CN110402383B - 光流控诊断系统 - Google Patents

Abstract

用于快速分析物检测的光流控诊断系统和方法。该系统包括光流控传感器阵列、测试板和光学检测盒。传感器阵列支撑一个或多个不同的传感器单元，每个传感器单元具有设计用于临时进入测试板中的一系列不同种类的孔的反应器区段。一种孔是容纳待转移到反应器区段中的试剂溶液的样品池。另一种孔是排放室，其从反应器区段除去试剂溶液。第三种孔是着色剂池，其容纳可转移到反应器区段中的着色剂。最后，传感器单元转移到光学检测盒，在光学检测过程中，传感器单元被放置在隔离室中，使得其平坦的观察面位于与光学检测器透镜相对的观察窗中。

Description

光流控诊断系统

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年3月8日提交的临时专利申请US 62/468,762的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文并且作为依据。

技术领域

本发明总体关于涉及酶或微生物的测量或测试系统和方法，更具体地关于改进的传感器和孔板及其光学检测特征。

背景技术

在各种诊断测试中，酶联免疫吸附测定(ELISA)已被证明可提供引人注目且高性能的定量和定性结果。然而，目前的ELISA系统通常不适合在即时测试和其他现场应用中部署，因为存在如下常见缺点：长测试时间(3-6小时+过夜涂覆)；大样品和试剂消耗量(每个传感器孔50-100μL)；以及庞大而昂贵的微孔板阅读仪的要求。为了实现即时可行性，在相同的ELISA检测方案中需要许多性能改进。特别是，需要改进以使ELISA检测方案快速、经济、便携和完整。此外，非常适合即时应用的ELISA系统需要足够紧凑，以便在有限的空间、紧急关键护理部门以及研发实验室和现场应用中使用。

一些现有技术系统，例如转让给加利福尼亚州帕洛阿尔托的Theranos公司的美国专利No.8,088,593中提出的系统，认识到了对即时诊断系统的需求，但未能充分优化光学检测效率并继续提倡庞大的孔板设计。

因此，本领域需要一种改进的诊断系统及其组件，其能够实现快速、经济、便携、完整的ELISA检测方案，并且可以以适合于有限空间和现场应用的紧凑构型实现。

发明内容

根据本发明的第一方面，用于光流控诊断系统的传感器单元配置用于顺序地移入和移出与多个离散孔的对准。传感器单元包括顶端。底端与顶端垂直间隔开。流体管道从顶端到底端连续延伸。反应器区段位于底端附近。流体管道可以在反应器区段的至少一部分上用反应性涂覆剂固定。并且反应器区段具有至少一个平面观察面，其至少部分地由光学透射材料制成。

通过建立在诊断过程中分辨的生化分子的更均匀、更均一分布的光学颜色表示，平坦或平面观察面能够改善成像条件。平坦的观察面有利地散布受颜色影响的光，从而提高光学检测的效率、灵敏度和有效性。因此，光流控传感器单元的独特构型提高了分析物捕获效率，可以缩短测定时间，从而可以更快速地进行诊断，并最终促进高通量筛选。

根据本发明的第二方面，用于光流控诊断系统的多孔测试板配置成与至少一个传感器单元相互作用，所述传感器单元顺序地移入和移出与多孔测试板的对准。测试板包括多个孔。每个孔具有由上口和下基部限定的孔深度。测试板中的每个孔具有大致相等的孔深度。至少三个孔排列在序列簇中。序列簇中的至少一个孔包含专用于容纳液体试剂的样品池。序列簇中的至少一个孔包括专用于从传感器单元排出液体试剂的排放室。并且序列簇中的至少一个孔包含专用于容纳液体显色剂的着色剂池。

与标准的现有技术孔板相比，本发明的测试板体积较小。测试板可以避免手动添加试剂的要求。测试板有利于提高分析物捕获效率，并允许通过毛细管力或诱导压差或两者的组合,来添加和取出分析物(溶液)。测试板有助于在孔中使用预定的和预先填充的试剂，并为试剂/分析物的输送和排出提供有效的手段。此外，测试板与整个系统配合，该系统可以部署在患者床边、医生办公室和空间有限的实验室中。

根据本发明的第三方面，提供了一种用于光流控诊断系统的光学检测盒。光学检测盒包括多个隔离室。每个隔离室的室高度由开放式室顶和封闭式底板限定。每个隔离室都有一个开放视口和光学不透明的侧面。每个隔离室适于在其中接收传感器单元的反应器区段。

光学检测盒使得在各个光流控传感器单元之间可以防止光学串扰，因此如果需要，可以提高化学发光或荧光检测方案的准确度。光学检测盒有效地提高了光学检测的效率、灵敏度和有效性，并且直接促进了高通量测试过程。

附图说明

当结合以下详细描述和附图考虑时，将更容易理解本发明的这些和其他特征和优点，其中：

图1显示了完整的微型自动化光流控诊断系统的透视图，该系统包括三个主要组件：传感器阵列、测试板、光学检测盒；

图2是根据本发明的一个实施例的简化分解图，示出了单个光流控传感器单元和单个配合孔；

图3是根据本发明实施例的传感器阵列的透视图；

图4是透视图，示出了根据本发明的一个实施例的图3的传感器阵列悬在测试板的前两列孔上方；

图5是大致沿图4中的剖面线5-5截取的测试板的局部视图，其填充图案显示某些含有试剂的孔和含有吸收垫的其它孔；

图6A-D是沿着根据本发明原理进行的诊断测试中的步骤的渐进阶段描绘的传感器单元的正视图；

图7是根据本发明的一个实施例的光学检测盒的透视图；

图8是大致沿图7中的剖面线8-8截取的光学检测盒的剖视图，并且还示出了位于光学检测盒两侧的光学检测器；

图9是从图8中9所示的外接区域截取的光学检测盒中的隔离室的放大视图，并且还示出了设置在其中的传感器单元的反应器区段的剖面图，用于对固定在其内表面上的生化分子进行颜色检测；

图10是高度简化的示意图，示出了传感器单元的反应器区段形成有利地发散的透镜曲率的方式，该透镜曲率具有放大光学性质和改善检测性能的能力；

图11是类似于图4的视图，但也包括光学检测盒和光学检测器，箭头表示组件之间建议的相对移动；

图12是类似于图6A中的扁平尖端传感器单元的剖面图，其中悬挂有相对大的试剂溶液液滴；

图13通过显示如图2中的方形到圆形的逐渐变细放样混合尖端传感器单元并且具有悬挂在其上的相对小的试剂溶液液滴的剖面视图，而与图12进行比较；

图14是设置在具有互补的扁平形基座的孔中的图12的传感器单元的前端的放大局部视图；

图15通过示出设置在具有互补的放样切割基座的孔中图13的传感器单元的前端的放大局部视图，而与图14进行比较；和

图16示出了具有选择性合并/共同排放室的测试板的替代实施例。

具体实施方式

参考附图，其中在几个视图中相同的数字表示相同或相应的部件，根据本发明的一个示例性实施例的光流控诊断系统通常在图1中以20示出。自动光流控诊断系统20设计用于快速生物和化学分析。它的许多优点包括使用的分析物和试剂溶液少于传统方案中使用的量。此外，系统20能够执行高通量检测，因为其能够自动加载和卸载溶液。

一般而言，光流控诊断系统20由三个主要部件或模块组成：传感器阵列22、测试板24和光学检测盒26。每个模块独立于其他两个模块，从某种意义上说，每个模块都能够独立使用，而与其他模块中的独特属性无关。然而，当在包括光流控诊断系统20的组合中使用时，所有这三个模块都找到了它们最大的实现成就。

传感器阵列22包括多个布置成形的传感器单元28。单个传感器单元28在图2中示出。本发明可以仅使用单个传感器单元28来实施，如图2所示，然而通过将传感器单元28的数量增加至如图3所示的单片阵列22，从而可以同时进行多个诊断测试以获得更高的效率。图3的阵列22描绘了示例性布置，其中二十四个传感器单元28以两列的形式连接，每列包含十二个传感器单元28。在阵列22构型中，一个传感器单元28的中心与下一个相邻传感器单元28的中心之间的距离可以是0.002至0.354英寸或甚至更大。

从图3的有利位置，传感器单元28中的一列可描述为第一列或左侧列，另一列可被描述为第二列或右侧列。在使用中，当传感器阵列22以类似跳跃的方式通过诊断测试的顺序步骤移动时，第一列落后第二列。也就是说，第二列始终是前导列。尽管阵列22在若干图中示为2×12矩阵，但阵列22中的传感器单元28的实际数量可以是任何所需的数量。实际上，阵列22可以仅由一列任何数量的多个传感器单元28组成。或者在一些情况下，可能需要构造具有更多的三列或更多列传感器单元28的传感器阵列22。并且重申，单独操作的单个传感器单元28也可用于实现本发明的方法，而无需将其他传感器单元28连接成阵列22。一个或多个传感器单元28的许多构型是可能的。

可以看到每个传感器单元28在顶端30和底端32之间延伸。传感器单元28通常以直立姿势定向，使得其底端32与其顶端30垂直间隔开。每个传感器单元28具有专用的流体管道34，其从顶端30到其底端32连续地延伸穿过传感器单元28。在图6A-D的图像中可以看到流体管道34的全长。设想了实施例，其中流体管道34的剖面是锥形的和/或非圆形的。然而，优选地，流体管道34具有通常为圆柱形的连续剖面区域，即，其具有沿其整个长度恒定的圆形剖面。在本发明的一些预期实施例中，流体管道34的内径在约0.0003和0.06英寸之间。但是，超出此范围的测量肯定是可能的。事实上，提及本说明书中提供的所有尺寸和尺寸范围仅用于说明目的，而不应解释为限制本发明的范围。

回到图2和3，可以看出每个传感器单元28包括邻近其底端32的反应器区段36。在所示的示例中，反应器区段36包括传感器单元28的下半部分(大约)。传感器单元28的上半部分(大约)包括耦合器区段38。框架40设置在每个反应器区段36与其相关联的耦合器区段38之间。在传感器单元28单独操作的情况下，框架40可以用作安装平台或特征(图2)。框架4也可以是方便的连接点，用于在形成如图3的示例中的单片阵列22时将一个传感器单元28整体地连接到下一个相邻的传感器单元28。

流体管道34可包括已在反应器区段36内的至少一部分上施加(即固定)的反应性涂覆剂A。反应性涂覆剂A可以是任何合适的诊断物质，包括但不限于用于评估目标实体(即分析物)的存在、量或功能活性的测定。预期用于本发明的反应性涂覆剂A具体包括但不限于固相酶免疫测定法，例如在典型的ELISA测试过程中使用的那些。反应性涂覆剂A可以由制造商、中间供应商或终端用户施加，作为在系统20中实际使用之前的准备步骤。还预期使用本发明的系统20但在开始实际诊断测试之前，可以将反应性涂覆剂A固定在流体管道34内。

反应器区段36可以部分或全部由光学透射材料制成，包括可以表征为完全透明、半透明和/或透光的材料。更具体地，将选择具有与水或一些其他分析物液体的折射率非常接近的折射率的光学透射材料。通过将反应器区段36的折射率与待使用的液体分析物的折射率匹配(或至少近似)，光将以最小的反射或折射损失从一个传递到另一个。许多合适材料中的两种包括玻璃和塑料。当选择透明塑料材料(例如，清亮的透明聚苯乙烯)时，传感器单元28可以通过注塑制造。

反应器区段36具有至少一个平面观察面42，其至少一部分由光学透射材料制成。也就是说，至少，反应器区段36的妨碍观察面42的部分必须具有一些光学透射性质。在所示的示例中，包括观察面42的整个反应器区段由光学透射材料制成。当传感器单元28与其他传感器单元28组合成阵列22时，观察面42将面向外，即，远离阵列22中的所有其他传感器单元28的方向。反应器区段36具有预定的外部几何形状，该外部几何形状优选地但不一定大致以流体管道34为中心。考虑的几何形状包括矩形、三角形、六边形和D形等等。在所示的示例中，反应器区段36的预定外部几何形状大致是方形的。方形形状产生四个不同的平坦外表面，其中一个是上述观察面42。在诸如传感器阵列22由具有多于一个平面外表面的反应器区段36组成的情况下，观察面42将被辨别为背离其他传感器单元28的面，如图3所示。

优选地，但可能不是一定的，观察面42垂直定向，因此大致平行于流体管道34。以这种方式，光学透射材料的剖面厚度沿着反应器区段的长度保持大致一致。在流体管道34具有圆形剖面并且平行于观察面42延伸的情况下，该构型产生大致平凹透镜，如图9和10中的剖面所示。在反应器区段36的材料与流体管道34内包含的分析物溶液之间的折射率不匹配的情况下，平凹透镜将具有有益的发散光处理特性。

反应器区段36具有直接邻近流体管道34的底端32形成的前端44。在图2和3的示例中，前端44形成有放样的方形到圆形的会聚弯曲表面。在图6A-D的示例中，前端44形成为平坦的截头表面。预期其他形状，包括但不限于半球形。当前端44形成有方形到圆形的逐渐变细放样混合尖端时，获得了一些特定的优点，如下面结合图12-15所解释的。

每个传感器单元28的耦合器区段38设计成与正电源或/和负电源连接。介质在下面的各个点描述为空气，但也可以使用其他气体和流体。在图11的高度简化的示例中，各个进料管46连接到传感器阵列22构型的耦合器区段38。代替单独的管46，可以使用歧管连接到耦合器区段38。或者可以控制整个传感器阵列22上方的气氛以在流体管道34的底端32处引起压力/真空波动。为了方便地连接到各个进料管46或歧管(未示出)，耦合器区段38可包括圆锥形逐渐变细外表面，该外表面以流体管道34为中心以实现摩擦配合。当然，可以将其他形状和连接策略用于耦合器区段38，以有效地连接加压(正和/或负)空气或其他合适的流体介质的供应。

因此，每个传感器单元28可以视为端部开口的管状(即，中空的)结构，其流体管道34用作其底端32处的试剂/分析物的入口和出口。如果需要，压差通过其顶端30引入流体管道32。反应器和耦合器区段36、38通过内部流体管道34在内部平滑地连接。管状反应器区段36的优选外部形状是方形的，并且连接器部分38的优选外部形状是锥形的(截头圆锥形)，以便于联接到压差装置的连接管46的插入。虽然这些形状当然可以修改以适应不同的应用和可制造性。也就是说，可以考虑其他几何形状，包括但不限于卵圆形、椭圆形、三角形、六边形和八边形管状构型，仅举几种可能的形式。

在该光流控诊断系统20的背景下，每个传感器单元28配置用于顺序地移入和移出与测试板24中的多个离散孔48的对准。以这种方式，可以说测试板24适于接收配合对准的传感器阵列22，如图4所示。然而，与传统的多孔微孔板(例如，Microtiter^TM板)的孔不同，并不意味着在测试板24的任何孔48中发生任何化学反应。而是，在本系统中，所有相关的化学反应都将发生在传感器单元28的反应器区段36内。因此，孔48可以更多地视为用于在反应器区段36内进行生物和/或化学分析的过程中使用的各种元件的容纳器或存储中心。

每个孔48形成为离散的梳状腔，在其上端具有开口50，在其下端具有封闭的基座52。开口50和基座52之间的垂直距离是孔深度。在所示的示例中，测试板24中的每个孔48具有大致相等的孔深度。然而，由于不是所有的孔48都具有相同的功能或作用，因此可以想到孔48可以具有不同的深度和/或不同的基座52构型。每个孔48具有预定的内部几何形状，其通常对应于反应器区段36的预定外部几何形状。换句话说，如果反应器区段36的外剖面是方形的，那么孔48的内剖面也是方形的。这可能在图9中最佳地示出，其中剖面穿过孔48截取，反应器区段36悬在孔48中。优选地，在反应器区段36的OD和孔48的ID之间保持宽大的滑动配合间隙，使得反应器区段36可以在诊断过程的几个步骤期间沿着垂直路径容易地插入孔48中和从孔48中取出。

图4中的测试板24以示例性形式示出，具有对应于传感器阵列22的行数的十二行。在该图示中，每行具有朝向图像的右下角延伸的轨迹，而每列具有朝向图像的左下角延伸的轨迹。在从上方(例如，图5)观察的X-Y坐标系中，可以说行在水平X方向上延伸，而列在垂直Y方向上延伸。在大多数预期的实施例中，测试板24将具有至少与传感器阵列22一样多的行。测试板24可以容易地具有比传感器阵列22更多的行，但是测试板24不太可能具有比传感器阵列更少的行。图4中的测试板24以示例性形式示出，其具有与完成诊断测试所需的离散步骤相对应(或成比例对应)的二十四列。在该示例中，十二个离散步骤是可能的。这是因为这里示出的传感器阵列22具有两列传感器单元28。因此，测试板24的二十四列必须由两列传感器单元28共享。(24÷2＝12)。应当理解，为了使用本系统20完成诊断分析，传感器单元28沿着多行孔48移动(相对于测试板24)。使用先前建议的X-Y坐标系，可以说传感器单元28沿X方向移动(相对于测试板24)。图11中示出了最有效但非排他性的移动情形，其中传感器阵列22沿着测试板24以直线跳跃方式排序。

将多个孔48视为布置在相应的序列簇中可能是有帮助的。每个传感器单元28与相应的一个序列簇相关联。因此，在图4和9的示例中，传感器阵列22中有二十四个传感器单元28，使得测试板24配置为提供二十四个不同的序列簇。每个反应器区段36约束为与一个指定序列簇中的孔48相互作用。或者换句话说，在用系统20执行的诊断测试的持续时间内，不允许反应区段36偏离其指定的序列簇之外。优选地，但可能不一定的，每个序列簇中的孔48将以线性阵列或线性图案排列。然而，当传感器阵列22具有多列传感器单元28时，序列簇中的孔48将不会彼此邻接。

为了图解说明，注意力指向图4，其中通过围绕相应孔48的开口50加粗边缘而指示二十四个序列簇中选择的一个簇。图4中的指示序列簇对应于传感器阵列22的第二或右侧列中的最顶部传感器单元28。(在测试板24的同一顶行中每隔一个孔48与传感器阵列22的第一或左侧列中的最顶部传感器单元28的不同序列簇相关联。)在整个诊断测试中，右上传感器单元28的反应器区段36将仅下降到其指定序列簇的孔48中。阵列22中其他反应器区段36将不会进入为右上传感器单元28留出的序列簇中的一个孔48。因此，传感器单元28与其指定序列簇之间的关系在整个诊断测试中是唯一的，以避免污染。

一般而言，测试板24的每行中的序列簇的数量将对应于传感器阵列22中的传感器单元28的列数。如果传感器阵列22仅具有一列传感器单元28(并且当单独传感器单元28单独操作时)，则一行孔48可仅包含一个活动序列簇。或者，如果传感器阵列22具有四列传感器单元28，则一行孔48必须包含至少四个不同的序列簇，等等。

图5是沿图2中的剖面线5-5所截取的局部俯视图，示出了沿着测试板24的底部边缘的四行孔48的一部分。该视图有助于说明任何给定序列簇中的孔48需要实现的不同角色或工作。在任何序列簇中的孔48必须满足至少三个工作，因此最小序列簇必须具有至少三个孔48。记住该示例中的每行包含占据交替的孔48的两个不同序列簇将是有帮助的。并且对于每个序列簇孔48，一个传感器单元28是专用的。由于这些原因，不同类型的孔48将以匹配对出现-在所述两列中，每个传感器单元28一个孔48。

每个序列簇中的至少一个孔48包括样品池54，在图5中由对角交叉线标记表示。样品池54是具有特定类型的用途或功能的孔48。并非序列簇中的所有孔48都是样品池54。在该示例中，在图5的局部区域中可见三组或三对样品池54。样品池54的功能或工作是容纳进行所需诊断测试所需的液体试剂或分析物。当传感器单元28的反应器区段36放入样品池54中时，在该样品池54中的液体试剂或分析物通过毛细管作用或在压差影响或两者的组合下被吸入反应器区段36的流体管道34中。下面将结合图6A-D描述该过程的更详细说明。

通常，每个序列簇中的第一孔48将用作样品池54，专门用于容纳取自患者(或其他待测试源)的样品。因此，配置测试板24可能是有用的，使得序列簇中的第一或至少一个样品池54可与该序列簇中的其他孔48分离。在如图4所示的12×24测试板阵列24的示例中，本领域普通技术人员可以设想前两列孔48可与测试板24的剩余的孔48分离。取决于用于在诊断系统20(例如，图1)中支撑测试板24的器具的类型，甚至可能不需要：孔24的可拆卸列可正式地连接或紧固到测试板24的其余部分。换句话说，样品池54的可拆卸列可以是永久活动块组件，其在测试时与系统20内的测试板24中的其他孔48接近。在图16中，通过分离线84示出了可分离的概念。这样的布置，其中用作患者样品的储存器的样品池54可从测试板24的其余部分拆卸，可以使系统20更灵活并且对于用户更方便。

另一种类型的孔48是排放室56。每个序列簇中的至少一个孔48将是排放室56。排放室56专用于从反应器区段36排出液体试剂/分析物。每个排放室56优选地包括吸收垫，该吸收垫能够从反应器区段36芯吸液体试剂。回到图5的示例，可以看到两组或两对排放室56，并且可以通过点画来识别，即，对于图5的局部区域中可见的两个序列簇中的每一个有两个排放室56。在该视图中，很可能在每排中存在至少一对另外的(但看不见的)排放室56，以容纳第三组样品池54。优选地，出于运动经济的目的，但不是一定的，一个排放室56将在序列簇中跟随每个样品池54。因此可以想象反应器区段36下降到样品池54中以吸收液体试剂或分析物，然后在合适的温育期之后移动到附近的排放室56，使得其液体内容物可以清空。然后进入另一个样品池54、温育、进入另一个排放室56，等等(吸收-温育-排出)，直到完成所需的步骤数。由于这个原因，一个排放室56通常将跟随任何序列簇内的每个样品池54，并且每个序列簇中的样品池54将倾向于以与排放室56交替的方式设置，如：54-56-54-56-54-56...

如图16所示，在一些应用中可以将一个或多个排放室联合成一个公共列。例如，附图标记56'示出了如何合并单列中的所有十二个排放室56'。并且在传感器阵列22具有两列(或更多列)传感器单元28的情况下，相邻的列可以合并到大的公共排放室56”中。当然，这种想法的许多其他变形是可能的。

每个序列簇中的第三种类型的孔48是着色剂池58。每个序列簇包括在该行末端处或附近的至少一个、通常仅一个的着色剂池58。着色剂池的目的是容纳液体显色剂。在传感器单元28完成其规定的吸收-温育-排放事件的过程之后，其反应器区段36插入其序列簇中的专用着色剂池58中。在为显色剂分配合适的一段时间以产生其效果之后，传感器单元28移动到光学检测。之后，可以在执行或不执行最终排放步骤的情况下丢弃(trashed)传感器阵列22。在进行最终排放步骤的情况下，可以使用相同序列簇中的新鲜排放室56或先前使用的排放室56。(可以使用先前使用的排放室56，因为污染将不再是此阶段的重要问题。)

因此，测试板24可以视为用于试剂/分析物和吸收垫的孔48的阵列。测试板24的阵列格式与传感器阵列22的格式对准，并且具有与传感器阵列22至少相同的列数。试剂/分析物(样品池54)和吸收垫(排放室56)从试剂/分析物开始交替排列。可以基于待测试的分析物和要执行的诊断方案的类型来确定和预编程试剂的类型和各种试剂的序列。最后一列指定用于显色剂。

可选地，孔48可以制成单独的块、或列子集、或行子集，其像积木一样组合以形成所需尺寸的整体结构。每个孔48的内部形状将是反应器区段36的外部形状的外部偏移，从而实现松配合适配。偏移距离或间隙可以例如在约0.008至0.08英寸的范围内。测试板24可以用透明、半透明或不透明材料制成任何颜色。然而，优选的材料是机械稳定的(不易变形)并且对所有预期的试剂/分析物都是惰性的。如果选择塑料材料(例如聚丙烯)，则可以通过注塑制造测试板24。孔48可以一次制造成完全成形的测试板24，或者可以通过将不同的组件(例如，行或列)放在一起来组装。

图6A-D示意性地示出了在上述吸收-温育-排放事件过程中，试剂/分析物进出单个光流控传感器单元28的反应器区段36的流动机制。为清楚起见，在图6A-D中的任何一个中未示出配合孔48。应再次提及的是，反应器区段36的前端在这些图6A-D中以可选的扁平(非锥形)构型示出。

图6A表示插入或装载到孔48中的反应器区段36，孔48配置成用作样品池54。流体管道34的底端32处的方向箭头示出了在单个光流控传感器单元28的开口底端32处的试剂/分析物的流动方向。当传感器单元28的反应器区段36浸入含有试剂/分析物溶液的样品池54中时，由于毛细作用力或由于在顶端30引起的压差或两者的组合，溶液向上流入反应器区段36。在一个示例中，通过轻轻地将真空拉过进料管46来实现压差。这对应于吸收-温育-排放过程的“吸收”部分。

图6B对应于吸收-温育-排放过程的“温育”部分。将吸入反应器区段36的溶液在流体管道34中温育一定时间，以使溶液和预先施加到反应器区段36内的内部中空表面上的反应性涂覆剂A(图9和10)之间的相互作用。或者如前所述，反应性涂覆剂A也可以在预试验准备阶段使用本发明的系统20固定。

图6C描绘了吸收-温育-排放循环的“排放”部分。温育后，包含在反应器区段36内的溶液通过底端32排出，如向下指向的方向箭头所示。通常，使用位于排放室56内的吸收垫、或者替代地使用通过流体管道34的顶端30引起的压差或两者的组合，将溶液芯吸走。在一个示例中，通过轻轻地推动空气通过进料管46来实现压差。在排出溶液后，生化分子60(图9和10)附着在反应器区段36内的中空表面上。注射溶液(图6A)、温育溶液(图6B)和排出溶液(图6C)的过程可以根据诊断方案的要求而顺序重复。

在与图6D中描绘的测试板24相关的最后步骤中，将光流控传感器单元28的反应器区段36浸入容纳在位于测试板24的最后一列处或附近的着色剂池58中的显色剂中。通过毛细管作用或压力辅助或两者的组合，显色剂试剂着色剂填充反应器区段36，然后在合适的温育期后排出或在合适的温育期后保留在传感器单元28内。一些方案要求着色剂不必排出。例如，在化学发光测量中，显色剂保留在反应器区段36内。着色剂制备用于光学检测的生化分子60。可以根据诊断方案的要求重复对生化分子60着色的过程。

之后，充分准备的传感器单元28准备好进行光学检测。为了便于光学检测过程，本发明的系统20可以可选地包括光学检测盒26。可能在图7-9中最清楚地看到，光学检测盒26包括多个光限制隔离室62。隔离室62的数量和布置对应于传感器单元28的数量和布置。也就是说，光学检测盒26的阵列格式必须能够与传感器阵列22的格式对准，因此期望检测盒26具有与传感器阵列22相同的列数。每个隔离室62具有由开放室顶64和封闭底板66限定的室高度。在盒26内，每个隔离室62通常具有相同的，即大致相等的室高度。每个隔离室62的特征在于具有由光学不透明侧面围绕的开放视口68。类似于传感器阵列22和测试板24之间的松配合适配，传感器阵列22和光学检测盒26之间的适配也必须具有稍微松弛的公母关系。每个隔离室62的内部形状将是反应器区段36的外部形状的外部偏移，从而实现所需的松配合适配。偏移距离或间隙可以例如在约0.008至0.08英寸的范围内。

每个隔离室62适于在其中接收相应的反应器区段36，使得反应器区段36的观察面42朝向视口68定向。特别地，每个隔离室62配置成通过其开放室顶64接收传感器单元28的反应器区段36。当完全插入时，反应器区段36的观察面42通过视口68暴露，即可见，如图9所示。以这种方式，呈现观察面42用于光学检测。为了避免光学串扰，光学检测盒26由不透明(优选黑色)和机械稳定的材料制成。如果选择塑料材料(例如，背面不透明的聚苯乙烯)，则光学检测盒26可以通过注塑制造。

光学检测器70具有与每个隔离室62相关联的至少一个(通常仅一个)检测透镜72。在图8和11的示例中，提供了两个光学检测器70，每个光学检测器具有十二个透镜72。提供一个光学检测器70，用于捕获沿传感器阵列22的第一(左手)列定位的传感器单元的光学条件。相反，提供另一光学检测器70用于捕获沿传感器阵列22的第二(右手)列定位的传感器单元的光学条件。光学检测器70的每个检测透镜72布置成与相应的隔离室62的视口68相对，或者可以移动到这样的位置。当然，另一种可能的变化是单个光学检测器70配置有仅一个透镜72，用于顺序地或同时地记录来自所有十二个传感器单元28的光学信号，或者使用大视场透镜记录一个快照。无论是使用多个还是单个检测透镜72，不透明检测盒26都可以在各个光流控传感器单元28之间防止光学串扰，因此如果需要，可以提高化学发光或荧光检测方案的准确度。

通过将观察面42设计为与透镜72正交定向的平坦平面，建立理想的成像条件，利用该成像条件获得生化分子60的均匀、相对均一分布的光学颜色表示。如前所述，直接在观察面42后面的光学透射材料的剖面厚度可以以平凹透镜的形式配置，如图9和10中的剖面所示。平凹透镜是自然发散的，其有利于帮助将受颜色影响的光散布在观察面42上，从而提高光学检测器70的效率、灵敏度和有效性。

图11示出了传感器阵列22在测试板24上并最终到光学检测盒26的相对运动。还如图11提供的图例中所述，实线箭头74表示传感器阵列22进入含有液体试剂的样品池54的相对移动方向。均匀虚线箭头76表示传感器阵列22从样本池54到排放室56的相对移动方向。通常，吸收垫将位于每个排放室56的基座。可以基于所需的诊断方案通过多个样品池54重复该过程。点划线箭头78表示传感器阵列22进入包含在最终着色剂池58中的显色剂的相对移动。可选地，未示出，传感器阵列22可在显色剂中温育后排出。均匀虚线箭头80表示传感器阵列22最终移动到光学检测盒26中，其中隔离室62限制传感器单元28之间的光污染(即，不期望的光学串扰)。悬住光学检测器70以从每个观察面42获取读数，该读数被传输到适当的计算机化处理装置(未示出)以进行分析和报告。

图1以简化的方式示出了组合三个主要组装组件的示例性自动光流控诊断系统20：传感器阵列22、测试板24和光学检测盒26。合适的传送机构82可操作地设置在传感器阵列22和测试板24与光学检测盒26之间，用于响应于预编程的模式相对于测试板24和光学检测盒26移动传感器阵列22。在该示例中，传感器阵列22由附接到步进器或伺服马达的机械臂夹持。进料管46连接到计算机控制的压差装置。机械臂可以使用马达垂直移动，而机械臂的整个模块、进料管46、马达和传感器阵列22可以使用另一个步进马达水平移动。在该示例中，测试板24和光学检测盒26固定在静止器具上。为简单起见，光学检测器70未在图1中示出，但当然可以如图11中那样安装在器具上的光学检测盒26的侧面，或者支撑在单独的机械臂上并在需要时移动到位。所有这些部件和模块可以封装在外壳中。连接到合适的微控制器的触摸屏用户访问界面(未示出)可以位于外壳上或周围的任何方便的位置。

在其他预期的实施例中，机械臂移动板24，同时传感器阵列22保持静止。

当然，图1表示系统20的简单桌面构型。本领域技术人员将容易理解，本文所述的系统20可以按比例放大以包括其他部件，例如对测试板24的自动化样品添加，用于传感器阵列22、测试板24和/或光学检测盒26的自动插入、自动排出、自动重新加载的堆叠模块。同样地，系统20也可以按比例缩小为部分或完全手动过程，其中一次仅处理一个或少量传感器单元28。

如前所述，反应器区段36的前端的形状可以采用不同的形式。类似地，孔48的基座52的形状，特别是样品池54的基座52也可以变化。在图6A-D和12中，前端呈现为扁平的方形。扁平尖端在系统20内具有足够的功能，但是具有一个轻微的缺点-扁平尖端自然形成相对大的试剂溶液悬滴，如图12所示。由于悬滴不进入流体管道34，因此它对诊断测试没有贡献，因此代表了非生产量的试剂溶液。通常，试剂溶液的量可能是有限的，并且必须节省使用。比较图12和13，可以看出，对于扁平尖端而言，试剂溶液(如从样品池54或着色剂池58收集的)的较大液滴尺寸将大于锥形尖端的。因此，在一些应用中，优选的是形成具有大致截头圆锥形的会聚形状的反应器区段36的前端44，如图2、3和13中所示，其自然形成相对小的试剂溶液悬滴。

通过优化每个孔48的基座52的形状或至少用作样品池54的那些孔48的形状，可以实现进一步的经济，以与锥形前端44紧密匹配。图14描绘了类似于图12的平顶反应器区段36。在该示例中，孔48的基座52与互补扁平形状匹配。由于这些配合的扁平形状，并且由其反应器区段36的扁平前端所承载的相对大尺寸的悬滴而加剧，被吸引爬上容器壁的液体分子形成明显的弯月面。如果基座52具有圆锥形状而反应器区段36的前端保持扁平，则非生产性溶液的量将更加严重。然而，如图15所示，通过将具有互补锥形形状的基座52逐渐变细到反应器区段36的锥形前端44，可以极大地改善这种情况。在这种情况下，阴影区域显示毛细管吸收所需的最小量的溶液。为了最大效率，基座52具有发散的方形到圆形形状，其与反应器区段36的前端44的大致截头圆锥形的会聚形状精确地互补。换句话说，前端44的放样凸台方形到圆形形状与基部52的放样切割方形到圆形形状相匹配，导致非常少量的非生产性试剂溶液被困在界面处。因此，当前端44和基座52都具有如图15所示匹配的锥形构型时，毛细管吸收将需要最小量的试剂溶液。

本发明描述了一种完全自动化的光流控诊断系统20和设计用于快速分析物检测的附带方法，而无需使用传统的微孔板阅读仪或传统的孔板。系统20包括三个可独立使用的组件：光流控传感器阵列22、具有预先填充的样品池54和排放室56的测试板24、以及光学检测盒26。在所描述的一个实施例中，传感器阵列22可附接到具有两个自由度的机械臂并且可从机械臂拆卸，可垂直和水平移动，而测试板24和光学检测盒26驻留在静止位置。另外，系统20能够将用户期望的光学检测模块(例如，化学发光、荧光等)与或不与堆叠模块集成以用于高通量测试。设想的整个系统20体积可以设计成占据不到1立方英尺，使其便于携带。用户能够访问和控制系统20，同时还能够通过触摸屏界面(未示出)看到系统的状态。

图16中所示的备选12×24矩阵测试板24示出了可选的机构，其中前两列样品池54形成为松散块组件，沿分离线84与测试板24中的其他孔48接近。这种类型的布置使得样品池54的初始列便于用于患者样品采集。因此，这些前导列至少在初始时与测试板24的其余部分断开是潜在有益的。

虽然便携式系统20(即，小于1立方英尺)对于许多用户可能是期望的，但是在其他预期的实施例中，系统20可以按比例放大以包括其他部件，例如对测试板24的自动样本添加，用于传感器阵列22、测试板24和/或光学检测盒26的自动插入、自动排出、自动重新加载的堆叠模块，仅举几个例子。

系统20具有许多优点，包括：(1)与现有技术一样，它不需要庞大的标准孔板阅读仪；(2)不需要手动添加试剂；(3)可选地小直径的光流控传感器提高分析物捕获效率，并缩短检测时间，从而实现快速诊断；(4)具有两个开口端的光流控设计允许添加和取出分析物(溶液)，其使用毛细管力或由外部装置引起的压差或两者的组合；(5)试剂/分析物池中的预定和预填充试剂和吸收垫为试剂/分析物的输送和排放提供了有效的手段；(6)不透明光限制盒26使得在各个光流控传感器单元28之间可以防止光学串扰。因此，可以采用化学发光或荧光检测方案；(7)由于系统20的可选紧凑尺寸，它可以部署在病人床边、医生办公室和空间有限的实验室；(8)由于自动化系统的性质，它促进了高通量筛选。通过以下描述和附图，这些以及其他优点对于本领域技术人员将变得显而易见。

已经根据相关的法律标准描述了前述发明，因此该描述是示例性的而不是限制性的。对于本领域技术人员来说，对所公开实施例的变化和修改可以变得显而易见，并且落入本发明的范围内。

Claims (15)

1.一种用于光流控诊断系统的传感器单元，配置为顺序移入和移出与多个离散孔的对准，所述传感器单元包括：

顶端、与所述顶端垂直间隔开的底端，

从所述顶端到所述底端连续延伸的流体管道，

邻近所述底端的反应器区段，所述流体管道包括固定在所述反应器区段中的流体管道至少一部分上的反应性涂覆剂，

所述反应器区段具有外部几何形状，所述外部几何形状包括多个外表面，所述外表面完全围绕唯一一个所述流体管道，所述外表面中的一个包括平面观察面，所述平面观察面的至少一部分由光学透射材料制成，所述流体管道大致是圆柱形的，其中所述管道和所述观察面之间的所述反应器区段的部分包括大致平凹的透镜，以及

所述反应器区段具有基本上以所述流体管道为中心的预定的外部几何形状，所述反应器区段具有直接邻近所述流体管道的底端形成的前端，所述前端具有方形到圆形放样的混合过渡。

2.如权利要求1所述的传感器单元，其中所述流体管道具有连续的剖面区域。

3.如权利要求1所述的传感器单元，其中所述反应器区段的所述预定的外部几何形状大致是方形。

4.如权利要求1所述的传感器单元，其中所述传感器单元包括邻近所述顶端的耦合器区段，所述耦合器区段包括以所述流体管道为中心的圆锥形逐渐变细外表面。

5.如权利要求1所述的传感器单元，还包括测试板，所述测试板具有形成在其中的至少一个孔，所述孔具有基座，所述基座配置有与所述反应器区段的所述前端互补的凹入的方形到圆形形状。

6.如权利要求1所述的传感器单元，还包括至少一个隔离室，所述隔离室具有开放室顶和开放视口以及光学不透明侧面，所述反应器区段设置在所述隔离室中，其中所述观察面通过所述视口暴露。

7.一种用于光流控诊断系统的传感器单元和多孔测试板的组合，所述组合配置成与至少一个传感器单元相互作用，所述传感器单元顺序地移入和移出与测试板的对准，所述组合包括：

传感器单元，所述传感器单元包括：

顶端、与所述顶端垂直间隔开的底端，

从所述顶端到所述底端连续延伸的流体管道，

邻近所述底端的反应器区段，所述流体管道包括固定在所述反应器区段中的流体管道至少一部分上的反应性涂覆剂，和

所述反应器区段具有外部几何形状，所述外部几何形状包括多个外表面，所述外表面完全围绕唯一一个所述流体管道，所述外表面中的一个包括平面观察面，所述平面观察面的至少一部分由光学透射材料制成，所述流体管道大致是圆柱形的，其中所述管道和所述观察面之间的所述反应器区段的部分包括大致平凹的透镜，以及所述反应器区段具有基本上以所述流体管道为中心的预定的外部几何形状，所述反应器区段具有直接邻近所述流体管道的底端形成的前端，所述前端具有方形到圆形放样的混合过渡，

多个孔，每个孔具有由上开口和下基座限定的孔深度，所述板中的每个所述孔具有大致相等的孔深度，所述传感器单元的所述反应器区段适于通过所述上开口进入每个所述孔，每个所述孔的基座具有凹入的方形到圆形的形状，其与每个反应器区段的前端相匹配，

至少三个孔，所述至少三个孔布置在序列簇中，所述序列簇中的至少一个孔包括容纳液体分析物试剂的样品池，所述序列簇中的至少一个孔包括配置成从传感器单元排出液体试剂的排放室，且所述序列簇中的至少一个孔包括容纳液体显色剂的着色剂池。

8.如权利要求7所述的组合，其中所述序列簇包括多个所述样品池和相应的多个所述排放室，多个样品池与多个排放室交替设置。

9.如权利要求7所述的组合，其中所述序列簇中的每个所述孔具有大致方形的内部几何形状。

10.如权利要求7所述的组合，其中所述排放室包括吸收垫。

11.如权利要求7所述的组合，其中所述序列簇中的所述孔以线性阵列排列，并且其中所述序列簇中的至少一个所述样品池能够沿着分离线从所述序列簇中的其他孔拆出。

12.一种用于光流控诊断系统的传感器单元和光学检测盒的组合，所述组合包括：

传感器单元，所述传感器单元包括：

顶端、与所述顶端垂直间隔开的底端，

从所述顶端到所述底端连续延伸的流体管道，

邻近所述底端的反应器区段，所述流体管道包括固定在所述反应器区段中的流体管道至少一部分上的反应性涂覆剂，和

所述反应器区段具有外部几何形状，所述外部几何形状包括多个外表面，所述外表面完全围绕唯一一个所述流体管道，所述外表面中的一个包括平面观察面，所述平面观察面的至少一部分由光学透射材料制成，所述流体管道大致是圆柱形的，其中所述管道和所述观察面之间的所述反应器区段的部分包括大致平凹的透镜，以及所述反应器区段具有基本上以所述流体管道为中心的预定的外部几何形状，所述反应器区段具有直接邻近所述流体管道的底端形成的前端，所述前端具有方形到圆形放样的混合过渡，

多个隔离室，每个隔离室具有由开放室顶和封闭底板限定的室高度，每个所述隔离室具有开放视口和光学不透明侧面，每个所述隔离室适于在其中接收所述传感器单元的反应器区段。

13.如权利要求12所述的组合，其中所述多个隔离室的数量与多个所述传感器单元的数量相对应。

14.如权利要求12所述的组合，其中每个所述隔离室具有大致相等的室高度。

15.如权利要求12所述的组合，其中所述反应器区段通过所述视口暴露。

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