CN110305913B - 一种糖质原料生产四甲基吡嗪的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种糖质原料生产四甲基吡嗪的方法，包括：以糖质为原料，通过菌株发酵生产3‑羟基丁酮；将3‑羟基丁酮发酵液减压蒸馏，收集馏分；向上述收集的3‑羟基丁酮发酵液馏分加入铵盐，混合均匀，通过流加氨水或液氨推进TMP转化反应；TMP转化反应完成后，降温、结晶，分离得到TMP结晶，干燥，即得。以糖质原料生产TMP，主要是通过微生物转化葡萄糖积累3‑羟基丁酮，然后3‑羟基丁酮与铵盐发生化学反应生成TMP。

Description

一种糖质原料生产四甲基吡嗪的方法
技术领域
本发明属于四甲基吡嗪制备领域，具体涉及一种糖质原料生产四甲基吡嗪的方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)是一种应用广泛的食用香料，天然存在于乳制品、发酵豆制品、榛子、食醋、面包和咖啡等食品中，赋予其特殊香味。TMP香味阈值极低，在香精的调配中用量少，加香成本低，安全可靠性增加，被使用于饮料、谷物、糖果、乳酪、烘烤食品、肉制品及乳制品等。除作为食用香料外，TMP及其衍生物在医药行业也有着重要用途。TMP在医药行业又名川芎嗪，为中药川芎和温莪术根茎的有效成分，具有扩张血管、抗血小板集聚和解聚，改善微循环等作用。临床上可用于治疗脑血栓、冠心病、脉管炎等多种闭塞性血管疾病，疗效显著，副作用小。TMP还是一种重要的医药中间体。近年来，基于TMP的药物设计与结构修饰更是得到了越来越多的关注。以天然活性成分为结构母核，大大缩短药物的设计与研发周期。
目前，TMP主要通过化学合成法生产。以醇、胺或醇胺为原料在气相条件催化一步缩合可得到TMP，这种方法反应温度高(300-500℃)、副反应多。另外，也可以以邻二酮和邻二胺为原料，首先通过缩合得到二氢吡嗪，然后在催化剂的催化作用下脱氢而得TMP，两步合成法收率高，产品纯度好，但合成需要的原料如2,3-丁二胺等不易得，限制TMP的合成应用。化学合成TMP存在原料成本高，副反应多，因此，人们将目光转向生物发酵。早在1962年，Kosug等人从日本传统发酵食品纳豆中分离到TMP，随后研究人员又在多种发酵食品中鉴定出吡嗪系列产物，表明微生物可能具有产生TMP的能力。随着研究的深入，人们发现生物发酵产TMP机理是微生物通过糖类代谢产生3-羟基丁酮，然后再与发酵液中的铵盐反应生成TMP，该反应为非酶催化过程。近年来由于芝麻香型白酒的品牌效应，国内关于生物技术生产TMP的研究比较活跃，肖梓君等以Bacillus subtilisCICC 10211菌株在37℃下发酵积累3-羟基丁酮，当乙偶姻(3-羟基丁酮)产量开始下降时向发酵液中加入磷酸氢二铵并将料液升温至65℃，最终TMP产量达8.34g/L(Xiao Z,Hou X,Lyu X,et al.Accelerated greenprocess of tetramethylpyrazine production from glucose anddiammoniumphosphate[J].Biotechnol Biofuels,2014,7(7)：106-113.)。朱兵峰等通过补料发酵获得最大乙偶姻积累，最终TMP产量为达7.43g/L(一种用于枯草杆菌发酵生产四甲基吡嗪的补料策略，酿酒科技2011年第2期：17-22)。通过对文献数据的分析发现，采用一步发酵生产TMP转化率只有20-30％。目前公开报道的生物发酵生产TMP的工艺存在的问题主要有：①TMP转化率普遍偏低，多数3-羟基丁酮仍然残留在发酵液中未被转化；②铵盐的添加量大、利用率低：初始培养基中磷酸氢二铵添加量达到30g/L以上，后续添加达到60-70g/L。铵盐过量添加虽然可以提高TMP产率，但由于整体转化率低，反应结束大量铵盐仍然残留在发酵液，不仅会增加生产成本，同时造成了资源的极大的浪费，并且会引发后续排放造成的环境问题。③过程控制困难：前期菌体利用葡萄糖合成3-羟基丁酮，过程控制包括培养基组成、过程参数的控制等应有利于3-羟基丁酮的合成，但在此条件下TMP产量比较低。为了提高TMP的产率，需要高铵盐发酵，但这又会抑制菌体的生长和3-羟基丁酮的产生。④分离提取困难：TMP的合成基本发生在发酵过程后期，提高料液温度有利于TMP的合成，但发酵液成分复杂，在高温状态下副反应增加，增加后续产品分离纯化难度。
发明内容
为了克服上述问题，本发明提供了一种利用枯草芽孢杆菌(BacillussubtilisSFA-H43)CCTCC No：M 2013181以糖质原料生产TMP的方法。本发明所使用的菌株Bacillus subtilis SFA-H43已经在申请人以往申请的专利中公开(一株产3-羟基丁酮的芽孢杆菌及其应用，授权专利号：ZL 2013 10289934.7)。该工艺分两个阶段实施，第一阶段以葡萄糖或淀粉糖等糖质为原料，通过菌株SFA-H43在最佳发酵条件下发酵生产3-羟基丁酮。第二个阶段以3-羟基丁酮发酵液为原料通过化学转化生产TMP。
为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
一种糖质原料生产四甲基吡嗪的方法，包括：
以糖质为原料，通过菌株发酵生产3-羟基丁酮；
将3-羟基丁酮发酵液减压蒸馏，收集馏分；
向上述收集的3-羟基丁酮发酵液馏分加入铵盐，混合均匀，进行TMP转化反应；所述TMP转化反应过程中，加入流加氨水或液氨控制转化体系的pH为7.0-7.8；
TMP转化反应完成后，降温、结晶，分离TMP结晶，干燥，即得。
发明人从自然环境中筛选到的一株产3-羟基丁酮生产菌株Bacillus subtilisSFA-H43(CCTCC No：M 2013181)(赵祥颖等.一株产3-羟基丁酮的芽孢杆菌及其应用.中国专利.CN 103333842B,2015)，并对发酵工艺和下游分离提取工艺进行了深入研究，3000L规模发酵3-羟基丁酮产率可达60g/L以上，获得的结晶产品纯度达99.9％以上。发明人基于发酵法生产3-羟基丁酮工艺提出一种转化效率高的糖质原料发酵法生产TMP新工艺。
本申请中对糖质原料的来源并不作特殊的限定，只要能够经菌株Bacillussubtilis SFA-H43发酵生产出3-羟基丁酮即可，因此，在一些实施例中，所述糖质为葡萄糖或淀粉糖，以提高发酵效率和3-羟基丁酮的产率。
根据发明人之前的研究，对菌株发酵的条件进行了改进，以获得最佳的发酵效果，因此，在一些实施例中，所述菌株发酵的具体步骤为：
在无菌操作的条件下用接种环取1-2环35-40℃培养2-3天菌株SFA-H43的新鲜斜面菌种，接种到液体种子培养基中，37℃培养10-16小时，再以体积百分数为1-10％的接种量接种到发酵罐中，35-40℃进行通风搅拌培养，培养过程中控制pH在5.5-6.5，0～12h控制发酵液中相对溶解氧浓度5-10％、呼吸熵0.7～0.9，12h后控制发酵液相对溶解氧浓度低于0％、呼吸熵0.45-0.60至葡萄糖耗尽，结束发酵。
在一些实施例中，所述液体种子培养基的组成为：葡萄糖60-100g/L，酵母浸提物10-20g/L，玉米浆10-15g/L，其余为水，pH7.0-7.2；
在一些实施例中，所述液体种子培养基的组成为：葡萄糖60-100g/L，酵母浸提物10-20g/L，玉米浆10-15g/L，(NH4)2HPO4 3g/L，MgSO4 2g/L，MnSO4 0.2g/L，其余为水，pH7.0-7.2。
为了对发酵产生的3-羟基丁酮进行提纯，提高后续TMP转化反应效率，本申请采用减压蒸馏对3-羟基丁酮发酵液进行处理，研究表明：减压蒸馏在60-70℃、100-200Pa下进行时，可获得较好的提纯效果。
本申请研究发现：通过流加氨水的方式推进转化反应的进行，可大幅降低铵盐用量，减少污染物排放，因此，在一些实施例中，所述TMP转化反应过程中，加入氨水控制转化体系的pH为7.0-7.8。
本申请中对铵盐的来源并不作特殊的限定，只要能够与3-羟基丁酮反应生成TMP即可，因此，所述铵盐为磷酸三铵、硫酸铵或柠檬酸铵，加入量为3-羟基丁酮摩尔总量的10-30％。
本发明还提供了任一上述的方法制备的四甲基吡嗪。
本发明还提供了上述的四甲基吡嗪在制备酒、饮料、谷物、糖果、乳酪、烘烤食品、肉制品及乳制品中的应用。
本发明的有益效果在于：
(1)以糖质原料生产TMP，主要是通过微生物转化葡萄糖积累3-羟基丁酮，然后3-羟基丁酮与铵盐发生化学反应生成TMP。本发明菌种3-羟基丁酮产率高、纯度高，工艺控制独特；
(2)本发明将3-羟基丁酮发酵与TMP转化分步实施，有利于3-羟基丁酮的高效生产，原料利用率高，3-羟基丁酮利用率可达98％以上，TMP转化效率达到理论转化率的85％以上；
(3)本发明通过3-羟基丁酮发酵液低温真空浓缩收集馏分，能使3-羟基丁酮与发酵液中的杂质有效分离，利用富含3-羟基丁酮的馏分转化生成TMP，副反应少，转化效率高，TMP提取收率高；
(4)本发明TMP转化铵盐用量少，仅为3-羟基丁酮摩总量的10-30％，通过流加氨水的方式推进转化反应的进行，大幅减少了铵盐用量和污染物排放。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，针对生物发酵生产TMP普遍存在3-羟基丁酮转化率低、铵盐添加量大利用率低、过程控制困难、分离提取困难的问题。因此，本发明提出一种利用枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilisSFA-H43)CCTCC No：M 2013181以糖质为原料生产TMP的方法。本发明所使用的菌株Bacillus subtilis SFA-H43已经在申请人以往申请的专利中公开(一株产3-羟基丁酮的芽孢杆菌及其应用，授权专利号：ZL 2013 10289934.7)。该工艺分两个阶段实施，第一阶段以葡萄糖或淀粉糖等糖质为原料，通过菌株SFA-H43在最佳发酵条件下发酵生产3-羟基丁酮。第二个阶段以3-羟基丁酮发酵液为原料通过化学转化生产TMP。
本发明采用的具体技术方案如下：
(1)3-羟基丁酮发酵
在无菌操作的条件下用接种环取1-2环35-40℃培养2-3天菌株SFA-H43的新鲜斜面菌种，接种到液体种子培养基中，37℃培养10-16小时，再以1-10％(体积百分数)的接种量接种到发酵罐中(65-75％的装液量)，35-40℃进行通风搅拌培养，培养过程中控制pH在5.5-6.5，通过调节搅拌转速和通风比结合尾气分析，发酵前期(0-12小时)，控制发酵液中相对溶解氧浓度5-10％、呼吸熵0.7～0.9，12h后控制发酵液相对溶解氧浓度低于0％、呼吸熵0.45-0.60至葡萄糖耗尽，结束发酵。
进一步地，所述液体种子培养基的组成为：葡萄糖60-100g/L，酵母浸提物10-20g/L，玉米浆10-15g/L，其余为水，pH7.0-7.2。
进一步地，所述发酵培养基组成为：葡萄糖140～160g/L，酵母浸提物10-20g/L，玉米浆10-15g/L，(NH4)2HPO43g/L，MgSO4 2g/L，MnSO4 0.2g/L，其余为水，pH7.0～7.2。
上述液体种子培养时间为12～14小时。
上述摇瓶发酵或发酵罐发酵的培养温度为36～38℃。
上述发酵罐发酵的pH控制在5.5～6.0。
(2)TMP转化
收集3-羟基丁酮发酵液，60-70℃减压(100-200pa)蒸馏，收集馏出液(3-羟基丁酮含量50-60g/L)送入转化罐中，加入适量铵盐，60-80℃保温反应，反应过程中通过流加氨水或液氨控制反应体系pH7.0-7.8，反应12-16小时，降温结晶，离心分离获得TMP结晶产品。
上述铵盐可选择磷酸氢二铵、磷酸三铵、硫酸铵，柠檬酸铵，添加量为体系中3-羟基丁酮摩尔总量的10-30％。
以下通过具体的实施例对本申请的技术方案进行说明。
实施例1 3-羟基丁酮发酵：
在无菌操作的条件下，取2环36.5℃培养3天的菌株SFA-H43新鲜斜面菌种，接种到300mL液体种子培养基中，37℃培养14小时成熟后，接种到装有3L发酵培养基的5L发酵罐中，36.0-37.0℃进行通风搅拌培养，培养过程中控制pH在5.5-5.8，0-12小时控制相对溶解氧浓度5-8％、呼吸熵0.7～0.8，12小时后控制相对溶解氧浓度低于0％、呼吸商呼吸熵0.45-0.55，发酵至葡萄糖耗尽，结束发酵，3-羟基丁酮产率为58.6g/L。
实施例2 TMP转化：
将实施例1的上述发酵液，在200Pa压力下，70℃水浴加热蒸馏，收集馏分2500mL，3-羟基丁酮含量为59.3g/L，添加1.5％的磷酸铵(为3-羟基丁酮摩尔总量的17％)，进行TMP转化，转化过程中流加氨水控制pH值7.5、温度70℃，转化14h，3-羟基丁酮残留2.0g/L、利用率为96.6％，转化液降温结晶，经离心分离、干燥获得TMP结晶75.8g，TMP转化效率为理论转化率的86.1％。
实施例3 TMP转化：
取实施例1的3-羟基丁酮发酵液3000mL，在100Pa压力下，60℃水浴加热蒸馏，收集馏分2700mL，3-羟基丁酮含量为58.8g/L，添加1.7％的磷酸氢二铵(为3-羟基丁酮摩尔总量的30％)，进行TMP转化，转化过程中流加氨水控制pH值7.0、温度80℃，转化12h，3-羟基丁酮残留1.5g/L、利用率为97.5％，转化液降温结晶，经离心分离、干燥获得TMP结晶88.7g。
实施例4 TMP转化：
取实施例1的3-羟基丁酮发酵液，在150Pa压力下，70℃水浴加热蒸馏，收集馏分2600mL，3-羟基丁酮含量为60.5g/L，添加0.8％的磷酸氢二铵(为3-羟基丁酮摩尔总量的14％)，进行TMP转化，转化过程中流加氨水控制pH值7.8、温度60℃，转化16h，降温结晶、离心干燥，得TMP结晶85.8g。
对比例1
TMP转化方法与实施例2相同，不同之处在于：加入3-羟基丁酮摩尔总量的200％的磷酸氢二铵，80℃，搅拌状态下进行TMP转化，转化反应12小时，3-羟基丁酮残留8.0g/L、利用率为86.5％，经结晶-得到TMP结晶77g，TMP转化效率为理论转化率的77.4％。
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (5)

1.一种糖质原料生产四甲基吡嗪的方法，其特征在于，包括：以糖质为原料，通过菌株发酵生产3-羟基丁酮；
将3-羟基丁酮发酵液减压蒸馏，收集馏分；
向上述收集的3-羟基丁酮发酵液馏分加入铵盐，混合均匀，进行TMP转化反应；
TMP转化反应完成后，降温、结晶，分离TMP结晶，干燥，即得；
其中，所述TMP转化反应过程中，加入流加氨水或液氨控制转化体系的pH为7.0-7.8；所述铵盐为磷酸三铵、硫酸铵或柠檬酸铵，加入量为3-羟基丁酮摩尔总量的10-30%；所述减压蒸馏在60-70℃、100-200Pa下进行；所述TMP转化反应的条件为60-80℃，反应12-16小时；所述菌株为Bacillus subtilis SFA-H43。
2.如权利要求1所述的一种糖质原料生产四甲基吡嗪的方法，其特征在于，所述糖质为葡萄糖或淀粉糖。
3.如权利要求1所述的一种糖质原料生产四甲基吡嗪的方法，其特征在于，所述菌株发酵的具体步骤为：
在无菌操作的条件下用接种环取1-2环35-40℃培养2-3天菌株SFA-H43的新鲜斜面菌种，接种到液体种子培养基中，37℃培养 10-16小时，再以体积百分数为1-10%的接种量接种到发酵罐中，35-40℃进行通风搅拌培养，培养过程中控制pH在5.5-6.5，发酵前期0-12小时，控制发酵液中相对溶解氧浓度5-10%、呼吸熵0.7~0.9，12h后控制发酵液相对溶解氧浓度低于0%、呼吸熵0.45-0.60至葡萄糖耗尽，结束发酵。
4.如权利要求3所述的一种糖质原料生产四甲基吡嗪的方法，其特征在于，所述液体种子培养基的组成为：葡萄糖60-100g/L，酵母浸提物10-20g/L，玉米浆10-15g/L，其余为水，pH7.0-7.2。
5.如权利要求3所述的一种糖质原料生产四甲基吡嗪的方法，其特征在于，所述液体种子培养基的组成为：葡萄糖60-100g/L，酵母浸提物10-20g/L，玉米浆10-15g/L，(NH4)2HPO43g/L，MgSO4 2g/L，MnSO40.2g/L，其余为水，pH7.0-7.2。
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