CN110475541B - 口腔护理颗粒和用于其施用的系统 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用于将被包括在颗粒中的口腔护理活性剂递送到齿间空间中的系统和方法。颗粒由一种或多种超吸收性聚合物(SAP)制成，其大小通常小到足以容易地施加到齿间空间中。为此，颗粒通常具有低于1.5mm的长度。由于SAP能够在水中吸收数倍于自身重量的能力，因此一旦与唾液接触，颗粒将会溶胀。结果，在牙齿之间施加的颗粒的体积增加至少八倍，从而有效地使颗粒大于平均齿间间隙尺寸。一旦已经溶胀，颗粒因此更牢固地被保持在齿间空间的壁之间，从而防止它们被容易被冲走。

Description

口腔护理颗粒和用于其施用的系统
技术领域
本发明涉及口腔护理领域，并且涉及用于将口腔护理剂施用到对象口腔的聚合物颗粒的用途。本发明还涉及针对这种施用的系统和方法，以及与这种施用一起使用的试剂盒和制剂。
背景技术
为了维持或恢复口腔健康，存在许多口腔护理剂，其通常非侵入性地施用到口腔(其包括例如，牙齿和牙龈)。这些药剂的示例是氟化物、再矿化剂、抗牙斑剂、抗牙垢剂、抗牙龈炎剂、抗菌剂等。
这些药剂可以从牙膏和/或口腔冲洗液中施用。然而，由于口腔的典型环境(例如，存在唾液)，本领域的标准困难是这些药剂在施用后浓度迅速降低。因此，它们不能长时间保护口腔，并且经常需要定期重新施用(有时每天数次)以获得良好的效果。
近年来，通过颗粒(诸如例如，固体颗粒、凝胶颗粒或囊泡)的口腔护理剂的施用已变得流行。这种颗粒可用作口腔护理剂的载体，当被递送到口腔时，其能够提供受控释放，例如缓释。颗粒(诸如例如，凝胶颗粒)，可具有低体积的固体(通常1-2％)，并且因此具有可用于携带口腔护理剂的大体积。除非颗粒具有与口腔护理剂相同的快速浓度减少的命运，否则口腔护理剂的缓释可以抵消由于如上所描述的口腔状况引起的药剂的自然浓度损失。
应注意，鉴于口腔护理剂的施用的非侵入性特征，亲和性(诸如邻间空间中的保留)起着特定的作用。这不同于将药物注入体内以便使其在循环中吸收并且全身起作用而非局部起作用。
将颗粒施加于口腔是一个持续的挑战，使得它们不太可能通过自然过程(诸如，吐出或吞咽)来从口腔中移除。因此，希望提供口腔护理剂，其具有比自然给予的更好的亲和性(即在口腔中更长的停留时间)。实现此目的的一种方法是通过在邻间空间中沉积和保留颗粒。然后这与邻间空间是口腔中最易患口腔疾病的区域的事实相结合，因为引起疾病的牙菌斑和/或细菌(诸如例如牙龈炎和龋齿)可以容易地在这些空间中累积。因此，在邻间区域中缓释口腔护理剂的递送可以更有效地减少或预防这些疾病。
同样用于受控释放(诸如缓释)的口腔护理颗粒通常从悬浮液中递送，以20至30毫升含有颗粒的制剂冲洗30秒来简单地施用。例如，这通过常见的抗微生物漱口液完成。然而对于在邻间空间中递送，这远非最佳。特别是，大部分制剂将被吐出并且大部分颗粒将不会粘附在狭窄的邻间区域。可能根本没有治疗邻间区域。施加过量的缓释颗粒可能稍微改善这种情况，但是改善仍然很微小，而这种过量的使用在经济上是不合需要的。
JP 2001163768A描述了针对使用制剂的口腔护理剂的缓释的另一种替代方案，制剂具有基本上允许其插入齿间空间的形状。通常，这被描述为棒状，但预见到其它形状(柱形、锥形、板形、柱状、棱柱形、锥形或楔形)。将制剂应用于这种齿间区域通常需要手动完成。考虑到棒的尺寸相对较小，这是一项非常复杂的任务。
发明内容
因此，需要改进的方法从口腔内的齿间空间提供口腔护理剂的缓释。
通过独立权利要求限定的本发明至少部分地满足上述需要。从属权利要求提供了有利的实施例。
在第一方面中，本发明涉及一种或多种聚合物颗粒用于将口腔护理剂递送至对象的口腔的用途，其中一个或多个聚合物颗粒中的每个聚合物颗粒：
-具有初始体积以及等于或小于1.5毫米的至少一个大小尺寸，并且
-包括吸水聚合物，用于一定量的吸收水，使得一个或多个聚合物颗粒中的每个聚合物颗粒的体积增加至初始体积的至少八倍。
在第二方面中，本发明涉及用于将口腔护理剂应用于对象的口腔的系统，该系统包括：
(a)第一容器，其容纳一个或多个聚合物颗粒，每个聚合物颗粒具有初始体积并且至少一个大小尺寸等于或小于1.5毫米；其中颗粒包括吸水聚合物，用于吸收一定量的水，使得一个或多个聚合物颗粒中的每个聚合物颗粒的体积增加至初始体积的至少八倍；
(b)第二容器，容纳口腔护理剂；
(c)涂药器，用于包括口腔护理剂的聚合物颗粒的齿间递送；
在第三方面中，本发明涉及用于将口腔护理剂应用于对象口腔的试剂盒，该试剂盒包括：
-第一部分，包括一个或多个聚合物颗粒，每个聚合物颗粒具有初始体积以及等于或小于1.5毫米的至少一个大小尺寸；其中颗粒包含吸水聚合物，用于一定量的吸收水，使得一个或多个聚合物颗粒中的每个聚合物颗粒的体积增加至初始体积的至少八倍；以及
-第二部分，包括口腔护理剂。
在第四方面中，本发明涉及制剂，制剂包括一个或多个聚合物颗粒，用于将口腔护理剂递送至对象的口腔，一个或多个聚合物颗粒具有初始体积以及等于或小于1.5毫米的至少一个大小尺寸；其中该一个或多个聚合物颗粒包括：
-吸水聚合物，用于吸收一定量的水，使得一个或多个聚合物中的每个聚合物的体积增加至初始体积的至少八倍，特别是从由聚丙烯酸钠和基于聚丙烯酸钠的交联聚合物、聚丙烯酰胺共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、交联羧甲基纤维素、聚乙烯醇共聚物、交联聚环氧乙烷和聚丙烯腈的淀粉接枝共聚物组成的组中选择的高吸水性聚合物；以及
-口腔护理剂。
在另一方面，本发明涉及用于将口腔护理剂施用于对象口腔的方法，该方法包括：
-提供一个或多个聚合物颗粒，每个聚合物颗粒具有初始体积以及等于或小于1.5毫米的至少一个大小尺寸，并且每个聚合物颗粒包括：
-吸水聚合物，用于一定量的水，使得一个或多个聚合物颗粒中的每个聚合物颗粒的体积增加至初始体积的至少八倍；以及
-口腔护理剂；以及
-将一个或多个聚合物颗粒递送至口腔。
本发明基于明智的见解，通过将这些药剂包含在足够小以适合所述空间的颗粒中，来将口腔护理剂引入齿间空间，然后由于它们吸收水而导致溶胀，其程度允许颗粒保持固定在所述齿间空间中。为此，颗粒具有至少一个大小尺寸，其小于相邻牙齿之间大约1.5毫米的平均距离(即，跨越齿间空间的距离)。
由于其在应用前的小尺寸，这种颗粒可以有利地被应用于口腔，特别是齿间空间。这可以有利地使用射流装置(通常在压力下释放空气或水)来完成。
还应注意，尽管JP 2001163768A公开了口腔护理剂的缓释制剂，但这些制剂不是根据本发明的制剂，因为它们优选旨在显示出很少的水分溶胀。JP 2001163768A特别解决了所使用的一些聚合物材料导致在口腔中的水分溶胀的问题。
附图说明
将参考以下附图来描述本发明，其中附图是示意性的：
图1是根据本发明的用于颗粒的递送的第一系统。
图2是根据本发明的用于颗粒的递送的第二系统。
图3是表示使用本发明的颗粒抑制唾液生物膜的生长的结果的图。它表明，当存在BreathRx中浸泡的颗粒时，唾液生物膜的生长受到抑制。
具体实施方式
颗粒、聚合物和口腔护理剂及其优点的特征和特性的描述适用于本发明的所有方面(例如，使用、方法系统、制剂和试剂盒)。除非另有说明，否则它们可以组合使用。
术语“齿间”和“齿间空间”是指牙齿之间的空间或间隙。在本领域中，这通常也称为“邻间”和“邻间空间”。
本发明涉及在口服(齿间)递送之前制备的聚合物颗粒(及其用途)，即聚合物颗粒至少在其实际施用于口腔时包括口腔护理剂。同时这仍然包括将聚合物颗粒和口腔护理剂分开并在将整体递送到口腔之前将口腔护理剂添加到聚合物颗粒中的选项，这与可能是微粒的组合物和在口腔中原位(in situ)形成的那些不同。因此，本发明提供了聚合物颗粒的新用途，其能够在水分中显著溶胀(swelling)，使得溶胀引起颗粒的截留。本发明还提供了系统，其包括用于容纳颗粒和口腔护理剂的至少一个容器。用途(即，使用预形成的聚合物颗粒的方法)和系统(包括已经容纳预形成颗粒的容器)两者都反映了本发明中的颗粒在其递送过程中不是原位制备的。
制剂的颗粒具有初始体积和大小约束，使得它们适合齿间空间。因此可以理解，在溶胀(其在口腔中存在的水分的影响下发生)之前，颗粒因此小于它们将被引入的齿间空间的间隙大小。通过一般指导，注意到齿间空间的典型间隙在其最宽点处为约1毫米(mm)至约1.5毫米。因此，聚合物颗粒的至少一个大小尺寸(诸如例如，聚合物颗粒的长度、宽度、高度或直径)通常等于或小于1.5毫米，并且优选地等于或小于1毫米。
聚合物颗粒可以具有不同的形状(例如，球形、扁长(细长)球形、扁球形或这种形状的不规则变化)。因此，颗粒可以在不同方向上具有不同的(大小)尺寸。因此澄清的是，颗粒大小可以参考三个正交定向的尺寸(通常理解为x轴、y轴和z轴)来定义，分别对应于例如前面提到的长度、宽度和高度。然而，大小方向还可以是聚合物颗粒的体对角线或直径。优选地等于或小于1.5毫米的至少一个尺寸是聚合物颗粒的最大尺寸。这意味着在每个方向上，颗粒的尺寸小于齿间间隙。因此，颗粒相对于间隙的定向对颗粒是否实际上能够进入间隙的影响较小。
关于上述颗粒大小，这三种大小尺寸的至少一个等于或小于1.5mm，优选地至多1mm，并且最短尺寸至少为0.001mm，优选地至少0.1mm。关于典型的齿间间隙大小，优选地至少最大尺寸在0.2mm与1.2mm之间的范围中(诸如在0.3mm与1mm之间，诸如在0.4mm与0.8mm之间)。优选地，在所有上述三个尺寸中，长度在0.5mm与1mm之间的范围内。
在优选的实施例中，颗粒具有圆形或优选地基本上球形的形状。因此，球体的直径优选地在从0.1mm至1.5mm的范围中(诸如从0.2mm至1.2mm、诸如从0.3mm至1mm、诸如从0.4mm至0.8mm)。优选地，这种颗粒的直径在0.5mm至1mm的范围内。
在另一个实施例中，颗粒具有细长形状。其优点是这种颗粒能够填充齿间空间的较大部分。因此，最长尺寸优选为最短尺寸的1.5至3倍。优选的细长形状是扁长球形形状。这个形状可以具有圆形末端或尖末端。
应当理解，对于所有颗粒，由于吸收水而溶胀，它们的初始形状可能会改变，这也取决于在特定齿间空间内可获得的可用膨胀自由度。例如，在通常将在所有方向上以相同数量级发生溶胀的情况下，在所有方向上自由膨胀的颗粒通常将保持对应于在溶胀之前的原始形状的已溶胀形状。对于已经放置在约束中的颗粒，诸如存在于牙齿之间的颗粒，在经历由牙齿的齿间表面和/或牙龈提供反作用力的那些方向上，溶胀可能受到抑制。正是这种效应导致已溶胀的颗粒将被固定在这样的表面上。
为了使这些颗粒按预期可递送，颗粒在递送之前以离散的形式存在。这并不排除发生一些颗粒聚集，但通常可以识别和分别应用本发明的单个颗粒。
用于本发明的聚合物颗粒将合适地包含口腔可接受的释放基质。这指的是例如可食用或惰性的材料，以允许人类对象偶然吞咽。
本发明利用当与任何形式(诸如，蒸汽、雾、液体)的水分接触时，由于吸水而能够溶胀(增加其大小或体积)的聚合物颗粒。特别是当它们与唾液接触时它们具有这种能力，因为水分作为唾液的一部分特别地存在于对象(人或动物)的口腔(也称为嘴)中。
根据本发明，吸水性诸如使得颗粒在水分存在的情况下溶胀至其初始体积的至少八倍。初始体积是在递送至口腔之前的颗粒的体积。如下文所述，如果没有发生预溶胀，它可以是干燥体积，但也可以是预溶胀至规定值后的体积。
溶胀(体积增加)通常对应于在三个空间尺寸中(诸如，长度、宽度和高度)膨胀到至少是原始大小的两倍(意味着体积上的23倍)。应当理解，理论上尺寸的空间膨胀可以在所有尺寸上是均匀的，但也可以是不规则的，即在所有方向上不具有相同的程度。初始体积的增加至少是到等于或大于初始体积的八倍的体积。
优选地，体积增加超过上述因子8。典型的体积增加为10至100倍、诸如20至80倍、诸如30至60倍、或者诸如25至50倍。
为了实现上述体积增加，聚合物颗粒包括至少一种吸水聚合物或由至少一种吸水聚合物组成。因此，如下文所述，在实施例中，它可以包括这些聚合物的混合物。聚合物应能够吸收超过其自身重量的水量，并且优选地这是其自身重量的50至500倍(诸如100至300倍)。
作为测量聚合物颗粒的吸水能力的测试，可以通过将聚合物颗粒浸入水中并使其在预定的温度处(诸如20℃、或37℃以模拟对象口腔的温度)静置预定的时间段(诸如5分钟、或10分钟、或20分钟或甚至优选的60分钟)然后用镊子移除颗粒，来建立溶胀(和不溶解)行为。试验优选地在37℃处进行60分钟。然后可以使用标准实验室设备(诸如游标(或光标)卡尺)来测量颗粒的尺寸。该方法类似地基于由Mohammad J.Zohuriaan-Mehr和KouroshKabiri在Iranian Polymer Journal，17(6)，2008,451-477中的超吸收性高分子材料的综述中公开的方法。其中SAP的自由吸收能力是通过将重量(W0)为0.1-0.3g的SAP样品放入茶袋(具有细网眼的丙烯酸/聚酯纱布)中并将袋浸入过量的水或盐水溶液一小时以达到平衡溶胀来确定的。然后通过悬挂袋子去除过量的溶液，直到没有液体掉落。称量茶袋(W1)并且通过下面的等式1计算溶胀能力Sc。
Sc＝(W1-W0)/W0 (1)
除了如上确定体积溶胀之外，还应理解，该测试还可用于通过颗粒的溶胀来确定重量增加。
下文将描述关于使用部分预溶胀颗粒的选项，可以根据上述方案执行测试，但是人员也可以在进行溶胀能力测试之前，在将颗粒暴露于水分之前附加地使用干燥步骤，以使它们返回到它们的干燥体积。这个干燥体积可以用于评估与聚合物颗粒的完全吸收能力相关的预溶胀程度。
合适的水分可溶胀的聚合物在本领域是熟知的。在本发明中，所用的这种聚合物优选是(但非必须的)通常表示为“高吸水性聚合物”(SAP)的聚合物。这是指能够吸收比其自身重量更多的液体(这种情况下为水)的聚合物，从而形成水凝胶。因此，它们形成有益于本发明的水凝胶形成的吸水聚合物的组的一部分，即使不是SAP类型也是如此。在水凝胶形成的聚合物中(除了在吸水时溶解的材料)，水的吸收导致吸收期间通常大的体积增加(即，溶胀)。通常，本发明中使用的水分可溶胀的聚合物是亲水性的并且它们在聚合物链之间包含化学交联，以便在暴露于水时保持颗粒形状。
已知的SAP的示例包括：基于聚丙烯酸钠的交联聚合物、聚丙烯酰胺共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、交联羧甲基纤维素、聚乙烯醇共聚物、交联聚环氧乙烷和聚丙烯腈的淀粉接枝共聚物。优选的SAP是聚丙烯酸钠。
为了进一步改善在递送区域(例如，齿间空间)处的聚合物颗粒保留超过由聚合物颗粒的溶胀所提供的保留，本发明的聚合物颗粒可以被涂覆一层粘膜粘合剂材料(诸如，壳聚糖，其是一种口腔可接受的材料)。
在本发明中，颗粒在递送至口腔之前，包括至少一种口腔护理剂(但也可以是相互兼容的药剂的混合物)。应当理解，当包括口腔护理剂的聚合物颗粒已经被递送到口腔时，已经选择聚合物颗粒和口腔护理剂并以它们可以释放口腔护理剂的方式组合。因此，口腔护理剂在颗粒内的结合或保留使得在控制口腔的条件下，口腔护理剂可以被释放。因此，口腔护理剂可以被聚合物颗粒物理地保留，仅在溶胀(孔径增加、水溶性等)后释放。在某些情况下，口腔护理剂还可以化学地结合聚合物颗粒，但是这应该导致口腔护理剂能够发挥其功能而不进一步释放(例如，因为它可能在颗粒的表面处)或化学键应被移除/反转。例如，可以通过在口腔中存在的条件下，在聚合物颗粒与药剂之间的可水解键的水解来实现。酯类可以提供这种键合。
为了使聚合物颗粒包括口腔护理剂，可以用预先装载有口腔护理剂的聚合物颗粒来实现。该装载可以是在聚合物颗粒的表面处经由在聚合物颗粒的内部或主体或者两者处的任何类型的物理粘合过程。因此，例如，干燥的聚合物颗粒可能已经暴露于口腔护理剂。在一个示例中，聚合物颗粒用口腔护理剂浸渍。这可以通过将干燥的聚合物颗粒暴露在溶剂中的口腔护理剂的已知浓度的溶液一段时间，然后从溶液中分离已浸渍的颗粒并干燥(去除溶液的溶剂)聚合物颗粒以使口腔护理剂加载到聚合物颗粒上或其中来实现。如果溶剂是含水溶剂，那么在浸渍期间干燥的颗粒可能已经溶胀。干燥可以完全发生以留下干燥颗粒，或仅部分地发生以留下部分预溶胀的颗粒。
在另一个实施例中，口腔护理剂可以单独地提供，可能并且优选地在含水流体分散体或溶液中提供。在那种情况下，颗粒在它们的齿间递送之前、期间或之后立即与所述流体接触。应当理解，然后选择口腔护理剂或甚至整个含水流体或溶液，以易于被聚合物颗粒吸收。然而注意，即使部分预溶胀(如下文所描述)，所得聚合物颗粒在递送情况下或当被递送至口腔和齿间空间时仍具有上述定义的大小，并且因此当与唾液接触时仍然能够(进一步)溶胀。因此，在它们递送之后，未达到其最大体积的聚合物颗粒立即增加。在这个实施例中，优选的是，在齿间递送之前不久(例如，通过使颗粒和流体在涂药器的出口附近被组合)，进行口腔护理剂在聚合物颗粒中的掺入和/或在聚合物颗粒上的掺入。涂药器将在下文描述。
在另一个实施例中，通过已经允许吸收含水液体(诸如水，或例如生理盐溶液、或优选地还包括口腔护理剂的水溶液)使颗粒部分预溶胀。应当理解，部分预溶胀的颗粒将具有如上定义的大小，并且能够至少八倍体积溶胀(诸如10至50倍、诸如20至30倍、诸如25倍)。预溶胀的优点是颗粒仍然完全能够按照本发明的原理工作的同时，可以用牙刷或电动牙刷更容易地手动施加。预溶胀通常为颗粒的完全吸收能力的至多25％(诸如至多12.5％、诸如至多10％)。通常，预溶胀为完全吸收容量的至少5％(诸如至少7.5％、诸如至少10％)。本领域技术人员无需过度实验即可确定，预溶胀颗粒是否符合本发明中使用的要求。因此，可以对预溶胀的颗粒进行上述浸渍试验。
应当理解，溶胀前聚合物颗粒越小，它们越能更好地施加在口腔中的更小空间中。然而，还应理解的是，颗粒的初始体积越小，通常将需要越高的体积增加，以使该颗粒由于单独的颗粒夹持或与其它效果相结合而保留在齿间空间中。例如，在直径为1mm的球形颗粒的情况下，体积为4/3πr3＝0.52mm3。使用具有50倍体积溶胀行为的超吸收性聚合物(superabsorbent polymer)，尺寸将变为25mm3。这适合于填充平均齿间空间。在颗粒直径小于0.4mm的情况下，使用具有50倍体积增加的SAP将导致颗粒具有至多1.65mm3的体积。针对球体计算，这种颗粒的直径等于(1.65/4/3π)的立方根的两倍，即最大1.47mm。在那种情况下，单个颗粒可能不能通过单独夹紧而被充分地保留，并且令人感兴趣的实施例涉及使用形成附聚物的多个颗粒。在另一个示例中，从1mm直径开始并且提供至少八倍的体积增加将推动颗粒抵靠邻间空间的壁，并且因此可以将颗粒夹在与齿间空间邻接的不同牙齿的部分之间。
在下表中，给出了不同颗粒尺寸和不同溶胀度的几个计算示例。为了计算的方便，假设颗粒是球形的。因此，在一个示例中，对于直径为1.4mm，并且因此半径r为0.7mm的颗粒，体积为4/3πr3＝1.44mm3。然后，例如25倍的体积溶胀的结果将是36mm3的已溶胀颗粒的体积。然后通过将36除以4/3π并且取其结果的立方根的两倍来计算已溶胀颗粒的直径(再次，为了计算假定为球形)即，4.10。在表1中，使用了50倍的体积溶胀，在表2中使用了20倍，并且在表3中使用了10倍。在每种情况下，除了所示的最小颗粒之外的所有表格条目都标示颗粒：在所声明的溶胀的量之后，足够大以便保持在典型大小的齿间空间之间。
表1
Figure BDA0002217745440000111
表2
Figure BDA0002217745440000112
表3
Figure BDA0002217745440000121
本发明用于递送口腔护理剂。这些可以是治疗和/或预防剂或非治疗性口腔护理剂，例如具有美容效果的药剂。
因此，本发明可以涉及用于维持或改善口腔健康的方法、用途、制剂和试剂盒。在这种情况下，口腔护理剂具有预防和/或治疗用途。
本发明可以涉及用于美容目的的方法、用途、制剂和试剂盒。在这种情况下，口腔护理剂具有美容效果。
特别地，口腔护理剂是希望将其施用到齿间(邻间)空间的药剂。
优选的药剂选自抗牙斑剂、抗牙垢剂、抗牙龈炎剂、抗龋剂、抗菌剂、抗牙周炎剂、矿化剂、漂白剂及其组合。参考在齿间空间中被良好地保持并且特别是对于这些药剂的缓释的优点，用于本发明的优选药剂是抗菌剂。这些包括，例如酚类和水杨酰胺，以及例如以盐的形式(诸如，锌、铜和氯化亚锡以及硝酸银)的某些金属离子(例如锌、铜、银和亚锡离子)的来源。这些在使用时以本领域已知的少量存在。常用的典型口腔护理剂是氯己定二葡糖酸盐、氯化十六烷基吡啶、氟化亚锡、氟化钠、过氧化氢、柠檬酸锌、苄索氯铵、乳酸锌、酚类化合物(例如百里酚、薄荷醇、桉叶油素)、三氯生、草药提取物(例如血根碱)。
本发明不仅涉及聚合物颗粒的方法和用途，而且还涉及包括颗粒和口腔护理剂的制剂或试剂盒的方面。制剂可以是聚合物颗粒和口腔护理剂的简单组合物，但它还可以包括其它组分。这些组分(例如利用香料和调味剂)可用于改变味道或气味。这些也是口腔可接受的组分。
在另一个方面中，本发明是系统，包括容纳上述颗粒的容器。该容器可以是涂药器装置的集成隔室、连接到涂药器装置的单独隔室、或者可以将颗粒装载到涂药器中的单独的管或烧瓶。
本发明的系统进一步包括用于具有一种或多种口腔护理剂的上述颗粒的齿间递送的涂药器。在一个实施例中，这些药剂被包含在颗粒中，即颗粒预先装载一种或多种药剂。在另一个实施例中，口腔护理剂单独地被提供在含水流体中。在那种情况下，颗粒在它们的齿间递送之前、期间或之后立即与所述流体接触。应理解，颗粒将容易地吸收具有口腔护理剂的流体。所得颗粒仍具有上述定义的大小，即由1.5mm以下的最大尺寸表示，并且当与唾液接触时仍能够溶胀。即，在施用之前，颗粒还未达到其最大体积的增加。在这个实施例中，优选的是，在齿间递送之前不久(例如，通过允许颗粒和流体在涂药器的出口附近组合)来进行口腔护理剂的掺入。
在另一个实施例中，通过已经允许颗粒吸收含水液体(诸如水、例如生理盐溶液、或口腔护理剂的含水溶液)来使颗粒预溶胀。应当理解，预溶胀的颗粒将具有如上定义的大小，并且能够至少八倍体积溶胀(诸如10至50倍、诸如20至30倍、诸如25倍)。预溶胀的优点是颗粒仍然完全能够按照本发明的原理工作的同时，可以用牙刷或电动牙刷更容易地手动施加。预溶胀通常为颗粒的完全吸收能力的至多25％(诸如至多12.5％、诸如至多10％)。通常，预溶胀至少为完全吸收容量的5％(诸如至少7.5％、诸如至少10％)。本领域技术人员无需过度实验即可确定预溶胀颗粒是否符合本发明中使用的要求。因此，可以对预溶胀的颗粒进行上述浸渍试验。
涂药器通常可以是适于将一种或多种颗粒推、压、吹或以其它方式施加到牙齿之间的可用的相对小的表面上的任何装置。在干燥颗粒、预装载有口腔护理剂的情况下，令人感兴趣的应用方法是通过口腔冲洗器。由此，颗粒与液体源结合，并被射流到齿间空间中。这可以特别以WO 2016/05073中描述的方式进行，其公开通过引用结合到本文中。在使用未预溶胀的颗粒的情况下，特别是如果颗粒相对小并且旨在用于相对大的吸收的情况想，则优选使用射流装置(诸如，口腔冲洗器)施加颗粒，特别是具有促进小颗粒的齿间应用的一个或多个喷嘴。这种应用装置还可以是具有一种或多种指向齿间空间的喷嘴的牙托。
在牙齿之间的溶胀颗粒的递送优选地包括应用一些力以能够将颗粒推出装置并且将其置于齿间空间中。例如，这可以通过刷子完成，优选地使用设计用于这种颗粒递送的刷头。为了使颗粒的施加容易和有效，可以使用如图1所示的装置，所述图反映了根据本发明的用于口腔护理剂的齿间递送的系统。
由此首先将干燥的聚合物粒珠施加在刷子上，然后施加活性剂溶液，之后可以递送颗粒(尚未完全溶胀，因为在该阶段可以限制液体体积)。在该图中，示意性地表示以下元素：
1.到系统中的进气口；
2.空气；
3.指示气流方向的箭头；
4.用于SAP颗粒的储库(reservoir)；
5.SAP颗粒；
6.用于液体口腔护理剂(诸如，含水溶液)的储库；
7.液体口腔护理剂；
8.混合(或沉淀)室；
9.与液体口腔护理剂混合的SAP颗粒；
10.刷子形式的手动应用装置，其具有短而宽的、适于容纳已装载有口腔护理剂的SAP颗粒的刷毛；
11.手柄；
12.刷头；
13.刷毛；
14.刷毛之间的空间。
备选地使用空间递送装置的空间。因此，应用装置可以被配置以便允许干燥的SAP或至少仍然可溶胀的SAP颗粒在齿间空间中的递送之前、期间和/或之后立即吸收所需量的液体活性剂(诸如，包含口腔护理活性剂的含水溶液或悬浮液)。可以将干燥的颗粒放入可以放置在递送装置的药筒中。然后，递送装置可以向药筒添加一些液体，使得形成水凝胶(部分溶胀)，或者在齿间递送之后通过装置将液体喷射或滴在颗粒上。可以利用递送装置将单个颗粒施加到每个齿间空间，在那里它们可以进一步溶胀并且卡在牙齿之间。
前述实施例在图2中示意性地示出。这示出了喷嘴(例如，安装在空气辅助口腔冲洗器(诸如，
Figure BDA0002217745440000151
)上的喷嘴)。喷嘴设置有用于干燥颗粒的药筒，允许使用AirFloss空气脉冲的空气脉冲将这些颗粒递送到邻间空间。每个气流脉冲用于将下一个颗粒从药筒输送到齿间空间。在递送之前，下一个颗粒通常被保持在准备递送的位置(通常，对于垂直放置的药筒，这将是最低的颗粒)。用于递送的力通常可以通过弹簧推压一排或一堆颗粒来提供，或直接地推压或间接地经由柱塞或盘推压。通过在颗粒前面使用收缩部和在喷嘴底部使用空气泄漏孔来限制空气压力，以便不将颗粒射击穿过齿间空间、而是将它施加到那里。在脉冲之后，新的颗粒从颗粒药筒装载到喷嘴中，在这种情况下使用来自弹簧的推力。图中示出了以下元件：
15.喷嘴；
16.喷嘴出口；
17.药筒；
18.具有口腔护理剂的SAP颗粒；
19.下一个要递送的颗粒；
20.限制气压的收缩部；
21.空气泄漏孔；
22.弹簧；
23.盘。
本发明还涉及用于将如上定义的颗粒施用到对象的牙齿的邻间空间的系统。如上所述，本发明的系统包括容纳聚合物颗粒和一种或多种口腔护理剂的容器。颗粒可以装载有口腔护理剂，和/或口腔护理剂可以单独提供，并在递送之前与颗粒混合。在本发明的系统中，单独提供的口腔护理剂可以容纳在作为涂药器装置的一部分的容器中，或者它们可以由单独的来源提供，例如管或烧瓶。
本发明的制剂或试剂盒优选地包括本发明的系统的容器，使得该试剂盒是该系统的补充。当清空时，容器可以被丢弃。
本发明的系统进一步包括涂药器，涂药器用于具有所述一种或多种口腔护理剂的所述颗粒的齿间递送；涂药器装置被配置以便装载有处于非溶胀或预溶胀状态的颗粒，并允许将所述颗粒施加到邻间空间中。例如，这可以通过压力装置(诸如流体射流发生器，更优选口腔冲洗器)来完成。
射流发生装置(诸如口腔冲洗器)已经在本领域中应用于诸如齿间清洁(牙线清洁)之类的目的。为此目的，这些装置(也称为齿间清洁器)已经证明是非常有效的。牙齿邻间空间的有效清洁通常与将物质递送到所述空间不一致。相反，齿间清洁的目的是去除邻间空间中所包含的物质(特别是牙菌斑)。根据前述内容，WO 2013/093798描述了从10m/s到300m/s的喷射速率，例如50m/s。在本发明中，这种发生装置还用于递送将被保留在邻间空间中的物质。例如，这可以如WO 2016/050573中所描述的来完成。
包括口腔护理剂的颗粒作为流体射流的引入可以通过能够生成流体射流的任何装置或单元来完成。例如，在一个实施例中，这可以是在足以产生所需喷射速度的压力下供给液体的喷嘴。在本发明的方法中，喷嘴指向口腔，诸如将流体射流引入口腔。优选地，装置适于能够直接到达邻间空间。为此，喷嘴可以采用柔性或刚性管的形式，具有尖端，其尺寸允许在将从其排出的流体射流引导到口腔内的期望位置时具有足够的精确度，优选地可以使得直接定位到邻间空间中。备选地，可以使用注射器。口腔冲洗器通常具有单个喷嘴，因为该装置旨在单独和精确地清洁口腔中的单个位置(诸如，邻间空间)。
在令人感兴趣的实施例中，通过(例如由预加载的弹簧驱动的)柱塞泵提供约0.1ml的脉冲射流递送。每次注射之后，注射器可以从较大的悬浮液储库(作为容器单元)而被重新填充，同时加载弹簧。
技术人员将了解适合于上述目的的装置和喷嘴。特别合适的装置类型是上述的口腔冲洗器，包括齿间清洁器和液体辅助牙线装置。
口腔冲洗器(诸如齿间清洁器)通常包括液体源；用于将选定量的液体从其来源移动到液体通道中的系统；驱动单元，诸如泵或加压气体源，或其组合；以及控制装置，用于释放选定量的气体与液体接触，导致液体被推出清洁器的喷嘴部分。合适的装置尤其描述在WO 2010/055433、WO 2010/055434、WO 2008/012707、WO 2014/068431中。
本发明适用的口腔冲洗器特别是基于一次使用的单个喷嘴起作用。这些装置适用于分别将液体射流施加到每个单独的邻间空间。而且应该理解的是，口腔冲洗器是装置：其在使用时被保持在手中，同时大部分保持在口腔外，或者至少不与牙齿接触。这与诸如吹嘴的装置相反，吹嘴基本上放置在牙齿之上，并且在它们的使用期间被保持在口腔中。这些装置之间的基本区别在本领域中是已知的，参见例如US 2013/236851中的背景部分。
适用于在本发明使用中的流体射流发生装置可以适于提供连续射流，或射流的单独喷射，或两者。对于本发明的用途和方法，优选的是可以提供单次喷射。这将允许更高精度地将以上描述的颗粒一次一个地施用到多个邻间空间。这种优选的装置在本领域中是众所周知的。
优选地，应用装置设置有容器，用于在它们的递送之前保留颗粒。例如，该装置可以设置有可重新闭合的孔，允许容器作为单独的模块而被附接。这种模块优选地是可更换的，以便于用新鲜的颗粒再填充装置。而且，然后可以更换这些模块以便施用具有不同口腔护理剂的不同颗粒。
流体射流发生器将如上文关于口腔冲洗器(诸如齿间清洁器)所讨论的那样。容器单元可以是流体射流生成装置的一部分，但它也可以是单独的单元，由此在容器的出口和射流发生器的入口之间提供流体连通。利用彼此适当地固定，这种流体连通可以通过合适的管或流动管线提供。而且，射流发生器单元可以设置有用于药筒的保持器，由此药筒用作液体的容器。与容器单元流体连通的液体源可以存在于容器本身中，即，作为包括颗粒的悬浮液。液体源还可以从一个容器提供，并且颗粒从另一个容器提供。液体源还可以是外部源，本发明的系统还可以被挂钩(hooked-up)到外部源，或者本发明的系统可以与之连接，以便在用于颗粒的容器单元与液体源之间提供所需的流体连通。
在优选的实施例中，流体射流发生器在没有液体的情况下使用，即仅使用空气脉冲来递送颗粒。因此，预装有一个或多个口腔护理剂的干燥颗粒可以使用目前存在的涉及空气或气体脉冲的口腔冲洗技术(例如，
Figure BDA0002217745440000181
装置)来递送，而没有将用于口腔冲洗本身的附加的流体。为此，在令人感兴趣的实施例中，可以为口腔冲洗装置提供具有附接的颗粒药筒的备选的喷嘴。参考WO2016162782中公开的使用AirFloss喷嘴的一般粉末递送的具体设计，其也非常适合于实施本发明。
在备选的实施例中，可以通过施加除流体和/或气体脉冲之外的递送力来完成颗粒的应用，以便将它们置于牙齿之间。这可以是简单的机械力，使用对应的涂药器，特别是刷子、牙签或牙签状装置、或齿间刷。在令人感兴趣的实施例中，提供了小杯，其被设计用于在递送之前容纳颗粒。在刷子的情况下，优选的是具有相对短的(例如1-3mm)并且相对宽地间隔开(诸如0.5-1.5mm)的刷毛，以便允许根据本发明的SAP颗粒被保持在刷毛之间，直到被施加在牙齿之间。
本发明的系统优选地进一步包括用于清洁牙齿的牙科器具，其选自由电动牙刷、电动牙线装置及其组合组成的组。可以提供这种牙科器具用于各种功能。这通常是指牙刷，优选地是电动牙刷，更优选地是具有振动刷头的声波动力牙刷。如果本发明的射流系统本身尚未提供，则可能被包括在本发明的系统中的电动牙线装置指的是通常通过喷射空气、通过喷射液体或其组合来清洁齿间空间的装置。
应该理解，该系统可以包括其各个部分作为单独的部件，而不是被封装或一起被提供。
特别地，容纳聚合物颗粒的容器可以作为单独的实体提供，例如以(与一瓶漱口水或牙膏管相当的)容纳组合物的瓶子或管的形式。容器还可以被附接到递送装置，特别是作为药筒，例如适于这种附接到电动牙刷(设计有单独的流体递送系统)、牙线装置或口腔冲洗器，诸如飞利浦Sonicare AirFloss或飞利浦Sonicare牙刷，具有输送泵。
在令人感兴趣的进一步的实施例中，根据本发明的系统包括功率模块和一个或多个牙科器具头，其可以可拆卸地附接到所述功率模块。这通常是指具有电动牙刷和/或电动牙线装置，两者均优选地以牙科器具头形式而被设置为功能模块。
虽然已经在附图和前面的描述中详细示出和描述了本发明，但是这样的图示和描述应被认为是说明性或示例性的而非限制性的；本发明不限于所公开的实施例。
例如，可以使用已经预先装有一种口腔护理剂的颗粒，并且在递送之前，将其与包含另外的口腔护理剂的含水流体组合。即，一种或多种药剂可以包含在颗粒中，同时一种或多种其它药剂可以被单独地提供，例如，作为含水溶液。
通过研究附图、公开和所附权利要求，本领域技术人员在实践所要求保护的发明时，可以理解和实现所公开的实施例的其它变型。在权利要求中，词语“包括”不排除其它元件或步骤，并且不定冠词“一”或“一个”不排除多数。仅在相互不同的从属权利要求中陈述本发明的某些特征的事实并不表示不能使用这些特征的组合来获益。权利要求中的任何附图标记不应被解释为限制范围。
总之，公开了用于将被包含在聚合物颗粒中和/或聚合物颗粒上的口腔护理活性剂递送到口腔(特别是齿间空间)中的系统和方法。颗粒由一种或多种超吸收性聚合物(SAP)制成，其尺寸通常小到足以容易地被施加到齿间空间中。为此，颗粒通常具有低于1.5mm的长度。由于SAP能够在水中吸收其自身重量数倍的能力，因此颗粒一旦与唾液接触就会膨胀。结果，施加在牙齿之间的颗粒的体积增加至少八倍，从而有效地使颗粒大于平均齿间间隙尺寸。一旦溶胀，颗粒因此更牢固地保持在齿间空间的壁之间，从而防止它们被容易被冲走。
下面将参考实施例和附图进一步解释本发明。这些阐明了但不限制本发明。
示例1
尿布含有由超吸收性聚合物(SAP)组成的吸收材料。已从尿布中取出并收集颗粒。测试了需要添加多少水才能形成水凝胶。这是在多于十倍的颗粒体积的添加的情况下发生的，导致明显增加体积的水凝胶。
将从尿布取出的颗粒应用于牙齿模型(Typdont Frasaco AG3)。使用手动牙刷施加颗粒。因此必须注意防止颗粒粘附在牙龈线上、而没有施加在牙齿之间。
在其改进中，加入少量水(即，远低于上述体积)，导致预先溶胀成胶状物质。这促进了借助于牙刷向齿间空间中的应用。
用移液管加入附加的水，使颗粒溶胀(并且对于预溶胀的颗粒：进一步溶胀)并且形成水凝胶。在牙齿模型中，水凝胶填充整个齿间空间区域。过量的水凝胶(如果有的话)，实际上会被舌头擦掉，但它也可以被刷掉。通过刷涂，水凝胶被推过齿间空间，并且因此在另一侧出来。这证明整个齿间空间充满了水凝胶。
试图从齿间区域去除水凝胶。即使在自来水下冲洗后，仍然存在水凝胶。去除水凝胶需要附加的方法(牙签、AirFloss)。这证明了已溶胀的颗粒在齿间空间中很好地粘附。
示例2
在这个实验中，将如示例1中获得的颗粒浸泡在含有抗微生物成分的漱口液(BreathRx漱口水(BRx))中。向粒珠中加入BRx后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)在37℃下洗涤粒珠1小时。洗涤后，去除PBS，加入人类混合的唾液和具有人工唾液介质的菌斑，制备该培养物的生长曲线(图3，曲线(a)颗粒+BRx)，观察经洗涤的抗菌水凝胶是否具有对细菌生长的影响。作为用相同量的BRx处理而没有粒珠并且也用PBS洗涤的对照孔(control wells)(图3曲线(b)BRx)也被包括，以及未用任何药剂处理的孔(wells)(图3曲线(c)对照)。结果表明，没有颗粒的BRx在孔中没有实质性地，正如生长与没有任何药剂的对照是相似的。然而，在存在已经吸收BRx并在PBS中洗涤的SAP颗粒的情况下，细菌的生长延迟超过10小时，表明即使在洗涤后仍有足够的抗微生物剂残留在粒珠中以获得显着的斑块减少效果。
这通过绘制在595nm处的光密度(OD595)在图3中示出，这是在y轴上相对于时间(以分钟为单位，x轴)测量细菌生长的常规方法。显示三条曲线：
(a)颗粒+活性剂；
(b)活性剂；
(c)对照(无活性剂)。

Claims (17)

1.一种一个或多个聚合物颗粒用于制备用于维持或改善对象的口腔健康的口腔护理剂的用途，其中所述一个或多个聚合物颗粒中的每个聚合物颗粒：
具有初始体积以及等于或小于1.5毫米的至少一个大小尺寸，并且具有至少0.1毫米的最短大小尺寸，其中所述大小尺寸是所述颗粒的长度、宽度、高度、体对角线或直径，以及
包括超吸收性聚合物，所述超吸收性聚合物从由以下项组成的组中选择：基于聚丙烯酸钠的交联聚合物、聚丙烯酰胺共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、交联羧甲基纤维素、聚乙烯醇共聚物、交联聚环氧乙烷和聚丙烯腈的淀粉接枝共聚物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中等于或小于1.5毫米的至少一个大小尺寸是所述聚合物颗粒的最大尺寸。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述一个或多个聚合物颗粒被施用到所述口腔。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述一个或多个聚合物颗粒被施用到所述口腔内的齿间空间。
5.根据权利要求4所述的用途，其中涂药器装置被用于将所述一个或多个聚合物颗粒施用到所述齿间空间。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述涂药器装置从由以下项组成的组中选择：口腔冲洗器、电动牙刷及其组合。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述一个或多个聚合物颗粒包括所述口腔护理剂。
8.根据权利要求5所述的用途，其中在将所述聚合物颗粒施用到所述口腔之前，将所述口腔护理剂添加到所述涂药器装置内的所述一个或多个聚合物颗粒。
9.一种用于将口腔护理剂应用到对象的口腔的系统，所述系统包括：
（a）第一容器，容纳一个或多个聚合物颗粒，每个聚合物颗粒具有初始体积以及等于或小于1.5毫米的至少一个大小尺寸，并且具有至少0.1毫米的最短大小尺寸，其中所述大小尺寸是所述颗粒的长度、宽度、高度、体对角线或直径；其中所述颗粒包括超吸收性聚合物，所述超吸收性聚合物从由以下项组成的组中选择：基于聚丙烯酸钠的交联聚合物、聚丙烯酰胺共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、交联羧甲基纤维素、聚乙烯醇共聚物、交联聚环氧乙烷和聚丙烯腈的淀粉接枝共聚物；
（b） 第二容器，容纳所述口腔护理剂；
（c） 涂药器，用于包括所述口腔护理剂的所述聚合物颗粒的齿间递送。
10.一种用于将口腔护理剂应用到对象的口腔的试剂盒，所述试剂盒包括：
- 第一部分，包括一个或多个聚合物颗粒，每个聚合物颗粒具有初始体积以及等于或小于1.5毫米的至少一个大小尺寸，并且具有至少0.1毫米的最短大小尺寸，其中所述大小尺寸是所述颗粒的长度、宽度、高度、体对角线或直径；其中所述颗粒包括超吸收性聚合物，所述超吸收性聚合物从由以下项组成的组中选择：基于聚丙烯酸钠的交联聚合物、聚丙烯酰胺共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、交联羧甲基纤维素、聚乙烯醇共聚物、交联聚环氧乙烷和聚丙烯腈的淀粉接枝共聚物；以及
- 第二部分，包括所述口腔护理剂。
11.一种制剂，包括一个或多个聚合物颗粒，用于将口腔护理剂递送到对象的口腔，所述一个或多个聚合物颗粒具有初始体积以及等于或小于1.5毫米的至少一个大小尺寸，并且具有至少0.1毫米的最短大小尺寸，其中所述大小尺寸是所述颗粒的长度、宽度、高度、体对角线或直径；其中所述一个或多个聚合物颗粒包括：
- 超吸收性聚合物，从由以下项组成的组中选择：基于聚丙烯酸钠的交联聚合物、聚丙烯酰胺共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、交联羧甲基纤维素、聚乙烯醇共聚物、交联聚环氧乙烷和聚丙烯腈的淀粉接枝共聚物；以及
- 所述口腔护理剂。
12.根据权利要求10所述的试剂盒，或根据权利要求11所述的制剂，其中等于或小于1.5毫米的至少一个大小尺寸是所述聚合物颗粒的最大尺寸。
13.根据权利要求10或12所述的试剂盒，或根据权利要求11或12所述的制剂，其中所述至少一个大小尺寸在等于或大于0.2毫米与小于等于1.2毫米之间的范围内。
14.根据权利要求10或12所述的试剂盒，或根据权利要求11或12所述的制剂，其中所述超吸收性聚合物在吸水的情况下形成水凝胶。
15.根据权利要求10或12所述的试剂盒，或根据权利要求11或12所述的制剂，其中所述聚合物颗粒包括粘膜粘附涂层。
16.根据权利要求15所述的试剂盒，或根据权利要求15所述的制剂，所述聚合物颗粒包括脱乙酰壳多糖。
17.根据权利要求10或12所述的试剂盒，或根据权利要求11或12所述的制剂，其中所述口腔护理剂从由以下项组成的组中选择：抗牙斑剂、抗牙垢剂、抗牙龈炎剂、抗龋剂、抗菌剂、抗牙周炎剂、矿化剂、漂白剂及其组合。
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