CN110310744B - 窦房结虚拟生理组织的构建方法、存储介质和计算设备 - Google Patents

窦房结虚拟生理组织的构建方法、存储介质和计算设备 Download PDF

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CN110310744B CN201910496083.0A CN201910496083A CN110310744B CN 110310744 B CN110310744 B CN 110310744B CN 201910496083 A CN201910496083 A CN 201910496083A CN 110310744 B CN110310744 B CN 110310744B
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Abstract

本发明公开了一种窦房结虚拟生理组织的构建方法、存储介质和计算设备，首先创建窦房虚拟生理组织的几何模型；将几何模型划分成多个区域，包括非兴奋组织区域、中心窦房结组织区域、外围窦房结组织区域和心房组织区域；针对划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建相应的细胞模型；针对于划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建电兴奋传导模型。本发明方法所构建的虚拟生理组织构筑了从微观分子到宏观器官变化的桥梁，所重现的窦房结起搏和电传导过程更符合人类窦房结的电生理，减少动物实验的时间和金钱开销，更快、更好、更安全地研究窦房结的起搏机制。

Description

窦房结虚拟生理组织的构建方法、存储介质和计算设备
技术领域
本发明涉及转化医学技术领域，特别涉及一种窦房结虚拟生理组织的构建方法、存储介质和计算设备。
背景技术
窦房结是人类心脏的起搏点，位于右心房上部，靠近右心房与上腔静脉交界处的界沟上端。成人窦房结的大小为15mm×5mm×2mm，窦房结呈扁平状，外部由非兴奋组织和非自律性的心房组织包围，内部为窦房结细胞，窦房结细胞由中心细胞(起搏细胞)和外围细胞(过渡细胞)组成。中心细胞较小，是心脏起搏的发生部位；外围细胞是中心细胞和心房细胞的连接细胞，其结构和形态介于中心细胞和心房细胞之间，负责电兴奋的传导。窦房结细胞可以自动、有节律地产生电脉冲并带动心房组织兴奋，继而按照电传导系统的顺序最终引起心室的兴奋和收缩。正常情况下，窦房结每分钟可发出60～100次的电脉冲，电脉冲沿着电传导系统传输至心脏各处，支配心肌的收缩与舒张。
目前，关于窦房结起搏机制的研究，细胞分子生物学家大多从基因、蛋白、细胞层次上研究窦房结钙钟和膜钟的起搏机制，临床医生和心脏病理学家大多从器官层次通过电脉冲传导形式研究窦房结的起搏机制和生理功能。对于人类窦房结研究存在以下问题：1)当前微观研究与宏观研究的差异性使人们对窦房结功能缺乏系统的认识；2)考虑伦理道理问题，缺乏人类窦房结细胞、组织和结构的实验数据，这大大阻碍了人们对窦房结功能的认识；3)动物与人类的窦房结存在很大的差异性，动物实验成果对人类窦房结的研究在可用性和可靠性上存在争议。
近年来，随着生物系统建模技术的快速发展，大大推动了人类对生命本质、生理功能、致病机理等的研究，形成了“从复杂系统角度认识生物体的结构、行为和控制机理，综合解析生物系统运动规律，破解、改造和设计生命”的崭新研究方向。通过综合当前在分子生物学、生物化学、生理学及解剖学方面的最新成果，量化以及模式化地处理系统到器官、组织、细胞、蛋白、基因等各个层次的解剖、生化及生理学信息，将各种无序碎片化的生物实验数据整合成具有生理功能的“有机体”，进而定量描述机体在各个物理尺度和时间尺度的功能、相互作用、调节机制以及与周围环境的适应性。
现有技术文件Computational assessment of the functional role ofsinoatrial node exit pathways in the human heart(Kharche S R,Vigmond E,EfimovI R,et al.[J].PloS one,2017,12(9):e0183727.)中提到了窦房结组织的构建方法，但是该方法存在以下缺陷：(1)整个组织结构包括中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房，未包含非兴奋组织(如界嵴或者脂肪等)，因此，组织结构的代表性不足；(2)组织中的所有细胞都采用Fenton-Karma计算模型，该模型不是基于人类实验数据构建的，不具有人类心肌细胞的生理功能：虚拟生理组织不包含钙钟，心房模型不能重现生物实验中的早后除极和迟后除极等。
发明内容
本发明的第一目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种窦房结虚拟生理组织的构建方法，该方法构建了细胞模型以及电兴奋传导模型，使得所构建的虚拟生理组织可以准确重现窦房结起搏和电传导过程。
本发明的第二目的在于提供一种存储介质。
本发明的第三目的在于提供一种计算设备。
本发明的第一目的通过下述技术方案实现：一种窦房结虚拟生理组织的构建方法，包括如下步骤：
创建窦房结虚拟生理组织的几何模型；
将所创建的窦房结几何模型划分成多个区域，包括非兴奋组织区域、中心窦房结组织区域、外围窦房结组织区域和心房组织区域；
针对划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建相应的细胞模型；
针对于划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建电兴奋传导模型。
优选的，在窦房结几何模型中，非兴奋组织、中心窦房结组织和外围窦房结组织依次位于心房组织的一侧，且非兴奋组织和心房组织共同包围中心窦房结组织和外围窦房结组织。
优选的，窦房结几何模型在长、宽和高上的节点数分别为200、4和4个；在长、宽和高上每相邻两个节点之间相隔一定的距离；其中每个节点代表一个细胞；
窦房结虚拟生理组织几何模型中，非兴奋组织区域在长、宽和高上的节点数分别为2个、4个和4个，即总共包括32个节点；中心窦房结组织区域在长、宽和高上的节点数分别为15个、2个和4个，即总共包括120个节点，外围窦房结组织区域在长、宽和高上的节点数分别为15个、2个和2个，即总共包括60个节点。
优选的，针对于非兴奋组织，利用不包含L型钙离子电流的窦房结细胞模型构建第一细胞模型，得到第一细胞模型为：
Figure GDA0003278909270000031
Iion1＝If1+ICaT1+IKr1+IKs1+Ito1+INa1+INaK1+INCX1+IKur1；
其中，Cm1表示非兴奋组织细胞膜电容；V1表示非兴奋组织细胞膜电位；t表示时间；Iion1表示流经非兴奋组织细胞膜的各离子电流之和；
其中，If1表示流经非兴奋组织细胞的funny电流；ICaT1表示流经非兴奋组织细胞的T型钙离子电流；IKr1表示流经非兴奋组织细胞的快速激活的延迟整流钾电流；IKs1表示流经非兴奋组织细胞的缓慢激活的延迟整流钾电流；Ito1表示流经非兴奋组织细胞的瞬时外向钾电流；INa1表示流经非兴奋组织细胞的快钠电流；INaK1表示流经非兴奋组织细胞的钠钾泵电流；INCX1表示流经非兴奋组织细胞的钠钙交换电流；IKur1表示流经非兴奋组织细胞的超快速延迟整流钾电流；
针对于中心窦房结组织，利用包含膜钟和钙钟的窦房结细胞模型构建第二细胞模型，得到第二细胞模型为：
Figure GDA0003278909270000041
Iion2＝If2+ICaL2+ICaT2+IKr2+IKs2+Ito2+INa2+INaL2+INaK2+INCX2+IKur2；
其中，Cm2表示中心窦房结组织细胞膜电容；V2表示中心窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion2表示流经中心窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；
If2表示流经中心窦房结组织的funny电流；ICaL2表示流经中心窦房结组织的L型钙离子电流；ICaT2表示流经中心窦房结组织的T型钙离子电流；IKr2表示流经中心窦房结组织的快速激活的延迟整流钾电流；IKs2表示流经中心窦房结组织的缓慢激活的延迟整流钾电流；Ito2表示流经中心窦房结组织的瞬时外向钾电流；INa2表示流经中心窦房结组织的快钠电流；INaL2表示流经中心窦房结组织的晚钠电流，其中，INaL2＝GNaL·m3·h·(V2-ENa)，GNaL表示晚钠电流的最大电导，m和h表示门控变量，ENa表示平衡电位；INaK2表示流经中心窦房结组织的钠钾泵电流；INCX2表示流经中心窦房结组织的钠钙交换电流；IKur2表示流经中心窦房结组织的超快速延迟整流钾电流；
针对于外围窦房结组织，利用包含膜钟和钙钟的窦房结细胞模型构建第三细胞模型，得到第三细胞模型为：
Figure GDA0003278909270000042
Iion3＝If3+ICaL3+ICaT3+IKr3+IKs3+Ito3+INa3+INaL3+INaK3+INCX3+IKur3；
其中，Cm3表示外围窦房结组织细胞膜电容；V3表示外围窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion3表示流经外围窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；
If3表示流经外围窦房结组织细胞的funny电流；ICaL3表示流经外围窦房结组织细胞的L型钙离子电流；ICaT3表示流经外围窦房结组织细胞的T型钙离子电流；IKr3表示流经外围窦房结组织细胞的快速激活的延迟整流钾电流；IKs3表示流经外围窦房结组织细胞的缓慢激活的延迟整流钾电流；Ito3表示流经外围窦房结组织细胞的瞬时外向钾电流；INa3表示流经外围窦房结组织细胞的快钠电流；INaL3表示流经外围窦房结组织细胞的晚钠电流，其中，INaL3＝GNaL·m3·h·(V3-ENa)，GNaL表示晚钠电流的最大电导，m和h表示门控变量，ENa表示平衡电位；INaK3表示流经外围窦房结组织细胞的钠钾泵电流；INCX3表示流经外围窦房结组织细胞的钠钙交换电流；IKur3表示流经外围窦房结组织细胞的超快速延迟整流钾电流；
针对于心房组织，利用能够重现心房正常动作电位、早后除极、迟后除极和折返波的窦房结细胞模型构建第四细胞模型，得到第四细胞模型为：
Figure GDA0003278909270000051
Iion4＝ICaL4+IKr4+IKs4+Ito4+IK1+IKur4+INa4+INaL4+INaK4+INCX4+IpK
+INab+ICab+IpCa+IStim；
其中，Cm4表示心房组织细胞膜电容；V4表示心房组织细胞膜电位；t表示时间；Iion4表示流经心房组织细胞膜的各离子电流之和；
其中，ICaL4表示流经心房组织细胞的L型钙离子电流；IKr4表示流经心房组织细胞的快速激活的延迟整流钾电流；IKs4表示流经心房组织细胞的缓慢激活的延迟整流钾电流；Ito4表示流经心房组织细胞的瞬时外向钾电流；IK1表示流经心房组织细胞的内向整流钾电流；IKur4表示流经心房组织细胞的超快速延迟整流钾电流；INa4表示流经心房组织细胞的快钠电流；INaL4表示流经心房组织细胞的晚钠电流，其中，INaL4＝GNaL·m3·h·(V4-ENa)，GNaL表示晚钠电流的最大电导，m和h表示门控变量，ENa表示平衡电位；INaK4表示流经心房组织细胞的钠钾泵电流；INCX4表示流经心房组织细胞的钠钙交换电流；IpK表示流经心房组织细胞的平台期钾电流；INab表示流经心房组织细胞的背景钠电流；ICab表示流经心房组织细胞的背景钙电流；IpCa表示流经心房组织细胞的平台期钙电流；IStim表示流经心房组织细胞的外部电刺激。
优选的，采用反应扩散方程构建电兴奋传导模型，具体为：
针对于非兴奋组织，构建第一电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000061
其中，Cm1表示非兴奋组织细胞膜电容；V1表示非兴奋组织细胞膜电位；t表示时间；Iion1表示流经非兴奋组织细胞膜的各离子电流之和；Dx1为电流在x方向上的扩散系数，Dy1为电流在y方向上的扩散系数，Dz1为电流在z方向上的扩散系数；
针对于中心窦房结组织，构建第二电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000062
其中，Cm2表示中心窦房结组织细胞膜电容；V2表示中心窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion2表示流经中心窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；Dx2为电流在x方向上的扩散系数，Dy2为电流在y方向上的扩散系数，Dz2为电流在z方向上的扩散系数；
针对于外围窦房结组织，构建第三电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000063
其中，Cm3表示外围窦房结组织细胞膜电容；V3表示外围窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion3表示流经外围窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；Dx3为电流在x方向上的扩散系数，Dy3为电流在y方向上的扩散系数，Dz3为电流在z方向上的扩散系数；
针对于心房组织，构建第四电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000064
其中，Cm4表示心房组织细胞膜电容；V4表示心房组织细胞膜电位；t表示时间；Iion4表示流经心房组织细胞膜的各离子电流之和；Dx4为电流在x方向上的扩散系数，Dy4为电流在y方向上的扩散系数，Dz4为电流在z方向上的扩散系数。
更进一步的，采用前向欧拉方法数值求解各电兴奋传导模型中的微分方程，具体如下：
Figure GDA0003278909270000071
Figure GDA0003278909270000072
Figure GDA0003278909270000073
其中，Vj(x,y,z,t)表示的是窦房结虚拟生理组织几何模型中(x,y,z)坐标处对应细胞在时间t的细胞膜电位，Δx＝Δy＝Δz为空间步长，Δt为时间步长。
更进一步的，Dx1＝Dz1＝1.5mm2s-1，Dy1＝0.75mm2s-1；Dx2＝Dz2＝1.5mm2s-1，Dy2＝0.75mm2s-1；Dx3＝Dz3＝1.5mm2s-1，Dy3＝7.5mm2s-1；Dx4＝Dz4＝300mm2s-1，Dy4＝30mm2s-1；
Δx＝Δy＝Δz＝0.2mm，Δt为0.000001s。
更进一步的，将各区域边界细胞的细胞膜电位设置为该细胞在x、y或者z轴方向最邻近细胞的细胞膜电位。
本发明的第二目的通过下述技术方案实现：一种存储介质，存储有程序，所述程序被处理器执行时，实现本发明第一目的所述的窦房结虚拟生理组织的构建方法。
本发明的第三目的通过下述技术方案实现：一种计算设备，包括处理器以及用于存储处理器可执行程序的存储器，所述处理器执行存储器存储的程序时，实现本发明第一目的所述的窦房结虚拟生理组织的构建方法。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明窦房结虚拟生理组织的构建方法，首先创建窦房结虚拟生理组织的几何模型；将所创建的窦房结虚拟生理组织几何模型划分成多个区域，包括非兴奋组织区域、中心窦房结组织区域、外围窦房结组织区域和心房组织区域；针对划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建相应的细胞模型；针对于划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建电兴奋传导模型。本发明方法所构建的虚拟生理组织构筑了从微观分子到宏观器官变化的桥梁，所重现的窦房结起搏和电传导过程更符合人类窦房结的电生理，能够克服人体实验道德压力和动物实验缺陷的问题，减少动物实验的时间和金钱开销，更快、更好、更安全地研究窦房结的起搏机制。
(2)本发明窦房结虚拟生理组织的构建方法中，虚拟生理组织的几何结构依据人类窦房结各个部位的生理功能而划分，在虚拟生理组织的几何结构中，非兴奋组织、中心窦房结组织和外围窦房结组织依次位于心房组织的一侧，且非兴奋组织和心房组织共同包围中心窦房结组织和外围窦房结组织，因此该虚拟生理组织可以准确地再现人类窦房结的结构以及清楚地展示电兴奋传导的过程，更具有代表性。
(3)本发明窦房结虚拟生理组织的构建方法中，针对于非兴奋组织，利用不包含L型钙离子电流的窦房结细胞模型构建第一细胞模型，针对于中心窦房结组织，利用包含膜钟和钙钟的窦房结细胞模型构建第二细胞模型，针对于外围窦房结组织，利用包含膜钟和钙钟的窦房结细胞模型构建第三细胞模型，针对于心房组织，利用能够重现心房正常动作电位、早后除极、迟后除极和折返波的窦房结细胞模型构建第四细胞模型，因此本发明的中心窦房结组织和外围窦房结组织均包含膜钟和钙钟，心房组织能够重现心房正常动作电位、早后除极、迟后除极和折返波，因此本发明所构建的细胞模型更加精准的反映人类窦房结电生理的功能。
(4)本发明窦房结虚拟生理组织的构建方法中，电兴奋传导模型采用反应扩散方程进行构建，并且根据不同组织中细胞间连接子的密度设置扩散系数，依据数值计算的稳定性选择时间和空间步长；可见整合了微观蛋白、细胞、组织结构等零散的生物实验数据，可以系统研究人类的窦房结生理病理功能，其中包括窦房结在各种情况下的电传导现象。
附图说明
图1是本发明虚拟生理组织的构建方法流程图。
图2a和图2b是本发明虚拟生理组织的立体图和剖视图。
图3是本发明虚拟生理组织的细胞耦合等效电路图。
图4是本发明实施例1虚拟生理组织电传导的示意图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
本发明公开了一种窦房结虚拟生理组织的构建方法，该构建方法在计算机中实现，如图1所示，包括如下步骤：
S1、创建虚拟生理组织的几何模型；在本实施例中，如图2a和2b所示，虚拟生理组织的几何模型为长方体，在长、宽和高上的节点数分别为200、4和4个；在长、宽和高上每相邻两个节点之间相隔一定的距离，称为空间步长；其中每个节点代表一个细胞。
S2、将所创建的窦房结虚拟生理组织几何模型划分成多个区域，包括非兴奋组织区域、中心窦房结组织区域、外围窦房结组织区域和心房组织区域；
如图2a和2b所示，本实施例中，在窦房结虚拟生理组织几何模型中，非兴奋组织、中心窦房结组织和外围窦房结组织依次位于心房组织的一侧，且非兴奋组织和心房组织共同包围中心窦房结组织和外围窦房结组织。在本实施例的窦房结虚拟生理组织的几何模型中，非兴奋组织区域在长、宽和高上的节点数分别为2个、4个和4个，即总共包括32个节点；中心窦房结组织区域在长、宽和高上的节点数分别为15个、2个和4个，即总共包括120个节点，外围窦房结组织区域在长、宽和高上的节点数分别为15个、2个和2个，即总共包括60个节点。在本实施例中，可以设置空间步长为0.2mm，此时通过空间步长和节点总数可以得到窦房结的体积为40mm×0.8mm×0.8mm，非兴奋组织的体积为0.4mm×0.8mm×0.8mm，中心窦房结组织的体积为3mm×0.4mm×0.4mm，外围窦房结组织的体积为3mm×0.4mm×0.4mm，窦房结的剩余体积即为心房组织的体积。
S3、如图3所示为本实施例中虚拟生理组织的细胞耦合等效电路图，针对划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建细胞模型：
Figure GDA0003278909270000101
图3中1表示流过细胞中的各种离子电流，2表示的是细胞膜电容，3表示的是细胞之间的扩散系数。
具体为：
针对于非兴奋组织，利用不包含L型钙离子电流的窦房结细胞模型构建第一细胞模型，得到第一细胞模型为：
Figure GDA0003278909270000102
Iion1＝If1+ICaT1+IKr1+IKs1+Ito1+INa1+INaK1+INCX1+IKur1；
其中，Cm1表示非兴奋组织细胞膜电容；V1表示非兴奋组织细胞膜电位；t表示时间；Iion1表示流经非兴奋组织细胞膜的各离子电流之和；
其中，If1表示流经非兴奋组织细胞的funny电流；ICaT1表示流经非兴奋组织细胞的T型钙离子电流；IKr1表示流经非兴奋组织细胞的快速激活的延迟整流钾电流；IKs1表示流经非兴奋组织细胞的缓慢激活的延迟整流钾电流；Ito1表示流经非兴奋组织细胞的瞬时外向钾电流；INa1表示流经非兴奋组织细胞的快钠电流；INaK1表示流经非兴奋组织细胞的钠钾泵电流；INCX1表示流经非兴奋组织细胞的钠钙交换电流；IKur1表示流经非兴奋组织细胞的超快速延迟整流钾电流；
针对于中心窦房结组织，利用包含膜钟和钙钟的窦房结细胞模型构建第二细胞模型，得到第二细胞模型为：
Figure GDA0003278909270000103
Iion2＝If2+ICaL2+ICaT2+IKr2+IKs2+Ito2+INa2+INaL2+INaK2+INCX2+IKur2；
其中，Cm2表示中心窦房结组织细胞膜电容；V2表示中心窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion2表示流经中心窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；
其中，If2表示流经中心窦房结组织的funny电流；ICaL2表示流经中心窦房结组织的L型钙离子电流；ICaT2表示流经中心窦房结组织的T型钙离子电流；IKr2表示流经中心窦房结组织的快速激活的延迟整流钾电流；IKs2表示流经中心窦房结组织的缓慢激活的延迟整流钾电流；Ito2表示流经中心窦房结组织的瞬时外向钾电流；INa2表示流经中心窦房结组织的快钠电流；INaL2表示流经中心窦房结组织的晚钠电流，其中，INaL2＝GNaL·m3·h·(V2-ENa)，GNaL表示晚钠电流的最大电导，m和h表示门控变量，ENa表示平衡电位；INaK2表示流经中心窦房结组织的钠钾泵电流；INCX2表示流经中心窦房结组织的钠钙交换电流；IKur2表示流经中心窦房结组织的超快速延迟整流钾电流；
针对于外围窦房结组织，利用包含膜钟和钙钟的窦房结细胞模型构建第三细胞模型，得到第三细胞模型为：
Figure GDA0003278909270000111
Iion3＝If3+ICaL3+ICaT3+IKr3+IKs3+Ito3+INa3+INaL3+INaK3+INCX3+IKur3；
其中，Cm3表示外围窦房结组织细胞膜电容；V3表示外围窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion3表示流经外围窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；
其中，If3表示流经外围窦房结组织细胞的funny电流；ICaL3表示流经外围窦房结组织细胞的L型钙离子电流；ICaT3表示流经外围窦房结组织细胞的T型钙离子电流；IKr3表示流经外围窦房结组织细胞的快速激活的延迟整流钾电流；IKs3表示流经外围窦房结组织细胞的缓慢激活的延迟整流钾电流；Ito3表示流经外围窦房结组织细胞的瞬时外向钾电流；INa3表示流经外围窦房结组织细胞的快钠电流；INaL3表示流经外围窦房结组织细胞的晚钠电流，其中，INaL3＝GNaL·m3·h·(V3-ENa)，GNaL表示晚钠电流的最大电导，m和h表示门控变量，ENa表示平衡电位；INaK3表示流经外围窦房结组织细胞的钠钾泵电流；INCX3表示流经外围窦房结组织细胞的钠钙交换电流；IKur3表示流经外围窦房结组织细胞的超快速延迟整流钾电流；
针对于心房组织，利用能够重现心房正常动作电位、早后除极、迟后除极和折返波的窦房结细胞模型构建第四细胞模型，得到第四细胞模型为：
Figure GDA0003278909270000121
Iion4＝ICaL4+IKr4+IKs4+Ito4+IK1+IKur4+INa4+INaL4+INaK4+INCX4+IpK+INab+ICab+IpCa+IStim；
其中，Cm4表示心房组织细胞膜电容；V4表示心房组织细胞膜电位；t表示时间；Iion4表示流经心房组织细胞膜的各离子电流之和；
其中，ICaL4表示流经心房组织细胞的L型钙离子电流；IKr4表示流经心房组织细胞的快速激活的延迟整流钾电流；IKs4表示流经心房组织细胞的缓慢激活的延迟整流钾电流；Ito4表示流经心房组织细胞的瞬时外向钾电流；IK1表示流经心房组织细胞的内向整流钾电流；IKur4表示流经心房组织细胞的超快速延迟整流钾电流；INa4表示流经心房组织细胞的快钠电流；INaL4表示流经心房组织细胞的晚钠电流，其中，INaL4＝GNaL·m3·h·(V4-ENa)，GNaL表示晚钠电流的最大电导，m和h表示门控变量，ENa表示平衡电位；INaK4表示流经心房组织细胞的钠钾泵电流；INCX4表示流经心房组织细胞的钠钙交换电流；IpK表示流经心房组织细胞的平台期钾电流；INab表示流经心房组织细胞的背景钠电流；ICab表示流经心房组织细胞的背景钙电流；IpCa表示流经心房组织细胞的平台期钙电流；IStim表示流经心房组织细胞的外部电刺激。
针对于划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000122
具体为：
针对于非兴奋组织，构建第一电兴奋传导模型，j＝2：
Figure GDA0003278909270000123
其中，Cm1表示非兴奋组织细胞膜电容；V1表示非兴奋组织细胞膜电位；t表示时间；Iion1表示流经非兴奋组织细胞膜的各离子电流之和；Dx1为电流在x方向上的扩散系数；Dy1为电流在y方向上的扩散系数，Dz1分别为电流在z方向上的扩散系数，在本实施例中，Dx1＝Dz1＝1.5mm2s-1，Dy1＝0.75mm2s-1；
针对于中心窦房结组织，构建第二电兴奋传导模型，j＝2：
Figure GDA0003278909270000131
其中，Cm2表示中心窦房结组织细胞膜电容；V2表示中心窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion2表示流经中心窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；Dx2为电流在x方向上的扩散系数，Dy2为电流在y方向上的扩散系数，Dz2分别为电流在z方向上的扩散系数，在本实施例中，Dx2＝Dz2＝1.5mm2s-1，Dy2＝0.75mm2s-1；
针对于外围窦房结组织，构建第三电兴奋传导模型，j＝3：
Figure GDA0003278909270000132
其中，Cm3表示外围窦房结组织细胞膜电容；V3表示外围窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion3表示流经外围窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；Dx3为电流在x方向上的扩散系数，Dy3为电流在y方向上的扩散系数，Dz3分别为电流在z方向上的扩散系数，在本实施例中，Dx3＝Dz3＝1.5mm2s-1，Dy3＝7.5mm2s-1；
针对于心房组织，构建第四电兴奋传导模型，j＝4：
Figure GDA0003278909270000133
其中，Cm4表示心房组织细胞膜电容；V4表示心房组织细胞膜电位；t表示时间；Iion4表示流经心房组织细胞膜的各离子电流之和；Dx4为电流在x方向上的扩散系数，Dy4为电流在y方向上的扩散系数，Dz4分别为电流在z方向上的扩散系数，在本实施例中，Dx4＝Dz4＝300mm2s-1，Dy4＝30mm2s-1。
在上述第一、第二、第三、第四电兴奋传导模型中，
Figure GDA0003278909270000134
具体为
Figure GDA0003278909270000141
对于上述微分方程，采用前向欧拉方法数值进行计算，具体为：
Figure GDA0003278909270000142
Figure GDA0003278909270000143
Figure GDA0003278909270000144
Figure GDA0003278909270000145
其中，Vj(x,y,z,t)表示的是窦房结虚拟生理组织几何模型中(x,y,z)坐标处对应细胞在时间t的细胞膜电位，Δx＝Δy＝Δz为空间步长，Δt为时间步长。
其中，t表示当前时间，t+1表示下一刻时间，Δt为时间步长；Δx＝Δy＝Δz分别为在x、y、z方向上的空间步长。
在本实施例中，设置空间步长Δx＝Δy＝Δz＝0.2mm，时间步长Δt＝0.000001s，使得
Figure GDA0003278909270000146
和
Figure GDA0003278909270000147
均小于0.167，用以保证该虚拟生理组织数值计算的稳定性。同时，设置非兴奋组织边界点的细胞膜电位V1、中心窦房结组织边界点(边界细胞)的细胞膜电位V2、外围窦房结组织边界点(边界细胞)的细胞膜电位V3和心房组织边界点(边界细胞)的细胞膜电位V4分别设置为对应边界点在x、y、z方向上最邻近点(最邻近细胞)的细胞膜电位，以使得非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织的边界满足无通量条件。
图4为本实施例所构建的窦房结虚拟生理组织在1s时间内的电传导过程，从左到右依次表示为非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织的电传导过程，各组织中心纤维的膜电位的大小[-80mV～40mV]，由图4中可以看出，电兴奋产生于窦房结，然后传导到心房组织，本实施例窦房结虚拟生理组织重现了人类窦房结起搏和电传导过程。
实施例2
本实施例公开了一种存储介质，存储有程序，所述程序被处理器执行时，实现实施例1所述的窦房结虚拟生理组织的构建方法，具体如下：
创建窦房结虚拟生理组织的几何模型；
将所创建的窦房结几何模型划分成多个区域，包括非兴奋组织区域、中心窦房结组织区域、外围窦房结组织区域和心房组织区域；
针对划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建相应的细胞模型：
Figure GDA0003278909270000151
其中，针对于非兴奋组织，利用不包含L型钙离子电流的窦房结细胞模型构建第一细胞模型：
Figure GDA0003278909270000152
其中，Cm1表示非兴奋组织细胞膜电容；V1表示非兴奋组织细胞膜电位；t表示时间；Iion1表示流经非兴奋组织细胞膜的各离子电流之和。
其中，针对于中心窦房结组织，利用包含膜钟和钙钟的窦房结细胞模型构建第二细胞模型：
Figure GDA0003278909270000153
其中，Cm2表示中心窦房结组织细胞膜电容；V2表示中心窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion2表示流经中心窦房结组织细胞膜的各离子电流之和。
其中，针对于外围窦房结组织，利用包含膜钟和钙钟的窦房结细胞模型构建第三细胞模型：
Figure GDA0003278909270000154
其中，Cm3表示外围窦房结组织细胞膜电容；V3表示外围窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion3表示流经外围窦房结组织细胞膜的各离子电流之和。
其中，针对于心房组织，利用能够重现心房正常动作电位、早后除极、迟后除极和折返波的窦房结细胞模型构建第四细胞模型：
Figure GDA0003278909270000161
其中，Cm4表示心房组织细胞膜电容；V4表示心房组织细胞膜电位；t表示时间；Iion4表示流经心房组织细胞膜的各离子电流之和。
针对于划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建电兴奋传导模型。在本实施例中，电兴奋传导模型采用反应扩散方程进行构建：
Figure GDA0003278909270000162
其中，电兴奋传导模型采用反应扩散方程进行构建，针对于非兴奋组织构建第一电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000163
Cm1表示非兴奋组织细胞膜电容；V1表示非兴奋组织细胞膜电位；t表示时间；Iion1表示流经非兴奋组织细胞膜的各离子电流之和；Dx1为电流在x方向上的扩散系数，Dy1为电流在y方向上的扩散系数，Dz1为电流在z方向上的扩散系数；
针对于中心窦房结组织构建第二电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000164
其中，Cm2表示中心窦房结组织细胞膜电容；V2表示中心窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion2表示流经中心窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；Dx2为电流在x方向上的扩散系数，Dy2为电流在y方向上的扩散系数，Dz2为电流在z方向上的扩散系数；
针对于外围窦房结组织构建第三电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000165
其中，Cm3表示外围窦房结组织细胞膜电容；V3表示外围窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion3表示流经外围窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；Dx3为电流在x方向上的扩散系数，Dy3为电流在y方向上的扩散系数，Dz3为电流在z方向上的扩散系数；
针对于心房组织构建第四电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000171
其中，Cm4表示心房组织细胞膜电容；V4表示心房组织细胞膜电位；t表示时间；Iion4表示流经心房组织细胞膜的各离子电流之和；Dx4为电流在x方向上的扩散系数，Dy4为电流在y方向上的扩散系数，Dz4为电流在z方向上的扩散系数。
本实施例中，存储器可以是磁盘、光盘、计算机存储器、只读存储器(ROM，Read-Only Memory)、随机存取存储器(RAM，Random Access Memory)、U盘、移动硬盘等存储介质。
实施例3
本发明公开了一种计算设备，包括处理器以及用于存储处理器可执行程序的存储器，所述处理器执行存储器存储的程序时，实现实施例1窦房结虚拟生理组织的构建方法，具体如下：
创建窦房结虚拟生理组织的几何模型；
将所创建的窦房结几何模型划分成多个区域，包括非兴奋组织区域、中心窦房结组织区域、外围窦房结组织区域和心房组织区域；
针对划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建相应的细胞模型：
Figure GDA0003278909270000172
其中，针对于非兴奋组织，利用不包含L型钙离子电流的窦房结细胞模型构建第一细胞模型：
Figure GDA0003278909270000173
其中，Cm1表示非兴奋组织细胞膜电容；V1表示非兴奋组织细胞膜电位；t表示时间；Iion1表示流经非兴奋组织细胞膜的各离子电流之和。
其中，针对于中心窦房结组织，利用包含膜钟和钙钟的窦房结细胞模型构建第二细胞模型：
Figure GDA0003278909270000181
其中，Cm2表示中心窦房结组织细胞膜电容；V2表示中心窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion2表示流经中心窦房结组织细胞膜的各离子电流之和。
其中，针对于外围窦房结组织，利用包含膜钟和钙钟的窦房结细胞模型构建第三细胞模型：
Figure GDA0003278909270000182
其中，Cm3表示外围窦房结组织细胞膜电容；V3表示外围窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion3表示流经外围窦房结组织细胞膜的各离子电流之和。
其中，针对于心房组织，利用能够重现心房正常动作电位、早后除极、迟后除极和折返波的窦房结细胞模型构建第四细胞模型：
Figure GDA0003278909270000183
其中，Cm4表示心房组织细胞膜电容；V4表示心房组织细胞膜电位；t表示时间；Iion4表示流经心房组织细胞膜的各离子电流之和。
针对于划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建电兴奋传导模型。在本实施例中，电兴奋传导模型采用反应扩散方程进行构建：
Figure GDA0003278909270000184
其中，电兴奋传导模型采用反应扩散方程进行构建，针对于非兴奋组织构建第一电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000185
Cm1表示非兴奋组织细胞膜电容；V1表示非兴奋组织细胞膜电位；t表示时间；Iion1表示流经非兴奋组织细胞膜的各离子电流之和；Dx1为电流在x方向上的扩散系数，Dy1为电流在y方向上的扩散系数，Dz1为电流在z方向上的扩散系数；
针对于中心窦房结组织构建第二电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000191
其中，Cm2表示中心窦房结组织细胞膜电容；V2表示中心窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion2表示流经中心窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；Dx2为电流在x方向上的扩散系数，Dy2为电流在y方向上的扩散系数，Dz2为电流在z方向上的扩散系数；
针对于外围窦房结组织构建第三电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000192
其中，Cm3表示外围窦房结组织细胞膜电容；V3表示外围窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion3表示流经外围窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；Dx3为电流在x方向上的扩散系数，Dy3为电流在y方向上的扩散系数，Dz3为电流在z方向上的扩散系数；
针对于心房组织构建第四电兴奋传导模型：
Figure GDA0003278909270000193
其中，Cm4表示心房组织细胞膜电容；V4表示心房组织细胞膜电位；t表示时间；Iion4表示流经心房组织细胞膜的各离子电流之和；Dx4为电流在x方向上的扩散系数，Dy4为电流在y方向上的扩散系数，Dz4为电流在z方向上的扩散系数。
本实施例中，计算设备可以是台式电脑、笔记本电脑、智能手机、PDA手持终端、平板电脑或其他具有处理器功能的终端设备。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种窦房结虚拟生理组织的构建方法，其特征在于，包括如下步骤：
创建窦房结虚拟生理组织的几何模型；
将所创建的窦房结几何模型划分成多个区域，包括非兴奋组织区域、中心窦房结组织区域、外围窦房结组织区域和心房组织区域；
针对划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建相应的细胞模型；
针对于划分得到的非兴奋组织、中心窦房结组织、外围窦房结组织和心房组织分别构建电兴奋传导模型；
针对于非兴奋组织，利用不包含L型钙离子电流的窦房结细胞模型构建第一细胞模型，得到第一细胞模型为：
Figure FDA0003278909260000011
Iion1＝If1+ICaT1+IKr1+IKs1+Ito1+INa1+INaK1+INCX1+IKur1；
其中，Cm1表示非兴奋组织细胞膜电容；V1表示非兴奋组织细胞膜电位；t表示时间；Iion1表示流经非兴奋组织细胞膜的各离子电流之和；
其中，If1表示流经非兴奋组织细胞的funny电流；ICaT1表示流经非兴奋组织细胞的T型钙离子电流；IKr1表示流经非兴奋组织细胞的快速激活的延迟整流钾电流；IKs1表示流经非兴奋组织细胞的缓慢激活的延迟整流钾电流；Ito1表示流经非兴奋组织细胞的瞬时外向钾电流；INa1表示流经非兴奋组织细胞的快钠电流；INaK1表示流经非兴奋组织细胞的钠钾泵电流；INCX1表示流经非兴奋组织细胞的钠钙交换电流；IKur1表示流经非兴奋组织细胞的超快速延迟整流钾电流；
针对于中心窦房结组织，利用包含膜钟和钙钟的窦房结细胞模型构建第二细胞模型，得到第二细胞模型为：
Figure FDA0003278909260000021
Iion2＝If2+ICaL2+ICaT2+IKr2+IKs2+Ito2+INa2+INaL2+INaK2+INCX2+IKur2；
其中，Cm2表示中心窦房结组织细胞膜电容；V2表示中心窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion2表示流经中心窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；
If2表示流经中心窦房结组织的funny电流；ICaL2表示流经中心窦房结组织的L型钙离子电流；ICaT2表示流经中心窦房结组织的T型钙离子电流；IKr2表示流经中心窦房结组织的快速激活的延迟整流钾电流；IKs2表示流经中心窦房结组织的缓慢激活的延迟整流钾电流；Ito2表示流经中心窦房结组织的瞬时外向钾电流；INa2表示流经中心窦房结组织的快钠电流；INaL2表示流经中心窦房结组织的晚钠电流，其中，INaL2＝GNaL·m3·h·(V2-ENa)，GNaL表示晚钠电流的最大电导，m和h表示门控变量，ENa表示平衡电位；INaK2表示流经中心窦房结组织的钠钾泵电流；INCX2表示流经中心窦房结组织的钠钙交换电流；IKur2表示流经中心窦房结组织的超快速延迟整流钾电流；
针对于外围窦房结组织，利用包含膜钟和钙钟的窦房结细胞模型构建第三细胞模型，得到第三细胞模型为：
Figure FDA0003278909260000022
Iion3＝If3+ICaL3+ICaT3+IKr3+IKs3+Ito3+INa3+INaL3+INaK3+INCX3+IKur3；
其中，Cm3表示外围窦房结组织细胞膜电容；V3表示外围窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion3表示流经外围窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；
If3表示流经外围窦房结组织细胞的funny电流；ICaL3表示流经外围窦房结组织细胞的L型钙离子电流；ICaT3表示流经外围窦房结组织细胞的T型钙离子电流；IKr3表示流经外围窦房结组织细胞的快速激活的延迟整流钾电流；IKs3表示流经外围窦房结组织细胞的缓慢激活的延迟整流钾电流；Ito3表示流经外围窦房结组织细胞的瞬时外向钾电流；INa3表示流经外围窦房结组织细胞的快钠电流；INaL3表示流经外围窦房结组织细胞的晚钠电流，其中，INaL3＝GNaL·m3·h·(V3-ENa)，GNaL表示晚钠电流的最大电导，m和h表示门控变量，ENa表示平衡电位；INaK3表示流经外围窦房结组织细胞的钠钾泵电流；INCX3表示流经外围窦房结组织细胞的钠钙交换电流；IKur3表示流经外围窦房结组织细胞的超快速延迟整流钾电流；
针对于心房组织，利用能够重现心房正常动作电位、早后除极、迟后除极和折返波的窦房结细胞模型构建第四细胞模型，得到第四细胞模型为：
Figure FDA0003278909260000031
Iion4＝ICaL4+IKr4+IKs4+Ito4+IK1+IKur4+INa4+INaL4+INaK4+INCX4+IpK+INab+ICab+IpCa+IStim；
其中，Cm4表示心房组织细胞膜电容；V4表示心房组织细胞膜电位；t表示时间；Iion4表示流经心房组织细胞膜的各离子电流之和；
其中，ICaL4表示流经心房组织细胞的L型钙离子电流；IKr4表示流经心房组织细胞的快速激活的延迟整流钾电流；IKs4表示流经心房组织细胞的缓慢激活的延迟整流钾电流；Ito4表示流经心房组织细胞的瞬时外向钾电流；IK1表示流经心房组织细胞的内向整流钾电流；IKur4表示流经心房组织细胞的超快速延迟整流钾电流；INa4表示流经心房组织细胞的快钠电流；INaL4表示流经心房组织细胞的晚钠电流，其中，INaL4＝GNaL·m3·h·(V4-ENa)，GNaL表示晚钠电流的最大电导，m和h表示门控变量，ENa表示平衡电位；INaK4表示流经心房组织细胞的钠钾泵电流；INCX4表示流经心房组织细胞的钠钙交换电流；IpK表示流经心房组织细胞的平台期钾电流；INab表示流经心房组织细胞的背景钠电流；ICab表示流经心房组织细胞的背景钙电流；IpCa表示流经心房组织细胞的平台期钙电流；IStim表示流经心房组织细胞的外部电刺激。
2.根据权利要求1所述的虚拟生理组织的构建方法，其特征在于：在窦房结几何模型中，非兴奋组织、中心窦房结组织和外围窦房结组织依次位于心房组织的一侧，且非兴奋组织和心房组织共同包围中心窦房结组织和外围窦房结组织。
3.根据权利要求1所述的窦房结虚拟生理组织的构建方法，其特征在于：窦房结几何模型在长、宽和高上的节点数分别为200、4和4个；在长、宽和高上每相邻两个节点之间相隔一定的距离；其中每个节点代表一个细胞；
窦房结虚拟生理组织几何模型中，非兴奋组织区域在长、宽和高上的节点数分别为2个、4个和4个，即总共包括32个节点；中心窦房结组织区域在长、宽和高上的节点数分别为15个、2个和4个，即总共包括120个节点，外围窦房结组织区域在长、宽和高上的节点数分别为15个、2个和2个，即总共包括60个节点。
4.根据权利要求1所述的窦房结虚拟生理组织的构建方法，其特征在于：采用反应扩散方程构建电兴奋传导模型，具体为：
针对于非兴奋组织，构建第一电兴奋传导模型：
Figure FDA0003278909260000041
其中，Cm1表示非兴奋组织细胞膜电容；V1表示非兴奋组织细胞膜电位；t表示时间；Iion1表示流经非兴奋组织细胞膜的各离子电流之和；Dx1为电流在x方向上的扩散系数，Dy1为电流在y方向上的扩散系数，Dz1为电流在z方向上的扩散系数；
针对于中心窦房结组织，构建第二电兴奋传导模型：
Figure FDA0003278909260000042
其中，Cm2表示中心窦房结组织细胞膜电容；V2表示中心窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion2表示流经中心窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；Dx2为电流在x方向上的扩散系数，Dy2为电流在y方向上的扩散系数，Dz2为电流在z方向上的扩散系数；
针对于外围窦房结组织，构建第三电兴奋传导模型：
Figure FDA0003278909260000043
其中，Cm3表示外围窦房结组织细胞膜电容；V3表示外围窦房结组织细胞膜电位；t表示时间；Iion3表示流经外围窦房结组织细胞膜的各离子电流之和；Dx3为电流在x方向上的扩散系数，Dy3为电流在y方向上的扩散系数，Dz3为电流在z方向上的扩散系数；
针对于心房组织，构建第四电兴奋传导模型：
Figure FDA0003278909260000051
其中，Cm4表示心房组织细胞膜电容；V4表示心房组织细胞膜电位；t表示时间；Iion4表示流经心房组织细胞膜的各离子电流之和；Dx4为电流在x方向上的扩散系数，Dy4为电流在y方向上的扩散系数，Dz4为电流在z方向上的扩散系数。
5.根据权利要求4所述的窦房结虚拟生理组织的构建方法，其特征在于：采用前向欧拉方法数值求解各电兴奋传导模型中的微分方程，具体如下：
Figure FDA0003278909260000052
Figure FDA0003278909260000053
Figure FDA0003278909260000054
j＝1,2,3,4；
其中，Vj(x,y,z,t)表示的是窦房结虚拟生理组织几何模型中(x,y,z)坐标处对应细胞在时间t的细胞膜电位，Δx＝Δy＝Δz为空间步长，Δt为时间步长。
6.根据权利要求5所述的虚拟生理组织的构建方法，其特征在于：Dx1＝Dz1＝1.5mm2s-1，Dy1＝0.75mm2s-1；Dx2＝Dz2＝1.5mm2s-1，Dy2＝0.75mm2s-1；Dx3＝Dz3＝1.5mm2s-1，Dy3＝7.5mm2s-1；Dx4＝Dz4＝300mm2s-1，Dy4＝30mm2s-1；
Δx＝Δy＝Δz＝0.2mm，Δt为0.000001s。
7.根据权利要求4所述的窦房结虚拟生理组织的构建方法，其特征在于：将各区域边界细胞的细胞膜电位设置为该细胞在x、y或者z轴方向最邻近细胞的细胞膜电位。
8.一种存储介质，存储有程序，其特征在于，所述程序被处理器执行时，实现权利要求1至7中任一项所述的窦房结虚拟生理组织的构建方法。
9.一种计算设备，包括处理器以及用于存储处理器可执行程序的存储器，其特征在于，所述处理器执行存储器存储的程序时，实现权利要求1至7中任一项所述的窦房结虚拟生理组织的构建方法。
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