CN110389165A - Cd93在制备预警婴幼儿血管瘤脐血检测试剂盒及治疗药物中的应用 - Google Patents

Cd93在制备预警婴幼儿血管瘤脐血检测试剂盒及治疗药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开CD93在制备预警婴幼儿血管瘤脐血检测试剂盒及治疗药物中的应用。本研究发现新生儿脐血血清CD93具有预测/预警IH发生的重要作用，系IH肿瘤血清标记物。由于IH是婴幼儿最常见的良性肿瘤，而新生儿脐血恰好在IH发病前期易于足量采集，具无创伤、家属易于接受等优势，因此，研发以CD93为预测/预警蛋白的脐血检测试剂盒或试纸，以预警IH的发生，对IH开展早监测、早发现、早治疗，尽可能降低严重IH的致畸率，减少误诊误治率，具有极为重要的临床意义和社会价值。同时，提示CD93作为跨膜蛋白，能促进血管瘤干细胞血管生成，具有抗血管生成治疗靶标的重要意义，可应用于制备相关的治疗药物及预防用药，以开展IH的早期治疗及预防。

Description

CD93在制备预警婴幼儿血管瘤脐血检测试剂盒及治疗药物中 的应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，尤其涉及CD93在制备预警婴幼儿血管瘤(Infantilehemangioma,IH)的脐血检测试剂盒中的应用。
背景技术
IH是最常见的婴幼儿良性肿瘤。在中国，发病率高达4-10％，流行病学研究发现女婴、早产儿与低体重儿中更常见，其中男女发病比例约为1：4。其独特的快速增殖与自然消退病程，使之成为人类观察肿瘤性血管生成的唯一天然模型。更重要的是，鉴于IH的高发病率、高侵袭性、独特的病程与流行病学表现，及不甚满意的治疗现状，探索其病因及发生发展机制成为国内外学者研究的热点和难点。
IH常于出生数周内出现，短期内迅速增殖，进展极快。60％以上瘤体位于颜面部，数周的生长就可能侵袭眼鼻口等器官，损毁患儿的容貌。除外观之外，部分病例还可伴发大面积溃疡、感染、呼吸道压迫梗阻、血小板减少等，甚至危及生命。经历一年左右的增生后，IH逐渐稳定，进入长达多年的退化期，但畸形的遗留和心理的创伤难以避免。目前，IH病因及发病机制尚未阐明，治疗缺乏特异性，其危害不容小觑，由于部分IH易与静脉畸形等表观类似的体表肿物相混淆，造成误诊误治，不但延误治疗，还给患儿带来不必要的医源性损伤。
IH发病率高，好发于面部，发病早而快，数周内迅速生长，猝不及防，给无数家庭带来延续多年，甚至终生的灾难，是中国弃婴的一个重要原因。但遗憾的是，目前尚缺乏预测IH发生的血清预警蛋白。
因此，寻找脐血预警蛋白，预测IH发生，对IH(尤其是严重IH)的早期监测、早期治疗、甚至预防IH发生，具有极为重要的临床意义和社会价值。同时，该预警蛋白的发现将为发病机制研究提供重要的线索，为开发相关药物，甚至预防用药提供新的切入点。
发明内容
本发明的第一个目的在于，提供CD93在制备预警婴幼儿血管瘤的脐血检测试剂盒中的应用。
本发明的第二个目的在于，提供CD93在制备治疗婴幼儿血管瘤药物中的应用。
本发明的第三个目的在于，提供CD93在制备预防婴幼儿血管瘤药物中的应用。
本发明的第四个目的在于，提供CD93在制备血管瘤血清标记物中的应用。
为了实现上述第一个目的，本发明提供了CD93在制备预警婴幼儿血管瘤的脐血检测试剂盒中的应用。
为了实现上述第二个目的，本发明提供了CD93在制备治疗婴幼儿血管瘤药物中的应用。
为了实现上述第三个目的，本发明提供了CD93在制备预防婴幼儿血管瘤药物中的应用。
为了实现以上第四个目的，本发明提供了CD93在制备血管瘤血清标记物中的应用。
本发明的优点在于，本研究发现新生儿脐血血清CD93具有预测/预警IH发生的重要作用，并具有很强的预测/预警价值(ROC曲线下面积达0.91，特异度达91.67％)，系IH肿瘤血清标记物，以往IH研究中从未见报道，属源头创新。由于新生儿脐血恰好在IH发病前期易于足量采集，具无创伤、家属易于接受等优势，因此，研发以CD93为预测/预警蛋白的脐血检测试剂盒或试纸，广泛应用于新生儿出生阶段，以预警发病率高达4-10％，常于出生数周内出现且迅速增殖，易损毁容貌的IH的发生，对最常见的婴幼儿良性肿瘤——IH开展早监测、早发现、早治疗，尽可能降低严重IH的致畸率，减少误诊误治率，具有极为重要的临床意义和社会价值。同时，提示CD93作为跨膜蛋白，能促进血管瘤干细胞血管生成，具有抗血管生成治疗靶标的重要意义，可应用于制备相关的治疗药物及预防用药，以开展IH的早期治疗及预防。
附图说明
图1定量质谱检测结果聚类分析图。
图2样品间鉴定蛋白一致性分析。
图3为差异频次图。
图4为差异蛋白火山图分析。
图5CD93ELISA法血清学验证，提示两组血清间CD93表达水平存在显著性差异(P<0.01)，实验组高于对照组。
图6ROC曲线分析，提示曲线下面积达0.9097，特异度91.67％，敏感度75％(P＝0.0007)，具有很强的诊断价值。
图7CD93ELISA法血清学验证重复实验，再次验证两组血清间CD93表达水平存在显著性差异(P<0.05)，实验组高于对照组。
具体实施方式
以下，结合具体实施方式对本发明的技术进行详细描述。应当知道的是，以下具体实施方式仅用于帮助本领域技术人员理解本发明，而非对本发明的限制。
实施例1.新生儿脐血血清CD93具有预测/预警IH发生的重要作用
为寻找脐血预警蛋白，作如下实验标本采集和研究：
1、2014年至2016年前瞻性采集预留约1100例新生儿脐血血清标本，-80℃冰箱保存，实验过程中标本避免反复冻融。
2、每位新生儿均观察随访半年，发现IH的患儿共12例，从而将预留的血清标本分为两组：发生IH的实验组(随访阳性脐血血清)和未发生IH的对照组(随访阴性脐血血清)。
3、利用非标记定量蛋白质组学技术(Label-free quantitative proteomicstechnology)行定量质谱检测9对实验组和对照组血清样品，以获取两组间的差异蛋白。
4、聚类分析质谱检测结果，将实验组血清和对照组血清各聚成两类，绘制聚类图(图1)，每类都有一些表达水平相当的蛋白。样品间鉴定蛋白一致性分析(图2a和图2b)提示一致性在80％以上，说明样品制备和分析重复性良好。两组血清蛋白差异频次符合正态分布(图3)，可信度高。
5、检测对比9例实验组和9例对照组血清样品，共鉴定到517种差异蛋白，绘得差异蛋白火山图(图4)，图中红色(右上角区域)及绿色(左上角区域)散点提示实验组和对照组血清间显著性定量差异蛋白(P<0.05，变化倍数>2.5倍)，其中红点为增高超过2.5倍，绿点为降低超过2.5倍。红点所代表增高超过2.5倍的差异蛋白共19个，从中进行二次筛选：结合前期血管瘤组织标本基因芯片数据IPA(Ingenuity Pathway Analysis)生物信息分析结果，分析上述19个差异蛋白与血管瘤发病机制的相关性，筛选出4个增高超过2.5倍的差异蛋白。
针对这4个差异蛋白分别进一步行ELISA法血清学验证。最终检测得唯有CD93在两组间存在显著性差异(P<0.01)，实验组表达水平高于对照组(图5)。受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)分析提示：曲线下面积(AUC)达0.91，特异度91.67％，敏感度75％(P＝0.0007)，具有很强的诊断价值(图6)。并且，行重复实验，再次验证CD93在两组间存在显著性差异(P<0.05)，实验组CD93表达水平高于对照组(图7)。得以重复验证的结果说明：IH患儿在尚未出现IH的刚出生阶段，其脐血血清CD93表达水平已出现增高迹象，说明脐血血清CD93具有预测/预警IH发生的功能。并且，ROC曲线AUC达0.91(AUC>0.9即具强诊断价值)，特异度达91.67％说明该因子诊断价值强，预警意义高。同时，上述数据说明脐血CD93与IH的发病密切相关，系良好的肿瘤血清标记物，不但与IH的发生/发展呈伴随现象，而且可能是IH的致病因素和治疗靶标。CD93作为跨膜蛋白，提示能促进血管瘤干细胞血管生成，具有抗血管生成治疗靶标的重要意义，可应用于制备相关的治疗药物及预防用药，以开展IH的早期治疗及预防。
综上所述，本研究发现新生儿脐血血清CD93具有预测/预警IH发生的重要作用，并具有很强的预测/预警价值，系IH肿瘤血清标记物。CD93在以往血管瘤研究中未见报道，本研究属源头创新。
本研究发现新生儿脐血血清CD93具有预测/预警IH发生的重要作用，并具有很强的预测/预警价值(AUC达0.91，特异度达91.67％)，因此，可利用新生儿脐血易于足量采集、无创伤、家属易于接受等优势，研发以CD93为预测/预警蛋白的脐血检测试剂盒或试纸，广泛应用于新生儿，以预警发病率高达4-10％的IH的发生，对IH(尤其是严重IH)开展早监测、早发现、早治疗，尽可能降低严重IH的致畸率，减少误诊误治率，具有极为重要的临床意义和社会价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.CD93在制备预警婴幼儿血管瘤的脐血检测试剂盒中的应用。
2.CD93在制备治疗婴幼儿血管瘤药物中的应用。
3.CD93在制备预防婴幼儿血管瘤药物中的应用。
4.CD93在制备血管瘤血清标记物中的应用。
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