种基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统及其制造方法，该系统将微针给药技术与超声波促渗技术相结合，避免了注射方式的缺点并可以提高药物溶液在皮下组织中的渗透率和吸收率。

本发明提供一种基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统，包括：由下至上键合在一起的第一硅片基体、第二硅片基体和第一SOI硅片；

在第一硅片基体上形成有由若干个微针组成的微针阵列，每个微针均包括微针针尖、微针针体和微针空腔；

第一硅片基体和第二硅片基体之间形成有一储药腔体，所述储药腔体与微针阵列的各个微针空腔连通；在所述第二硅片基体的顶部开设有一送药孔，所述送药孔与所述储药腔体连通；

第二硅片基体与第一SOI硅片之间由下至上包括隔离墙层、振动膜层和支撑墙层；第一SOI硅片、支撑墙层和振动膜层相配合形成微超声传感器；隔离墙层与第二硅片基体的顶部之间形成有与送药孔相连通的空腔。

进一步地，所述支撑墙层包括位于振动膜层上方的两个分开第一预设距离的支撑墙。

进一步地，所述隔离墙层包括位于第一硅片基体上方的两个分开第二预设距离的隔离墙。

进一步地，在两个所述隔离墙上设置有空气隙。

进一步地，所述微针的药液出口为侧出口。

进一步地，所述微针针头的长度为10μm至1000μm；针体的外径为5μm至1000μm，内径为1μm至800m，长度为10μm至2000μm。

本发明还提供一种基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统的制造方法，包括：

步骤1：选取第一硅片基体，在第一硅片基体上形成由若干个微针组成的微针阵列；

步骤2：选取第二硅片基体，在第二硅片基体的底部通过刻蚀形成储药腔体，在第二硅片基体的顶部通过刻蚀形成送药孔，所述送药孔与所述储药腔体连通；

步骤3：将步骤1中加工后的第一硅片基体与步骤2中加工后的第二硅片基体键合在一起，所述储药腔体与微针阵列的各个微针空腔连通；

步骤4：选取第一SOI硅片，所述第一SOI硅片包括重掺杂的第一基底层、第一隔离层和第一装置层，在第一SOI硅片上通过刻蚀第一装置层形成支撑墙层；

步骤5：选取第二SOI硅片，所述第二SOI硅片包括第二基底层、第二隔离层和重掺杂的第二装置层，将第二SOI硅片与步骤4中加工后的第一SOI硅片键合在一起，支撑墙层与第二装置层相邻；

步骤6：去除第二基底层和第二隔离层，剩余的第二装置层作为振动膜层，第一SOI硅片、支撑墙层和振动膜层相配合形成微超声传感器；

步骤7：选取第三SOI硅片，所述第三SOI硅片包括第三基底层、第三隔离层和第三装置层，通过刻蚀第三装置层形成隔离墙层；

步骤8：将步骤7中加工后的第三SOI硅片与步骤6中的微超声传感器键合在一起，并去除第三基底层和第三隔离层；

步骤9：将步骤8中加工后的第三SOI硅片与步骤6中的微超声传感器键合在一起形成整个强促渗透皮释药微系统；其中，隔离墙层与第二硅片基体的顶部之间形成有与送药孔相连通的空腔。

本发明的有益效果：

(1)本发明提供的一种基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统，将将微针给药技术与超声波促渗技术相结合，通过采用微针给药技术，能有效地穿透角质层，并且在刺入的过程中也不会产生明显的疼痛和创伤，避免了注射方式的缺点；在微针经皮给药的基础上采用超声波促渗，可以提高药物溶液在皮下组织中的渗透率和吸收率。

(2)本发明提供的基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统，其微针的针尖锋利，易于刺入皮肤，且不在药液出口不在微针针尖顶部而是药液侧出口，避免了微针在刺入皮肤的过程中皮肤组织堵塞药液出口或者药液泄漏的可能，且微针针尖的直径一般在微米尺度，在经皮给药过程中，微针刺透皮肤最外层角质层，进入表皮层，不到真皮层，能实现无痛给药。

(3)本发明提供的一种基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统的制造方法是基于微机电系统技术的微加工方法，所提出的采用复合掩膜的微加工方法，可以制造三维微结构，制造的强促渗透皮释药微系统既能克服皮肤角质层的屏障作用并能使大分子药液透过角质层，同时又能大幅度提高药液在皮肤组织的渗透率和释药效率。

附图说明

图1为本发明实施例提供的微针阵列的加工工艺示意图；

图2为本发明实施例提供的微超声传感器及系统集成的加工工艺示意图；

图3为本发明实施例提供的基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统的给药过程示意图；

附图标记：1为第一硅片基体；2为微针空腔；3为微针针体；4为微针针尖；5为第二硅片基体；6为储药腔体；7为送药孔；8为支撑墙；9为第一基底层；10为振动膜层；11为振动空腔；12为隔离墙；13为空气隙。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如图2所示，本发明实施例提供一种基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统，包括：由下至上键合在一起的第一硅片基体1、第二硅片基体5和第一SOI硅片；在第一硅片基体1上形成有由若干个微针组成的微针阵列，每个微针均包括微针针尖4、微针针体3和微针空腔2；第一硅片基体1和第二硅片基体5之间形成有一储药腔体6，所述储药腔体6与微针阵列的各个微针空腔连通；在所述第二硅片基体5的顶部开设有一送药孔7，所述送药孔7与所述储药腔体6连通；第二硅片基体5与第一SOI硅片之间由下至上包括隔离墙层、振动膜层和支撑墙层；第一SOI硅片、支撑墙层和振动膜层相配合形成微超声传感器；隔离墙层与第二硅片基体5的顶部之间形成有与送药孔7相连通的空腔。

具体地，如图2所示，支撑墙层包括位于振动膜层上方的两个分开第一预设距离的支撑墙8；隔离墙层包括位于第一硅片基体1上方的两个分开第二预设距离的隔离墙12，在两个所述隔离墙12上设置有空气隙13。该隔离墙12的作用是能使微超声传感器的振动膜层有振动空间，并使微超声传感器产生的超声声波传入皮肤给药区域，提高人体组织的药液渗透率。通过在该隔离墙上设置空气隙13，可利于超声传感器的传播。可选地，所述微针的药液出口为侧出口。所述微针针头的长度为10μm至1000μm；针体的外径为5μm至1000μm，内径为1μm至800μm，长度为10μm至2000μm。针体的内径即微针空腔的直径。

如图3所示，当微针阵列刺入表皮后，药液通过送药孔7，进入储药腔体6。随后，药液通过微针空腔2，至微针针尖4的侧出口进入皮肤组织。另外，通过在第一基底层9和振动膜层10施加交变电压，使振动膜层10振动产生超声波，传播于皮肤组织中，提高皮肤组织的渗透率，提高透皮给药效率，完成透皮给药过程。此外，通过增加或减小微针针体的长度，本发明也可用于血液等体液取样，用于医学诊断的场合。

结合图1至图2，本发明实施例还提供一种基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统的制造方法，分为两部分：微针释药系统的加工和微超声传感器及系统集成的加工，具体包括以下步骤：

步骤1：选取第一硅片基体1，在第一硅片基体1上形成由若干个微针组成的微针阵列；

步骤1.1：在第一硅片基体1经过热氧化后，通过光刻在第一硅片基体1底部形成刻蚀掩膜层，如图1(a)所示；

步骤1.2：以该掩膜层做掩膜，在第一硅片基体1底部通过各向异性刻蚀形成若干个微针空腔2，如图1(b)所示；

步骤1.3：在硅片顶部形成若干个复合掩膜，每个复合掩膜包括下层掩膜和完全覆盖在下层掩膜上的上层掩膜；且每个复合掩膜位于每个微针空腔的上方，如图1(c)所示；

步骤1.4：针对每个复合掩膜，以上层掩膜做掩膜，通过各向异性刻蚀形成微针针体3，并在微针针体3表面通过热氧化生成一层保护膜；然后，除去上层掩膜，以下层掩膜做掩膜，先通过各向同性刻蚀，再通过各向异性刻蚀，从而形成微针针尖4和药液测出口，如图1(d)所示；

步骤1.5：以下层掩膜做掩膜，再次通过各向同性刻蚀，使得微针针尖4更为锋利；然后，去除下层掩膜，形成由若干个微针组成的微针阵列，如图1(e)所示；

步骤2：选取第二硅片基体5，在第二硅片基体5的底部通过刻蚀形成储药腔体6，在第二硅片基体5的顶部通过刻蚀形成送药孔7，所述送药孔7与所述储药腔体6连通，如图1(f)和图1(g)所示；

步骤3：将步骤1中加工后的第一硅片基体1与步骤2中加工后的第二硅片基体5键合在一起，所述储药腔体6与微针阵列的各个微针空腔连通，如图1(h)所示；

步骤4：选取第一SOI硅片，所述第一SOI硅片包括重掺杂的第一基底层9、第一隔离层和第一装置层，在第一SOI硅片上通过刻蚀第一装置层形成支撑墙层，支撑墙层包括两个分开第一预设距离的支撑墙8，如图2(a)所示；

步骤5：选取第二SOI硅片，所述第二SOI硅片包括第二基底层、第二隔离层和重掺杂的第二装置层，将第二SOI硅片与步骤4中加工后的第一SOI硅片键合在一起，支撑墙层与第二装置层相邻，支撑墙层与重掺杂装置层形成一振动空腔11，如图2(b)所示；

步骤6：去除第二基底层和第二隔离层，剩余的第二装置层作为振动膜层10，第一SOI硅片、支撑墙层和振动膜层10相配合形成微超声传感器，如图2(c)所示；

步骤7：选选取第三SOI硅片，所述第三SOI硅片包括第三基底层、第三隔离层和第三装置层，通过刻蚀第三装置层形成隔离墙层，隔离墙层包括两个分开第二预设距离的隔离墙12，在两个隔离墙12上设置有空气隙13，如图2(d)所示；

步骤8：将步骤7中加工后的第三SOI硅片与步骤6中的微超声传感器键合在一起，并去除第三基底层和第三隔离层，如图2(e)所示；

步骤9：将步骤7中加工后的第三SOI硅片与步骤6中的微超声传感器键合在一起形成整个强促渗透皮释药微系统；其中，隔离墙层与第二硅片基体5的顶部之间形成有与送药孔7相连通的空腔，如图2(f)所示。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (4)

1.一种基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统，其特征在于，包括：由下至上键合在一起的第一硅片基体、第二硅片基体和第一SOI硅片；

在第一硅片基体上形成有由若干个微针组成的微针阵列，每个微针均包括微针针尖、微针针体和微针空腔；

第一硅片基体和第二硅片基体之间形成有一储药腔体，所述储药腔体与微针阵列的各个微针空腔连通；在所述第二硅片基体的顶部开设有一送药孔，所述送药孔与所述储药腔体连通；

第二硅片基体与第一SOI硅片之间由下至上包括隔离墙层、振动膜层和支撑墙层；第一SOI硅片、支撑墙层和振动膜层相配合形成微超声传感器；隔离墙层与第二硅片基体的顶部之间形成有与送药孔相连通的空腔；

所述支撑墙层包括位于振动膜层上方的两个分开第一预设距离的支撑墙；

所述隔离墙层包括位于第二硅片基体上方的两个分开第二预设距离的隔离墙；在两个所述隔离墙上设置有空气隙；

所述第一SOI硅片包括重掺杂的第一基底层，通过在所述第一基底层和所述振动膜层施加交变电压，使所述振动膜层振动产生超声波。

2.根据权利要求1所述的强促渗透皮释药微系统，其特征在于，所述微针的药液出口为侧出口。

3.根据权利要求1所述的强促渗透皮释药微系统，其特征在于，所述微针针尖的长度为10 μm至1000 μm；针体的外径为5 μm至1000 μm，内径为1 μm至800 μm，长度为10 μm至2000μm。

4.一种如权利要求1所述的基于微机电系统的强促渗透皮释药微系统的制造方法，其特征在于，包括：

步骤1：选取第一硅片基体，在第一硅片基体上形成由若干个微针组成的微针阵列；

步骤2：选取第二硅片基体，在第二硅片基体的底部通过刻蚀形成储药腔体，在第二硅片基体的顶部通过刻蚀形成送药孔，所述送药孔与所述储药腔体连通；

步骤3：将步骤1中加工后的第一硅片基体与步骤2中加工后的第二硅片基体键合在一起，所述储药腔体与微针阵列的各个微针空腔连通；

步骤4：选取第一SOI硅片，所述第一SOI硅片包括重掺杂的第一基底层、第一隔离层和第一装置层，在第一SOI硅片上通过刻蚀第一装置层形成支撑墙层；

步骤5：选取第二SOI硅片，所述第二SOI硅片包括第二基底层、第二隔离层和重掺杂的第二装置层，将第二SOI硅片与步骤4中加工后的第一SOI硅片键合在一起，支撑墙层与第二装置层相邻；

步骤6：去除第二基底层和第二隔离层，剩余的第二装置层作为振动膜层，第一SOI硅片、支撑墙层和振动膜层相配合形成微超声传感器；

步骤7：选取第三SOI硅片，所述第三SOI硅片包括第三基底层、第三隔离层和第三装置层，通过刻蚀第三装置层形成隔离墙层；

步骤8：将步骤7中加工后的第三SOI硅片与步骤6中的微超声传感器键合在一起，并去除第三基底层和第三隔离层；

步骤9：将步骤8中加工后的第三SOI硅片与步骤6中的微超声传感器键合在一起形成整个强促渗透皮释药微系统；其中，隔离墙层与第二硅片基体的顶部之间形成有与送药孔相连通的空腔。

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