CN110491442A - 单细胞miRNA调控网络的识别方法、装置、设备及存储介质 - Google Patents

单细胞miRNA调控网络的识别方法、装置、设备及存储介质 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种单细胞miRNA调控网络的识别方法、装置、设备及存储介质，涉及基因工程技术领域。该单细胞miRNA调控网络的识别方法包括：获取匹配样本的miRNA和靶基因的单细胞转录组数据。获取匹配样本的数量，若匹配样本的样本数量小于预设阈值，则通过插值方法在匹配样本中插入伪单细胞，获得扩充后的匹配样本，将匹配样本更新为扩充后的匹配样本。根据miRNA和靶基因的统计相关值，计算miRNA和靶基因之间关联关系的显著性值，并根据显著性值确定miRNA和靶基因在单细胞中是否存在调控关系。将从匹配样本的单细胞转录组数据中，确定的miRNA和靶基因的调控关系进行融合，获得单细胞的miRNA调控网络。实现在无法获得足够的匹配样本时，能够构建每个单细胞的miRNA调控网络。

Description

单细胞miRNA调控网络的识别方法、装置、设备及存储介质
技术领域
本发明涉及基因工程技术领域，具体而言，涉及一种单细胞miRNA调控网络的识别方法、装置、设备及存储介质。
背景技术
微小核糖核酸(MicroRNA，miRNA)在细胞周期、细胞分化、细胞增殖、细胞生长、细胞迁移和细胞凋亡等许多细胞生物过程中发挥着重要作用。以往研究表明，基因的选择性表达是细胞特异性的基础，这种选择性表达在一定程度上受miRNA调控，若选择性表达被miRNA误调控，将会导致包括癌症在内的人类复杂疾病。但在单细胞水平下研究miRNA 与靶基因之间的调控网络仍然存在不足。
现有技术中，识别细胞层次下miRNA调控网络的方法，通常是基于 miRNA和靶基因双重单细胞转录组数据，来识别细胞群体水平下miRNA 调控网络。
但是，由于每个细胞个体存在差异性，无法获得足够的匹配样本，因此无法构建对于单细胞特异性的miRNA调控网络。
发明内容
本发明的目的在于，针对上述现有技术中的不足，提供一种单细胞 miRNA调控网络的识别方法、装置、设备及存储介质，以解决无法获得足够的匹配样本时，构建单细胞特异性的miRNA调控网络的问题。
为实现上述目的，本发明实施例采用的技术方案如下：
第一方面，本发明实施例提供了一种单细胞miRNA调控网络的识别方法，包括：获取匹配样本的微小核糖核酸miRNA和靶基因的单细胞转录组数据。获取匹配样本的数量，若匹配样本的样本数量小于预设阈值，则通过插值方法在匹配样本中插入伪单细胞，获得扩充后的匹配样本，将匹配样本更新为扩充后的匹配样本，其中，扩充后的匹配样本的样本数量大于预设阈值。在匹配样本的单细胞转录组数据中，根据miRNA和靶基因的统计相关值，计算miRNA和靶基因之间关联关系的显著性值，并根据显著性值确定miRNA和靶基因在单细胞中是否存在调控关系。将从匹配样本的单细胞转录组数据中，确定的miRNA和靶基因的调控关系进行融合，获得单细胞的miRNA调控网络。
可选地，通过插值方法在匹配样本中插入伪单细胞，获得扩充后的匹配样本，包括：在相邻两个单细胞的表达量之间，插入至少一个伪单细胞的表达量。将插入伪单细胞后的匹配样本，作为扩充后的匹配样本。
可选地，根据miRNA和靶基因的统计相关值，计算miRNA和靶基因之间关联关系的显著性值，并根据显著性值确定miRNA和靶基因在单细胞中是否存在调控关系，包括：根据匹配样本个数、预设参数、miRNA 和靶基因重合的单细胞个数，计算获取miRNA和靶基因的统计相关值。根据匹配样本个数、miRNA和靶基因的统计相关值的均值、miRNA靶基因的统计相关值的标准差、miRNA靶基因的统计相关值、预设参数、 miRNA和靶基因重合的单细胞个数，计算归一化的miRNA和靶基因的统计相关值。根据归一化的miRNA和靶基因的统计相关值确定miRNA和靶基因之间的显著性值。
可选地，在获得单细胞的miRNA调控网络之后，还包括：获取的单细胞的miRNA调控网络与预设miRNA-靶基因调控网络之间的相似性。
可选地，在获得单细胞的miRNA调控网络之后，还包括：获取单细胞的miRNA调控网络中，miRNA-靶基因调控关系和预设miRNA-靶基因调控关系之间的重合的调控关系的数量。
可选地，在获得单细胞的miRNA调控网络之后，还包括：对比单细胞的miRNA调控网络中，miRNA-靶基因调控关系与目标调控关系，获取 miRNA和靶基因均与目标调控关系相关的miRNA-靶基因调控关系。融合 miRNA和靶基因均与目标调控关系相关的miRNA-靶基因调控关系，获取目标单细胞miRNA-靶基因调控网络。
第二方面，本发明实施例还提供了一种单细胞miRNA调控网络的识别装置，包括：获取模块，用于获取匹配样本的微小核糖核酸miRNA和靶基因的单细胞转录组数据。插值模块，用于获取匹配样本的数量，若匹配样本的样本数量小于预设阈值，则通过插值方法在匹配样本中插入伪单细胞，获得扩充后的匹配样本，将匹配样本更新为扩充后的匹配样本，其中，扩充后的匹配样本的样本数量大于预设阈值。确定模块，用于在匹配样本的单细胞转录组数据中，根据miRNA和靶基因的统计相关值，计算 miRNA和靶基因之间关联关系的显著性值，并根据显著性值确定miRNA 和靶基因在单细胞中是否存在调控关系。融合模块，用于将从匹配样本的单细胞转录组数据中，确定的miRNA和靶基因的调控关系进行融合，获得单细胞的miRNA调控网络。
可选地，插值模块，具体用于在相邻两个单细胞的表达量之间，插入至少一个伪单细胞的表达量。将插入伪单细胞后的匹配样本，作为扩充后的匹配样本。
可选地，确定模块，具体用于根据匹配样本个数、预设参数、miRNA 和靶基因重合的单细胞个数，计算获取miRNA和靶基因的统计相关值。根据匹配样本个数、miRNA和靶基因的统计相关值的均值、miRNA靶基因的统计相关值的标准差、miRNA靶基因的统计相关值、预设参数、 miRNA和靶基因重合的单细胞个数，计算归一化的miRNA和靶基因的统计相关值。根据归一化的miRNA和靶基因的统计相关值确定miRNA和靶基因之间的显著性值。
可选地，获取模块，还用于获取的单细胞的miRNA调控网络与预设 miRNA-靶基因调控网络之间的相似性。
可选地，获取模块，还用于获取单细胞的miRNA调控网络中， miRNA-靶基因调控关系和预设miRNA-靶基因调控关系之间的重合的调控关系的数量。
可选地，获取模块，还用于对比单细胞的miRNA调控网络中， miRNA-靶基因调控关系与目标调控关系，获取miRNA和靶基因均与目标调控关系相关的miRNA-靶基因调控关系。融合miRNA和靶基因均与目标调控关系相关的miRNA-靶基因调控关系，获取目标单细胞miRNA-靶基因调控网络。
第三方面，本发明实施例提供一种单细胞miRNA调控网络的识别设备，包括：处理器、存储介质和总线，存储介质存储有处理器可执行的机器可读指令，当电子设备运行时，处理器与存储介质之间通过总线通信，处理器执行机器可读指令，以执行上述第一方面任一方法的步骤。
第四方面，本发明实施例还提供一种计算机可读存储介质，计算机可读存储介质上存储有计算机程序，计算机程序被处理器运行时执行如上述第一方面任一方法的步骤。
本发明的有益效果是：通过在匹配样本中通过插值的方法插入伪单细胞，得到扩充后的匹配样本，并使用扩充后的匹配样本作为匹配样本建立单细胞的miRNA调控网络，实现在无法获得足够的匹配样本时，能够构建每个单细胞的miRNA调控网络。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本申请一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法的流程示意图；
图2为本申请另一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法的流程示意图；
图3为本申请另一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法的流程示意图；
图4为本申请另一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法的流程示意图；
图5为本申请另一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法的流程示意图；
图6为本申请另一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法的流程示意图；
图7为本申请场景一中的单细胞miRNA-mRNA调控网络相似性值；
图8为本申请场景二中的单细胞miRNA-mRNA调控网络相似性值；
图9为本申请场景三中的单细胞miRNA-mRNA调控网络相似性值；
图10为本申请场景四中的单细胞miRNA-mRNA调控网络相似性值；
图11为本申请场景五中的单细胞miRNA-mRNA调控网络相似性值；
图12为本申请一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别装置的结构示意图；
图13为本申请一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别设备的结构示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
需要说明的是，虽然本申请中以miRNA进行说明，但是，本领域技术人员应明确，miRNA是非编码RNA(ncRNA)的一种，在一些其他的实施方式中，本申请提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法、装置、设备及存储介质还可扩展应用于其他非编码RNA，如长链非编码RNA (lncRNA)，环状RNA(circRNA)和伪基因(pseudogene)等，以识别 lncRNA、circRNA、pseudogene的调控网络。
图1为本申请一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法的流程示意图。其中，单细胞miRNA调控网络的识别方法的执行主体可以是具有计算能力的终端，如服务器、电脑、云端、智能设备、定制终端等，在此不做限制。
如图1所示，本单细胞miRNA调控网络的识别方法，包括：
S110、获取匹配样本的miRNA和靶基因的单细胞转录组数据。
一些实施方式中，可以提取相同单细胞样本的miRNA和靶基因表达谱数据，从而根据相同单细胞样本的miRNA和靶基因表达谱数据，获取匹配样本的miRNA和靶基因单细胞转录组数据。
其中，靶基因可以是信使RNA(mRNA)，lncRNA，circRNA和伪 pseudogene等，在此不做限制。
S120、获取匹配样本的数量，若匹配样本的样本数量小于预设阈值，则通过插值方法在匹配样本中插入伪单细胞，获得扩充后的匹配样本，将匹配样本更新为扩充后的匹配样本。
一些实施方式中，预设阈值可以为100，即匹配样本数量小于100，则通过插值方法在匹配样本中插入伪单细胞，获得扩充后的匹配样本，其中，扩充后的匹配样本的样本数量大于预设阈值，即扩充后的匹配样本的数量大于100。
若匹配样本数量大于100，则不需要插入伪单细胞，可直接使用匹配样本。
S130、在匹配样本的单细胞转录组数据中，根据miRNA和靶基因的统计相关值，计算miRNA和靶基因之间关联关系的显著性值，并根据显著性值确定miRNA和靶基因在单细胞中是否存在调控关系。
一些实施方式中，若计算miRNA和靶基因之间关联关系的显著性值小于0.01，则确定miRNA和靶基因在单细胞中是存在调控关系。
S140、将从匹配样本的单细胞转录组数据中，确定的miRNA和靶基因的调控关系进行融合，获得单细胞的miRNA调控网络。
一些实施方式中，可通过聚类的方式，对确定的miRNA和靶基因的调控关系进行融合，但不以此为限。
在本实施例中，通过在匹配样本中通过插值的方法插入伪单细胞，得到扩充后的匹配样本，并使用扩充后的匹配样本作为匹配样本建立单细胞的miRNA调控网络，实现在无法获得足够的匹配样本时，能够构建每个单细胞的miRNA调控网络。
图2为本申请另一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法的流程示意图。
可选地，如图2所示，通过插值方法在匹配样本中插入伪单细胞，获得扩充后的匹配样本，包括：
S121、在相邻两个单细胞的表达量之间，插入至少一个伪单细胞的表达量。
一些实施方式中，插值的方法包括常数(Constant)插值法，线性 (Linear)插值法，最近邻(Nearest)插值法，三次样条(Cubic Spline) 插值法和三次埃尔米特(CubicHermite)插值法等。
设D1为匹配样本中miRNA的单细胞转录组数据，D2为匹配样本中靶基因的单细胞转录组数据，D1、D2可表示为：
其中，c表示匹配样本的数量，每个匹配样本中，miRNAs的个数为 n1，靶基因个数为n2。
参考上例，当c＜100时，基因g(就可以是miRNA或靶基因)在相邻的单细胞i和j(i＜j)中表达量分别为E(gi)和E(gj)。
在插入p个伪单细胞后，i和j变为i`和j`，其中， i′＝(i-1)*p+i，j′＝(j-1)*p+j。对应的D1和D2变为D1`和D2`：
其中，c′＝c+(c-1)*p，p为相邻单细胞之间插入的伪单细胞的个数。
一种可能的实施方式中，若通过常数插值法进行插值，则基因g在相邻单细胞i和j间，插入第l(l∈[1，2，...，p])个伪单细胞的表达量 E(gi′+l)为：
E(gi′+l)＝E(gi)
另一种可能的实施方式中，若通过线性插值法进行插值，则基因g在相邻单细胞i和j间，插入第l(l∈[1，2，...，p])个伪单细胞的表达量 E(gi′+l)为：
还有一种可能的实施方式中，若通过最近邻插值法进行插值，则基因 g在相邻单细胞i和j间，插入第l(l∈[1，2，...，p])个伪单细胞的表达量 E(gi′+l)为：
p为偶数
p为奇数
一些实施方式中，若通过三次样条插值法进行插值，则基因g在相邻单细胞i和j间，插入第l(l∈[1，2，...，p])个伪单细胞的表达量E(gi′+l) 为：
E(gi′+l)＝Spline(t，e，e′)
其中：
t＝[i′，j′]＝[(i-1)*p+i，(j-1)*p+j]
e＝[E(gi′)，E(gj′)]＝[E(gi)，E(gj)]
e′＝i′+l＝(i-1)*p+i+l
Spline()为三次样条插值函数。
另一些实施方式中，若通过三次埃尔米特插值法进行插值，则基因g 在相邻单细胞i和j间，插入第l(l∈[1，2，...，p])个伪单细胞的表达量 E(gi′+l)为：
E(gi′+l)＝Hermite(t，e，e′)
其中：
t＝[i′，j′]＝[(i-1)*p+i，(j-1)*p+j]
e＝[E(gi′)，E(gj′)]＝[E(gi)，E(gj)]
e′＝i′+l＝(i-1)*p+i+l
Hermite()为三次埃尔米特插值函数。
S122、将插入伪单细胞后的匹配样本，作为扩充后的匹配样本。
需要说明的是，参考S121中的示例，插入伪单细胞后的匹配样本数量需满足c′＞100，即扩充后的匹配样本的样本数量大于100。
图3为本申请另一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法的流程示意图。
可选地，如图3所示，根据miRNA和靶基因的统计相关值，计算 miRNA和靶基因之间的显著性值，并根据显著性值确定miRNA和靶基因在单细胞中是否存在调控关系，包括：
S131、根据匹配样本个数、预设参数、miRNA和靶基因重合的单细胞个数，计算获取miRNA和靶基因的统计相关值。
一些实施方式中，参考S121中的示例，在单细胞k中，若c大于 100，则miRNA(x)和靶基因(y)之间的统计相关值定义为：
其中，和为预设参数，可以将和设置为：
基于和 可以为miRNA(x)和靶基因(y)中，重合的单细胞个数。
一些实施方式中，参考S121中的示例，在单细胞k`中，若c小于 100，则使用扩充后的匹配样本c`进行计算，miRNA(x)和靶基因(y) 之间的统计相关值定义为：
其中，和为预设参数，可以将和设置为：
基于和 可以为miRNA(x)和靶基因(y)中，重合的单细胞个数。
S132、根据匹配样本个数、miRNA和靶基因的统计相关值的均值、 miRNA靶基因的统计相关值的标准差、miRNA靶基因的统计相关值、预设参数、miRNA和靶基因重合的单细胞个数，计算归一化的miRNA和靶基因的统计相关值。
一些实施方式中，在单细胞k中，若c大于100，则服从正态分布，的均值和的标准差为：
因此，归一化的miRNA和靶基因的统计相关值为：
另一些实施方式中，在单细胞k`中，若c小于100，则使用扩充后的匹配样本c`进行计算，服从正态分布，的均值和的标准差为：
因此，归一化的miRNA和靶基因的统计相关值为：
S133、根据归一化的miRNA和靶基因的统计相关值确定miRNA和靶基因之间关联关系的显著性值。
一些实施方式中，归一化的miRNA和靶基因的统计相关任或对应一个显著性值，例如，可以通过统计相关值-显著性对应表，确定每个统计相关值对应的显著性值。
其中，显著性值越小，则表明在单细胞k或单细胞k`中，miRNA和靶基因可能存在调控关系的概率越大，若显著性值小于0.01，则可确定 miRNA和靶基因之间存在调控关系。
在此，以下述应用场景，对获取目标单细胞miRNA-靶基因调控网络的方法进行说明，本领域技术人员应该明确，以下应用场景仅为示例，并不代表一定如此执行。
通过在基因表达谱数据库(Gene Expression Omnibus，GEO)中收集 K562白血病细胞的miRNA和mRNA转录组数据(数据集编号为GSE114071)。对获取的K562白血病细胞的miRNA和mRNA转录组数据进行数据预处理(如去除重复基因，对数处理和去除在所有单细胞中恒定表达的基因)，获得19个K562白血病细胞匹配样本的212个miRNAs 和15361个mRNA表达谱数据。因此，在本场景中：
D1＝{G1，1；G1，2；...；G1，19}∈R19×212
D2＝{G2，1；G2，2；...；G2，19}∈R19×15361
由于匹配K562白血病细胞样本数过少(小于100)，故采用常数插值法插入伪K562白血病细胞。为了使D1和D2的样本数大于100，相邻单细胞之间插入伪单细胞个数至少为5(即在本场景中，p设置为5)。插入伪K562白血病细胞之后，匹配K562白血病细胞样本数为109。
因此，D1和D2数据矩阵分别变为：
D′1＝{G′1，1；G′1，2；...；G′1，109}∈R109×212
D′2＝{G′2，1；G′2，2；...；G′2，109}∈R109×15361
给定匹配K562白血病细胞的miRNA和mRNA转录组数据D′1和D′2，识别单细胞特异性miRNA-mRNA调控网络。其中，miRNA与mRNA调控关系的显著性p值阈值设置为0.01。
在每个真实白血病细胞中，融合所有的miRNA-mRNA调控关系得到每个真实白血病细胞的miRNA-mRNA调控网络。
图4为本申请另一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法的流程示意图。
可选地，在获得单细胞的miRNA调控网络之后，还包括：
S150、获取的单细胞的miRNA调控网络与预设miRNA-靶基因调控网络之间的相似性。
一些实施方式中，若靶基因为mRNA，则获取预设单细胞i的 miRNA-mRNA调控网络Neti和获取的单细胞j的miRNA-mRNA调控网络 Netj，两种单细胞的miRNA-mRNA调控网络相似性值Sim(Neti，Netj)计算如下：
其中，overlap(Neti，Netj)为两种miRNA调控网络中相同的miRNA- mRNA调控关系对数，min(Neti，Netj)为两种miRNA调控网络中最小网络的miRNA-mRNA调控关系对数。Sim(Neti，Netj)的取值范围为[01]，其值越大表明两种miRNA调控网络越相似。
需要说明的是，预设miRNA-靶基因调控关系可以通过融合 miRTarBase v7.0和TarBase v8.0两种数据库获得。例如，可以从miRTarBase v7.0和TarBase v8.0两种数据库中获得762540条实验验证型 miRNA-mRNA调控关系对。
可选地，还可从HMDD v3.0数据库和DisGeNET v5.0数据库中收集白血病关联的miRNA和mRNA，并进行融合，作为预设miRNA-靶基因调控关系，例如，为了识别白血病关联的单细胞特异性miRNA调控网络，从HMDD v3.0数据库中收集了214个与白血病关联的miRNAs，从DisGeNET v5.0数据库中收集了412个与白血病关联的mRNAs。
图5为本申请另一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法的流程示意图。
可选地，如图5所示，在获得单细胞的miRNA调控网络之后，还包括：
S160、获取单细胞的miRNA调控网络中，miRNA-靶基因调控关系和预设miRNA-靶基因调控关系之间的重合的调控关系的数量。
一些实施方式中，可基于预设miRNA-靶基因调控关系，如实验验证型miRNA-mRNA调控关系，得到单细胞miRNA调控网络中miRNA- mRNA调控关系与实验验证型miRNA-mRNA调控关系之间的重合的调控关系的数量。
其中，重合的调控关系的数量越大，则表明该获取的单细胞中与实验验证的miRNA-mRNA调控关系重合的越多。
图6为本申请另一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别方法的流程示意图。
可选地，在获得单细胞的miRNA调控网络之后，还包括：
S170、对比单细胞的miRNA调控网络中，miRNA-靶基因调控关系与目标调控关系，获取miRNA和靶基因均与目标调控关系相关的miRNA- 靶基因调控关系。
一些实施方式中，以基于214个白血病关联的miRNAs和412个白血病关联的mRNAs作为目标调控关系，提取白血病关联的单细胞特异性 miRNA-mRNA调控网络为例，进行说明。
其中，对于获取的单细胞的miRNA调控网络中的每条miRNA- mRNA调控关系，当且仅当miRNA和mRNA都与白血病关联，该条 miRNA-mRNA调控关系才被确认为是白血病关联的miRNA-mRNA调控关系。
S180、融合miRNA和靶基因均与目标调控关系相关的miRNA-靶基因调控关系，获取目标单细胞miRNA-靶基因调控网络。
其中，对于获取的单细胞的miRNA调控网络中，符合S170中条件的调控关系，融合上述与白血病关联的miRNA-mRNA调控关系，即可得到白血病关联的单细胞特异性miRNA-mRNA调控网络。
可选地，还可以根据获取的单细胞miRNA调控网络，对单细胞进行聚类，例如，参考上述应用场景，可以根据19个单细胞的miRNA调控网络，获得19个单细胞miRNA调控网络相似性矩阵Sim：
该相似性矩阵也可作为单细胞相似性矩阵。
基于此，单细胞的距离矩阵Dis可以定义为：Dis＝1-Sim。根据单细胞的距离矩阵，可通过层次聚类法对19个单细胞进行聚类分析，聚类个数设置为3。
本申请中，插值的方法存在多种，为了更好地说明每种插值算法对最终聚类结果的影响，以下给出每种插值算法对应的实施场景，以进行说明。
其中，每种实施场景中，其参数均与上述应用场景相同，仅改变了插值算法。
场景一：
图7为本申请场景一中的单细胞miRNA-mRNA调控网络相似性值。
场景一中，通过常数插值法进行插值，如图7所示，19个白血病单细胞特异性miRNA调控网络相似性值取值范围为[0.70，0.86]，该结果表明：每个白血病单细胞中miRNA调控网络是存在差异的。同时，每个白血病单细胞中miRNA-mRNA调控关系对数、验证miRNA-mRNA调控关系对数和白血病miRNA-mRNA调控关系对数差异较大(如表1所示)。利用层次聚类法对19个单细胞进行聚类分析(聚类个数为3)，其聚类结果如表2所示。
表1场景一中的单细胞特异性miRNA-mRNA调控关系、验证关系和白血病关系对数
表2场景一中的单细胞聚类分析结果
场景二：
图8为本申请场景二中的单细胞miRNA-mRNA调控网络相似性值。
场景二中，通过线性插值法进行插值，如图8所示，19个白血病单细胞特异性miRNA调控网络相似性值取值范围为[0.54，0.73]。同时，每个白血病单细胞中miRNA-mRNA调控关系对数、验证miRNA-mRNA调控关系对数和白血病miRNA-mRNA调控关系对数差异较大(如表3所示)。利用层次聚类法对19个单细胞进行聚类分析(聚类个数为3)，其聚类结果如表4所示。
表3场景二中的单细胞特异性miRNA-mRNA调控关系、验证关系和白血病关系对数
表4场景二中的单细胞聚类分析结果
场景三：
图9为本申请场景三中的单细胞miRNA-mRNA调控网络相似性值；
场景三中，通过最近邻插值法进行插值，如图9所示，19个白血病单细胞特异性miRNA调控网络相似性值取值范围为[0.61，0.87]。同时，每个白血病单细胞中miRNA-mRNA调控关系对数、验证miRNA-mRNA 调控关系对数和白血病miRNA-mRNA调控关系对数差异较大(如表5所示)。利用层次聚类法对19个单细胞进行聚类分析(聚类个数为3)，其聚类结果如表6所示。
表5场景三中的单细胞特异性miRNA-mRNA调控关系、验证关系和白血病关系对数
表6场景三中的单细胞聚类分析结果
场景四：
图10为本申请场景四中的单细胞miRNA-mRNA调控网络相似性值。
场景四中，通过三次样条插值法进行插值，如图10所示，19个白血病单细胞特异性miRNA调控网络相似性值取值范围为[0.58，0.83]。同时，每个白血病单细胞中miRNA-mRNA调控关系对数、验证miRNA- mRNA调控关系对数和白血病miRNA-mRNA调控关系对数差异较大(如表7所示)。利用层次聚类法对19个单细胞进行聚类分析(聚类个数为 3)，其聚类结果如表8所示。
表7场景四中的单细胞特异性miRNA-mRNA调控关系、验证关系和白血病关系对数
表8场景四中的单细胞聚类分析结果
场景五：
图11为本申请场景五中的单细胞miRNA-mRNA调控网络相似性值。
场景五中，通过三次埃尔米特插值法进行插值，如图11所示，19个白血病单细胞特异性miRNA调控网络相似性值取值范围为[0.53，0.73]。同时，每个白血病单细胞中miRNA-mRNA调控关系对数、验证miRNA- mRNA调控关系对数和白血病miRNA-mRNA调控关系对数差异较大(如表9所示)。利用层次聚类法对19个单细胞进行聚类分析(聚类个数为 3)，其聚类结果如表10所示。
表9场景五中的单细胞特异性miRNA-mRNA调控关系、验证关系和白血病关系对数
表10场景五中的单细胞聚类分析结果
本发明提供的单细胞miRNA调控网络识别方法能够识别目标细胞的 miRNA调控网络，如癌细胞、白血病细胞等。由于每个白血病单细胞均具有独立的特征，因此，从单细胞层次识别的miRNA调控网络，可以反映miRNA参与细胞生物过程的调控网络。
图12为本申请一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别装置的结构示意图。
如图12所示，一种单细胞miRNA调控网络的识别装置，包括：
获取模块210，用于获取匹配样本的微小核糖核酸miRNA和靶基因的单细胞转录组数据。插值模块220，用于获取匹配样本的数量，若匹配样本的样本数量小于预设阈值，则通过插值方法在匹配样本中插入伪单细胞，获得扩充后的匹配样本，将匹配样本更新为扩充后的匹配样本，其中，扩充后的匹配样本的样本数量大于预设阈值。确定模块230，用于在匹配样本的单细胞转录组数据中，根据miRNA和靶基因的统计相关值，计算miRNA和靶基因之间相关关系的显著性值，并根据显著性值确定 miRNA和靶基因在单细胞中是否存在调控关系。融合模块240，用于将从匹配样本的单细胞转录组数据中，确定的miRNA和靶基因的调控关系进行融合，获得单细胞的miRNA调控网络。
可选地，插值模块220，具体用于在相邻两个单细胞的表达量之间，插入至少一个伪单细胞的表达量。将插入伪单细胞后的匹配样本，作为扩充后的匹配样本。
可选地，确定模块230，具体用于根据匹配样本个数、预设参数、 miRNA和靶基因重合的单细胞个数，计算获取miRNA和靶基因的统计相关值。根据匹配样本个数、miRNA和靶基因的统计相关值的均值、 miRNA靶基因的统计相关值的标准差、miRNA靶基因的统计相关值、预设参数、miRNA和靶基因重合的单细胞个数，计算归一化的miRNA和靶基因的统计相关值。根据归一化的miRNA和靶基因的统计相关值确定 miRNA和靶基因之间的显著性值。
可选地，获取模块210，还用于获取的单细胞的miRNA调控网络与预设miRNA-靶基因调控网络之间的相似性。
可选地，获取模块210，还用于获取单细胞的miRNA调控网络中， miRNA-靶基因调控关系和预设miRNA-靶基因调控关系之间的重合的调控关系的数量。
可选地，获取模块210，还用于对比单细胞的miRNA调控网络中， miRNA-靶基因调控关系与目标调控关系，获取miRNA和靶基因均与目标调控关系相关的miRNA-靶基因调控关系。融合miRNA和靶基因均与目标调控关系相关的miRNA-靶基因调控关系，获取目标单细胞miRNA-靶基因调控网络。
上述装置用于执行前述实施例提供的方法，其实现原理和技术效果类似，在此不再赘述。
以上这些模块可以是被配置成实施以上方法的一个或多个集成电路，例如：一个或多个特定集成电路(Application Specific Integrated Circuit，简称ASIC)，或，一个或多个微处理器(digital singnal processor，简称 DSP)，或，一个或者多个现场可编程门阵列(Field Programmable Gate Array，简称FPGA)等。再如，当以上某个模块通过处理元件调度程序代码的形式实现时，该处理元件可以是通用处理器，例如中央处理器(Central Processing Unit，简称CPU)或其它可以调用程序代码的处理器。再如，这些模块可以集成在一起，以片上系统(system-on-a-chip，简称SOC)的形式实现。
图13为本申请一实施例提供的单细胞miRNA调控网络的识别设备的结构示意图。
如图13所示，单细胞miRNA调控网络的识别设备，包括：处理器 301、存储介质302和总线303，存储介质302存储有处理器301可执行的机器可读指令，当单细胞miRNA调控网络的识别设备运行时，处理器 301与存储介质302之间通过总线303通信，处理器301执行机器可读指令，以执行上述单细胞miRNA调控网络的识别方法的步骤。
单细胞miRNA调控网络的识别设备可以是通用计算机、服务器或移动终端等，在此不做限制。电子设备用于实现本申请的上述方法实施例。
需要说明的是，处理器301可以包括一个或多个处理核(例如，单核处理器或多核处理器)。仅作为举例，处理器可以包括中央处理单元 (Central Processing Unit，CPU)、专用集成电路(Application Specific Integrated Circuit，ASIC)、专用指令集处理器(Application Specific Instruction-set Processor，ASIP)、图形处理单元(GraphicsProcessing Unit，GPU)、物理处理单元(Physics Processing Unit，PPU)、数字信号处理器(Digital Signal Processor，DSP)、现场可编程门阵列(Field Programmable GateArray，FPGA)、可编程逻辑器件(Programmable Logic Device，PLD)、控制器、微控制器单元、简化指令集计算机(Reduced Instruction Set Computing，RISC)、或微处理器等，或其任意组合。
存储介质302可以包括：包括大容量存储器、可移动存储器、易失性读写存储器、或只读存储器(Read-Only Memory，ROM)等，或其任意组合。作为举例，大容量存储器可以包括磁盘、光盘、固态驱动器等；可移动存储器可包括闪存驱动器、软盘、光盘、存储卡、zip磁盘、磁带等；易失性读写存储器可以包括随机存取存储器(Random Access Memory，RAM)；RAM可以包括动态RAM(Dynamic Random Access Memory，DRAM)，双倍数据速率同步动态RAM(Double Date-Rate Synchronous RAM，DDR SDRAM)；静态RAM(Static Random-AccessMemory，SRAM)，晶闸管RAM(Thyristor-Based Random Access Memory，T-RAM)和零电容器RAM(Zero-RAM)等。作为举例，ROM 可以包括掩模ROM(Mask Read-Only Memory，MROM)、可编程ROM (Programmable Read-Only Memory，PROM)、可擦除可编程ROM (ProgrammableErasable Read-only Memory，PEROM)、电可擦除可编程 ROM(Electrically ErasableProgrammable read only memory， EEPROM)、光盘ROM(CD-ROM)、以及数字通用磁盘ROM等。
为了便于说明，在单细胞miRNA调控网络的识别设备中仅描述了一个处理器301。然而，应当注意，本申请中的单细胞miRNA调控网络的识别设备还可以包括多个处理器301，因此本申请中描述的一个处理器执行的步骤也可以由多个处理器联合执行或单独执行。例如，若电子设备的处理器301执行步骤A和步骤B，则应该理解，步骤A和步骤B也可以由两个不同的处理器共同执行或者在一个处理器中单独执行。例如，第一处理器执行步骤A，第二处理器执行步骤B，或者第一处理器和第二处理器共同执行步骤A和B。
可选地，本发明还提供了一种计算机可读存储介质，计算机可读存储介质上存储有计算机程序，计算机程序被处理器运行时执行如单细胞 miRNA调控网络的识别方法的步骤。
在本发明所提供的几个实施例中，应该理解到，所揭露的装置和方法，可以通过其它的方式实现。例如，以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的，例如，所述单元的划分，仅仅为一种逻辑功能划分，实际实现时可以有另外的划分方式，例如多个单元或组件可以结合或者可以集成到另一个系统，或一些特征可以忽略，或不执行。另一点，所显示或讨论的相互之间的耦合或直接耦合或通信连接可以是通过一些接口，装置或单元的间接耦合或通信连接，可以是电性，机械或其它的形式。
所述作为分离部件说明的单元可以是或者也可以不是物理上分开的，作为单元显示的部件可以是或者也可以不是物理单元，即可以位于一个地方，或者也可以分布到多个网络单元上。可以根据实际的需要选择其中的部分或者全部单元来实现本实施例方案的目的。
另外，在本发明各个实施例中的各功能单元可以集成在一个处理单元中，也可以是各个单元单独物理存在，也可以两个或两个以上单元集成在一个单元中。上述集成的单元既可以采用硬件的形式实现，也可以采用硬件加软件功能单元的形式实现。
上述以软件功能单元的形式实现的集成的单元，可以存储在一个计算机可读取存储介质中。上述软件功能单元存储在一个存储介质中，包括若干指令用以使得一台计算机设备(可以是个人计算机，服务器，或者网络设备等)或处理器(英文：processor)执行本发明各个实施例所述方法的部分步骤。而前述的存储介质包括：U盘、移动硬盘、只读存储器(英文：Read-Only Memory，简称：ROM)、随机存取存储器(英文： Random Access Memory，简称：RAM)、磁碟或者光盘等各种可以存储程序代码的介质。

Claims (10)

1.一种单细胞miRNA调控网络的识别方法，其特征在于，包括：
获取匹配样本的微小核糖核酸miRNA和靶基因的单细胞转录组数据；
获取所述匹配样本的数量，若所述匹配样本的样本数量小于预设阈值，则通过插值方法在所述匹配样本中插入伪单细胞，获得扩充后的匹配样本，将所述匹配样本更新为所述扩充后的匹配样本，其中，所述扩充后的匹配样本的样本数量大于所述预设阈值；
在所述匹配样本的单细胞转录组数据中，根据所述miRNA和所述靶基因的统计相关值，计算所述miRNA和所述靶基因之间关联关系的显著性值，并根据所述显著性值确定所述miRNA和所述靶基因在单细胞中是否存在调控关系；
将从所述匹配样本的单细胞转录组数据中，确定的所述miRNA和所述靶基因的调控关系进行融合，获得单细胞的miRNA调控网络。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述通过插值方法在所述匹配样本中插入伪单细胞，获得扩充后的匹配样本，包括：
在相邻两个单细胞的表达量之间，插入至少一个伪单细胞的表达量；
将插入所述伪单细胞后的匹配样本，作为所述扩充后的匹配样本。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述根据所述miRNA和所述靶基因的统计相关值，计算所述miRNA和所述靶基因之间关联关系的显著性值，并根据所述显著性值确定所述miRNA和所述靶基因在单细胞中是否存在调控关系，包括：
根据匹配样本个数、预设参数、所述miRNA和所述靶基因重合的单细胞个数，计算获取所述miRNA和所述靶基因的统计相关值；
根据匹配样本个数、所述miRNA和所述靶基因的统计相关值的均值、所述miRNA所述靶基因的统计相关值的标准差、所述miRNA所述靶基因的统计相关值、所述预设参数、所述miRNA和所述靶基因重合的单细胞个数，计算归一化的所述miRNA和所述靶基因的统计相关值；
根据所述归一化的所述miRNA和所述靶基因的统计相关值确定所述miRNA和所述靶基因之间关联关系的显著性值。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在获得单细胞的miRNA调控网络之后，还包括：
获取的单细胞的miRNA调控网络与预设miRNA-靶基因调控网络之间的相似性。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在获得单细胞的miRNA调控网络之后，还包括：
获取单细胞的miRNA调控网络中，miRNA-靶基因调控关系和预设miRNA-靶基因调控关系之间的重合的调控关系的数量。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在获得单细胞的miRNA调控网络之后，还包括：
对比单细胞的miRNA调控网络中，miRNA-靶基因调控关系与目标调控关系，获取miRNA和靶基因均与目标调控关系相关的miRNA-靶基因调控关系；
融合所述miRNA和靶基因均与目标调控关系相关的miRNA-靶基因调控关系，获取目标单细胞miRNA-靶基因调控网络。
7.一种单细胞miRNA调控网络的识别装置，其特征在于，包括：
获取模块，用于获取匹配样本的微小核糖核酸miRNA和靶基因的单细胞转录组数据；
插值模块，用于获取所述匹配样本的数量，若所述匹配样本的样本数量小于预设阈值，则通过插值方法在所述匹配样本中插入伪单细胞，获得扩充后的匹配样本，将所述匹配样本更新为所述扩充后的匹配样本，其中，所述扩充后的匹配样本的样本数量大于所述预设阈值；
确定模块，用于在所述匹配样本的单细胞转录组数据中，根据所述miRNA和所述靶基因的统计相关值，计算所述miRNA和所述靶基因之间关联关系的显著性值，并根据所述显著性值确定所述miRNA和所述靶基因在单细胞中是否存在调控关系；
融合模块，用于将从所述匹配样本的单细胞转录组数据中，确定的所述miRNA和所述靶基因的调控关系进行融合，获得单细胞的miRNA调控网络。
8.根据权利要求7所述的装置，其特征在于，所述插值模块，具体用于在相邻两个单细胞的表达量之间，插入至少一个伪单细胞的表达量；
将插入所述伪单细胞后的匹配样本，作为所述扩充后的匹配样本。
9.一种单细胞miRNA调控网络的识别设备，其特征在于，包括：处理器、存储介质和总线，存储介质存储有处理器可执行的机器可读指令，当电子设备运行时，处理器与存储介质之间通过总线通信，处理器执行机器可读指令，以执行上述权利要求1-6任一项所述的单细胞miRNA调控网络的识别方法。
10.一种计算机可读存储介质，计算机可读存储介质上存储有计算机程序，计算机程序被处理器运行时，以执行上述权利要求1-6任一项所述的单细胞miRNA调控网络的识别方法。
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