CN110349623A - 基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，属于阿尔茨海默病相关基因及位点筛选领域。本发明具体步骤为取GWAS数据为x、eQTL数据为y，SNP数据为z；得到x对于y的效果为bxy、z对于x的效果bzx、z对于y的效果为bzy；定义bxy为bxy＝bzy/bzx；计算eQTL数据集中SNP的Z‑score；计算GWAS数据集中对应SNP的Z‑score；计算统计量Tsmr并服从自由度为1的卡方分布；对Tsmr进行卡方检验并求得P‑value；根据P‑value的大小进行筛选。本发明发现更多与AD相关的基因与位点，在做基因筛查的时候可以预知患病风险，对于基因靶向药物的研发也有极其重要的意义。在极端情况下，可以进行基因敲除手术使患者康复。
Description
技术领域
本发明涉及基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，属于老年痴呆病相关基因及位点筛选领域。
背景技术
衰老是生物界中普遍存在的规律，每个生物体都不可避免会经历衰老这一过程。衰老机理的研究是揭开衰老的本质和防治老年性疾病的一个重要环节。在衰老的过程中，阿兹海默症Alzheimer’s Disease，AD，即老年痴呆病)这一类神经退行性疾病扮演着相当重要的角色，诸多研究表明老年痴呆病等神经退行性疾病与衰老密切相关，它们之间存在着许多相互作用。神经退行性疾病(Degenerative diseases of the central nervoussystem，ND)是一组神经功能退行性改变为特征的疾病的总称，包括老年痴呆病、帕金森综合症(Parkinson’s Diseases，PD)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s Disease，HD)、不同类型脊髓小脑共济失调、肌萎缩侧索硬化症及脊髓肌萎缩症等。神经退行性疾病的发生是由多种不同原因导致的，包括神经元或神经胶质细胞的营养缺乏、轴突传递功能受损、谷氨酸受体活性过高、活性氧水平过高、代谢通路受损、线粒体能量产生减少、折叠错误的蛋白质形成增加或降解不充分、炎症过程、病毒感染、细胞核或线粒体DNA突变以及RNA或蛋白质的加工过程不正确所致的特殊蛋白质或脂质部分功能的损失或增加等因素。目前对神经退行性疾病的机理及治疗已进行了大量的研究，但至今尚无有效并且成熟的方法和药物来防止防治这类疾病。
约0.1％的患者具有常染色体显性遗传，且通常在65岁前便已发病，被称为早发型阿兹海默综合征。大多数家族性常染色体显性遗传主要出现在三个基因突变中：编码APP基因、编码早老素1和2基因。这些基因的突变多导致SP的重要组成多肽Aβ42的增加。这类基因中也有些突变会导致Aβ42的增加，从而降低了Aβ42的含量，进而起到了抑制AD的作用。但多数病人中并不存在这些常染色体显性遗传的基因突变，取而代之的是具有一定环境和基因多态性的风险基因，如ApoE基因中ε4等位基因的人群发病风险在杂合子可提高三倍，在纯合子中可提高15倍{Breitner,1999#48}。最近随着基因芯片和大数据的发展，通过GWAS分析已得到19个区域的基因均可提高发病风险，包括：CASS4、CELF1、FERMT2、HLA-DRB5、INPP5D、MEF2C、NME8、PTK2B、SORL1、ZCWPW1、SIC24A4、CLU、PICALM、CR1、BIN1、MS4A、ABCA7、EPHA1、CD2AP{Marioni,2018#49}。除此之外，也有学者认为TREM2与AD相关。
目前，GWAS被广泛的应用在各类神经疾病易感基因的识别中，事实上，使用GWAS分析寻找AD的风险基因仅仅是从10年前才开始的。这个世纪初，许多课题组都在识别AD的易感位点，但实际结果并不理想，不同课题组间所共同找到的易感基因只有sorl1。导致研究结果不一致的原因主要是由于实验样本的异质性、复杂的连锁不平衡模式、等位基因频率的差异以及样本量的大小。在过去的10年里，高通量测序技术的出现允许研究人员同时检测基因组上数以百万计的单核苷酸多态性位点(Single Nucleotide Polymorphisms，SNP)。一些大的机构和公司在高通量测序技术上的努力使得人们在近几年发现了许多新的AD的通路和易感基因。第一批将GWAS应用到AD中的研究者首先识别出了clu、picalm、cr1和bin1等4个易感基因位点。后来又有其他研究组通过更大样本量的GWAS分析找到了如cd33和epha1等易感基因位点，这些研究的实验样本都主要来自于欧洲人群。在上述的易感基因位点上，最显著的SNP的人口归因分数都在1％到8％之间，其优势比(odds ratio，OR值)的变化范围在1.16到1.20之间。
然而，GWAS仍然存在一定的局限性。例如，该策略基于“常见疾病－常见变异”的假说，遗漏了可能在病因中起更重要作用的罕见变异(次要等位基因频率(minor allelefrequency，MAF<0.005))；所获得的关联SNP也不一定是真正的致病位点，而只是与真正致病位点呈LD关联的“标签”SNP，尤其是一些位于所谓的基因“荒漠区”的信号，对阐明遗传变异的生物学功能造成了很大的困难；GWAS通常根据统计学差异最明显的原则，分析单个位点的边际效应，而忽视了复杂性疾病存在的多基因的交互作用。因此，GWAS仍不能全面揭示复杂性疾病的遗传易感因素，它只是探索复杂性疾病遗传病因机制的一个重要环节，如何对GWAS易感位点进行深入挖掘并找出真正的致病位点，及探索这些非编码序列如何发挥生物学机制成为遗传学研究的又一个挑战。
表达数量性状位点定位(expression quantitative trait loci，eQTL)，是以基因mRNA的表达水平作为数量性状，利用传统的QTL方法进行分析，定位调控目的基因表达的遗传位点。这种定位方法首先需要测量每个研究个体的基因型和基因表达水平两种数据，然后使用关联分析(远交群体)或连锁分析(家系或实验杂交群体)比较基因型与基因表达水平间的关联。研究发现，GWAS所发现的遗传易感位点约80％位于基因组的非编码区，提示其中的致病位点可能对基因表达存在调控功能。Nicolae等研究人员将常见复杂性疾病GWAS所发现的SNP和同一分型平台与其等位基因频率分布相匹配的其他随机抽样SNP两者进行比较发现，前者明显包含更多的eQTL。因此，大规模eQTL研究的一个重要作用便是能够在GWAS遗传易感区域内众多SNP位点中优先筛选出可能的致病位点，并且通过DNA多态性对生物性状的影响推测其可能的生物学机制。目前，己有相当多的研究将eQTL分析作为一种非常有效的工具来对GWAS结果进行深入解读，并且随着样本量逐渐增加，eQTL研究由于以往样本量偏小而造成的统计效能偏低问题也逐渐得改善，所发现的eQTL数目也在显著増加。
如何解释和利用数据成为GWAS研究中最为关键和富有挑战的环节。如何对GWAS得到的疾病关联位点进行功能注释并以此为出发点寻找到致病位点成为解释复杂疾病致病机理的关键问题，利用信息是对疾病关联位点进行注释并解释其作用机制的一条可行的捷径。eQTL是指将基因的表达水平作为数量性状进行分子标记连锁作图而得到的影响基因表达的位点。由于技术水平的限制，早期的eQTL研究只能测定少数几个基因的表达量，这些研究揭示了基因表达水平是由多个遗传位点共同控制的，而且并不一定会与每个位点相协同。随着基因芯片技术的应用，同时测量上万个基因的表达量成为可能，人们开始对全基因组的eQTL进行扫描。利用高通量的基因表达芯片和SNP芯片可以同时获得样本的全基因组水平的基因表达谱和SNP图谱，再经过统计学关联分析，可以得到大量影响基因表达的遗传位点。eQTL分析可以直接揭示SNP对基因表达的影响，有助于进一步阐明基因型如何影响细胞和机体水平的表型，再与GWAS得到的疾病关联的SNP想结合，对这些SNP进行功能分析，将对复杂疾病的机理研究起到重要推动作用。
本专利就是结合GWAS和eQTL两方面的数据，研究SNP与AD之间的相关性。通过GWAS我们可以获得大量的与AD相关的SNP，其中有部分非常显著，但也存在不太显著的部分，而在eQTL中不显著的SNP可能变得显著。因此，这些SNP到底是不是影响疾病的重要因素，以及他们是通过哪种方式作用到疾病上是我们的核心目标。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述现有技术存在的问题，进而提供一种基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，所述基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法具体步骤为：
步骤一：取GWAS数据为x、eQTL数据为y，SNP数据为z；
步骤二：得到z对于x的效果bzx、z对于y的效果为bzy；
步骤三：根据bxy＝bzy/bzx得到x对y的效果bxy；
步骤四：计算eQTL数据集中SNP的Z统计量Z-score，记为zzy；
zzy＝bzy/SE
bzy为GWAS数据集中的beta，其中，beta是数据集自带的参量，是基因与表达的回归参量；SE是方差；
步骤五：计算GWAS数据集中对应SNP的Z-score，记为zzx
zzx＝bzx/SE
步骤六：计算统计量Tsmr
Tsmr服从自由度为1的卡方分布；
步骤七：对Tsmr进行卡方检验并求得P-value；
步骤八：根据P-value的大小筛选，P-value越小相关度越高。
本发明一种基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，所述步骤一中将y设置为表型即输出变量，将x设置为基因的表达即暴露因子，将z设置为基因突变即工具因子。
本发明一种基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，所述步骤二中bzx为基因突变对于基因表达的影响、bzy为基因突变对于表型的影响。
本发明一种基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，所述步骤三中bxy为基因表达对表型的影响并刨除了混杂因素。
本发明基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，发现更多与AD相关的基因与位点，在做基因筛查的时候可以预知患病风险，对于基因靶向药物的研发也有极其重要的意义；在极端情况下，可以进行基因敲除手术使患者康复。
附图说明
图1为本发明孟德尔随机化方法流程图。
图2为本发明基因重复次数柱形图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明做进一步的详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式，但本发明的保护范围不限于下述实施例。
实施例一：如图1所示，本实施例所涉及的基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法具体步骤为：
步骤一：取GWAS数据为x、eQTL数据为y，SNP数据为z；
步骤二：得到z对于x的效果bzx、z对于y的效果为bzy；
步骤三：根据bxy＝bzy/bzx得到x对y的效果bxy；
步骤四：计算eQTL数据集中SNP的Z统计量Z-score，记为zzy；
zzy＝bzy/SE
bzy为GWAS数据集中的beta，其中，beta是数据集自带的参量，是基因与表达的回归参量；SE是方差；
步骤五：计算GWAS数据集中对应SNP的Z-score，记为zzx
zzx＝bzx/SE
步骤六：计算统计量Tsmr
Tsmr服从自由度为1的卡方分布；
步骤七：对Tsmr进行卡方检验并求得P-value；
步骤八：根据P-value的大小筛选，P-value越小相关度越高。
GWAS已经确定了数千种与各种性状和疾病相关的突变。然而，由于复杂的连锁效应和样本的统计误差，这些突变对疾病的机制和作用仍然未知。如果基因表达水平受突变影响，不同基因型个体的基因表达水平会有所不同，因此如果基因的表达水平影响疾病，那么不同的基因型会有不同的表型产生对疾病不同的影响。所以这个想法与孟德尔随机化(MR)非常相似，其中SNP可以作为工具变量来探索基因和疾病之间的关联。
eQTL是指染色体上特异性调节mRNA和蛋白质表达的区域。mRNA或蛋白质的表达水平与数量性状成比例。eQTL可分为顺式eQTL和trans-eQTL。顺式eQTL是位于基因的基因组区域，表明mRNA水平的变化可能是由基因本身的差异引起的；
trans-eQTL位于其他基因组区域，调控其他基因，控制基因mRNA的水平。
图1中test statistic将bxy、bzx、bzy转化为t的统计量，用于之后的计算使用，在t统计量的样本数较多时可以转化为z统计量。
实施例二：如图1所示，本实施例所涉及的一种基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，所述步骤一中将y设置为表型即输出变量，将x设置为基因的表达即暴露因子，将z设置为基因突变即工具因子。
实施例三：如图1所示，本实施例所涉及的一种基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，所述步骤二中bzx为基因突变对于基因表达的影响、bzy为基因突变对于表型的影响。
实施例四：如图1所示，本实施例所涉及的一种基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，所述步骤三中bxy为基因表达对表型的影响并刨除了混杂因素。
实施例五：如图1-2所示，本实施例所涉及的一种基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，进行实验验证，2组GWAS数据和5组eQTL数据，并得到了如下结果。正如我们在表1中所见，筛选出了27个与AD相关的SNP，它们属于7个基因。大多数这些基因都是重复选择的。然后，绘制如图2所示以显示被筛选的次数。
表1.AD相关SNP
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，这些具体实施方式都是基于本发明整体构思下的不同实现方式，而且本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。
Claims (4)
1.基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，其特征在于，所述基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法具体步骤为：
步骤一：取GWAS数据为x、eQTL数据为y，SNP数据为z；
步骤二：得到z对于x的效果bzx、z对于y的效果为bzy；
步骤三：根据bxy＝bzy/bzx得到x对y的效果bxy；
步骤四：计算eQTL数据集中SNP的Z统计量Z-score，记为zzy；
zzy＝bzy/SE
bzy为GWAS数据集中的beta，其中，beta是数据集自带的参量，是基因与表达的回归参量；SE是方差；
步骤五：计算GWAS数据集中对应SNP的Z-score，记为zzx
zzx＝bzx/SE
步骤六：计算统计量Tsmr
Tsmr服从自由度为1的卡方分布；
步骤七：对Tsmr进行卡方检验并求得P-value；
步骤八：根据P-value的大小筛选，P-value越小相关度越高。
2.根据权利要求1所述的基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，其特征在于，所述步骤一中将y设置为表型即输出变量，将x设置为基因的表达即暴露因子，将z设置为基因突变即工具因子。
3.根据权利要求1或2所述的基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，其特征在于，所述步骤二中bzx为基因突变对于基因表达的影响、bzy为基因突变对于表型的影响。
4.根据权利要求3所述的基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，其特征在于，所述步骤三中bxy为基因表达对表型的影响并刨除了混杂因素。
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