CN110291375B - 用于柔性袋的保护体、容纳生物制药液的系统和使用该系统的方法 - Google Patents

Abstract

专为容纳生物制药液而设计的柔性袋的泄漏测试，包括如下步骤：‑柔性袋夹在两个板之间，所述两个板具有能够允许气体从柔性袋上的孔逃逸并从柔性袋外表面流出的内表面，‑在柔性袋中引入气体，以及‑测量柔性袋中的压力。

Description

用于柔性袋的保护体、容纳生物制药液的系统和使用该系统 的方法

技术领域

本发明涉及一种专门设计用于容纳生物制药液的柔性袋的保护，更广泛地说，涉及用于容纳生物制药液的系统。本发明还涉及制造这种系统的方法，用于运输、堆叠、填充、排放和检测该系统中的泄漏，还涉及冷冻和消融该系统内的生物制药液的方法。生物制药液是指生物技术提取液，例如，从培养基、细胞培养物、缓冲液、人工营养液、血液馏分、血液衍生成分或药液中提取的液体，或者更广泛地说，专门用于医疗领域的液体。

背景技术

已知使用柔性袋来容纳生物制药液。柔性袋能够承受低机械应力而不会损坏。因此，降低了泄漏风险。此外，柔性袋有优点，因为当内部没有生物制药液时，柔性袋可以折叠或平放。因此，柔性袋占用小的空间。

该柔性袋通常设计为一次性使用，且容纳在1升至500升之间体积的生物制药液。

然而，特别是对于装有液体的柔性袋的运输，例如，在若干个厂区之间运输或从液体供应商处运至使用的客户处，而且存储时，柔性袋必须加以保护，虽然泄漏风险很小。

文献EP-2 322 442公开了一种用于柔性袋的容器。该容器包括下部和上部，它们是刚性的且沿共同的边缘连接，上下部形成单件的容器。容器的容积远比柔性袋的体积重要得多。实际上，容器包括用于柔性袋的定位装置，该定位装置位于上部和下部的内壁中。该定位装置限定柔性袋的空间，其比容器的总容积小。

因此，容器具有无用的空间。此外，如果柔性袋不是由定位装置固定，那么柔性袋可在容器内移动，尤其是在运输过程中。因此，泄漏风险会增加。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种用于柔软袋的较为便利的保护装置。

为此，本发明提供一种专用于容纳生物制药液的柔性袋的保护体，其特征在于，它包括两个基本平面的板，它们分别形成下表面和上表面，且相互固定，两个板能够夹住柔性袋以约束柔性袋，使得保护体基本上是平面的，且在外周侧上包括能够接收柔性袋至少一个端口的至少一个开口。

因此，两个基本平面的板保护并约束柔性袋的形状。保护体和柔性袋占用最小体积。这对于运输尤其有利，但也适用于在罐装作业前柔性袋的存储。

此外，外围侧上的开口提供了用于设置端口的空间。该端口使得能够流动地连接柔性袋的内部和外部。此外，由于端口预先固定到柔性袋(例如，通过焊接方式)，所以柔性袋设置在两个板之间，该端口占用了开口提供的空间。一旦将柔性袋夹在两个平板之间，可以对组装件进行灭菌，例如通过伽玛辐射方式。另外，由于两个板约束柔性袋，袋的放液更容易。实际上，两个板所施加的作用力往往会将将生物制药液从柔性袋中排出。相反，由于两个板约束柔性袋，为了填充柔性袋，例如借助于泵进行填充，泵必须提供足够的压力，以克服趋于从柔性袋中排出生物制药液的作用力。

根据一个实施例，两个板通过附着系统相互固定，该附着系统优选地为不可移除的。

根据一个实施例，两个板要足够柔性，以允许相对于保护体的平面，保护体的中心区厚度大于周边区中的厚度。

因此，当柔性袋加满生物制药液时，保护体不会有破裂的风险。在冷冻过程中，使用如EP-2 322 442中所述的容器，柔性袋的下侧壁位于下部筒体支架上，同时柔性袋的上侧壁不与上筒体接触。因此，靠近位于支架上的柔性袋的壁的生物制药液部分，其冷冻速度比其它部分的冷冻速度慢。在这种情况下，在冷冻较慢的部分生物制药液中，冷冻的生物制药液具有一个弯曲形状(蛋效应)。因此，冷冻可能是不均匀的，这可能对蛋白质冷冻过程有害。通过使用本发明的冷冻过程，冷冻后的生物制药液具有更弯曲的形状。实际上，由于保护体的两个板约束了柔性袋，这种“蛋效应”就减少了。因此，冷冻后的生物制药液更均匀。

根据一个实施例，保护体包括一个纵向方向，两个纵向侧面和两个横向侧面，附着系统对称地设置在两个板的至少两个侧面上，优选地在横向侧面。

因此，所述保护体易于制造。而且，机械应变在附着系统的各部分上能够很好地平衡。

可选地，所述附着系统包括至少一个四合扣，两个板中的其中一个板包括四合扣的第一元件，两个板中的另一个板包括四合扣的第二互补元件。

所述附着系统使两个板相互牢固地保持固定，两个板足够牢固，以防止在运输等过程中两个板意外脱落。

四合扣提供了一种连接件，其强度足以将两个板牢固地相互连接。

可选地，在外周侧上，所述两个板包括用于容纳连接到柔性袋的软管的组件。

因为软管固定在保护体的专门设计部分上，所以保护体更加容易使用。

根据一个实施例，用于容纳软管的组件能够沿着所述保护体的至少两个侧面保持住所述软管，优选地是一个纵向侧和一个横向侧的一部分。

因此，所述保护体可以容纳相对较长的软管。

可选地，用于容纳软管的组件能够容纳两个软管，用于容纳软管的组件对称设置，优选地相对于纵向方向设置。

因此，柔性袋易于使用，例如用于加液或放液，即使其位于所述保护体内。

根据一个实施例，用于容纳连接到柔性袋的软管的组件包括至少一个夹子，该夹子由两个板中的各个板携带的两个互补体形成。

可选地，用于容纳连接到柔性袋的软管的组件包括至少一个圆柱形环，该圆柱形环由两个板分别携带的两个互补体形成。

所述保护体可靠，且易于制造。

根据一个实施例，所述保护体包括手柄系统。

所述保护体更轻便。

可选地，所述手柄系统对称地设置在两个板的至少两个侧面上，优选为横向侧面。

根据一个实施例，两个板中每个板包括至少一个孔，这样，保护体包括沿与保护体平面正交的方向上的至少一个通孔，且为手柄系统的一部分。

可选地，所述通孔的外周具有大致矩形的形状。

因此，所述保护体更轻便且更容易生产。

根据一个实施例，其中，两个板均由一种和/或多种共聚酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯制成。

可选地，两个板是相同的。

根据一个实施例，两个板对称地互相相对。

可选地，两个板中的至少一个板是透明的。

根据一个实施例，两个板中的至少一个板是不透明。

有些生物制药液需要遮光保护，而有些生物制药液不需要。然后，就可以选择合适的板。

可选地，就所述保护体而言，两个板中的至少一个板具有粗糙或波纹状的内表面。

这种内表面特别适合检测柔性袋内的泄漏。

本发明还提供一种容纳生物制药液的系统，包括：

-如上所述的保护体，以及

-夹在两个板之间的柔性袋。

根据一个实施例，柔性袋含有生物制药液。

可选地，所述生物制药液约束两个板，使得保护体以保护体的平面作为参考，在中心区域的厚度大于在周边区域的厚度。

根据一个实施例，两个板约束柔性袋。

可选地，所述系统包括至少一个软管，该软管包括至少包括由用于容纳软管的组件承托的一个部分。

本发明还提供了一种制造容纳包括生物制药液的系统的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

-柔性袋设置在形成下表面的基本平面的板上，

-形成上表面的基本平面的板，通过一个附着系统与形成下表面的板相连，这样，将柔性袋夹在两个板中间，两个板约束柔性袋，使得两个板形成一个大致的平面的保护体，并且柔性袋在外周侧上包括至少一个进入柔性袋的开口。

本发明还提供了一种填充用于容纳生物制药液的系统的方法，该方法包括以下步骤：

-柔性袋逐渐充满生物制药液，保护体基本上是平面的，以及

-相对于所述保护体的平面，所述保护体的中心区域的厚度逐渐大于周边区域的厚度。

本发明还提供了一种排出容纳生物制药液的系统的方法，该方法包括以下步骤：

—柔性袋逐渐清空生物制药液，以及

—保护体的中心区域的厚度逐渐减小，直至保护体基本为平面。

本发明还提供了一种检测系统中泄漏的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

-将柔性袋夹在两个板之间，两个板的内表面与柔性袋相比粗糙，

-将气体引入柔性袋，以及

-测量柔性袋内的压力。

为上述目的，本发明还提供一种专为包括生物制药液而设计的柔性袋的保护包，其特征在于，它包括分别形成底部的框架和顶部的框架且具有外围区域的两个框架，分别连接框架的主平面，每个框架在中心区域有一个开口，两个框架相互固定，以使它们能够分别围绕夹住柔性袋的两个板。

保护包可与保护体相关联。保护包为柔性袋提供了额外保护，尤其是围绕后者的外围区域。

可选地，通过一个附着系统将两个框架相互固定，其中附着系统优选地可移除。

因此，可以根据柔性袋的使用改变保护包。例如，特定保护包可用来冷冻、解冻或运输。用于冷冻的保护包具有高导热性。然而，用于运输的保护包可以具有高的机械强度。

根据一个实施例，所述附着系统包括至少一个组件，其中所述组件包括两个互补体，例如：螺钉/螺母组件。

可选地，螺钉的纵轴垂直于框架的主平面。

这种组件易于组装和拆卸。

根据一个实施例，保护包提供了允许两个板在属于框架主平面的至少一个方向上移动、扩展和收缩的空间。

可选地，该空间允许两个板在属于框架主平面的两个垂直方向上移动、扩展和收缩。

因此，当柔性袋扩展或收缩时，例如在生物制药液的冷冻或解冻期间，保护包不会过度约束两个板和柔性袋。

根据一个实施例，所述空间由两个框架分别携带的两个互补体描绘。

因此，所述空间轮廓分明。

可选地，所述保护包包括用于压捏两个板的至少一部分的组件。

根据一个实施例，用于压捏两个板的至少一部分的组件包括由两个框架分别携带的两个互补体。

因此，当两个框架相互固定时，两个板牢固地设置在两个框架之间。

根据一个实施例，两个框架是相同的，且优选地对称地彼此相对。

因此，所述保护包易于生产和组装。

可选地，两个框架中的至少一个框架包含高密度聚乙烯(HDPE)和/或两个框架中的至少一个框架包含聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。

PET框架适用于运输，HDPE框架适用于冷冻。

本发明还提供一种容纳生物制药液的系统，包括：

-专为容纳生物制药液的柔性袋设计的保护体，所述保护体包括两个基本平面的板，它们分别形成下表面和上表面，并相互固定，两个板能够夹住柔性袋，以约束柔性袋，使得所述保护体基本是平面的，且在外周侧上包括能够接收柔性袋至少一个端口的至少一个开口。

-如前所述的保护包，其中两个框架分别围绕两个板。

更一般地，可以将说明书中所述的保护体与说明书中所述的保护包相关联。

可选地，所述系统包括夹在两个板之间的柔性袋。

根据一个实施例，柔性袋包含生物制药液。

本发明还提供了一种制造用于容纳生物制药液的系统的方法，其特征在于，包括以下步骤：

-将柔性袋设置在形成下表面的基本平面的板上。

-形成上表面的基本平面的板，通过附着系统附着于形成下表面的板上，使得柔性袋夹在约束柔性袋的两个板之间，使得两个板形成一个基本平面的保护体，且在外周侧上包括可以进入柔性袋的至少一个开口。

-两个框架，它们分别形成底部的框架和顶部的框架，且具有外围区域，分别与框架的主平面相连，在中心区域具有开口，两个框架相互固定，使得它们围绕柔性袋，顶部的框架围绕形成上表面的板，底部的框架围绕形成下表面的板。

最后，本发明提供一种专为容纳生物制药液而设计的柔性袋的泄漏试验，其特征在于，其包括以下步骤：

-将柔性袋夹在两个板之间，其中两个板具有可以允许从柔性袋上的孔中逃逸出的气体流出柔性袋外表面的内表面，

-在柔性袋内引入气体，以及

-测量柔性袋内的压力。

可选地，将两个框架相互固定，使其围绕两个板。

因此，如果两个板具有可以允许气体从柔性袋上的孔逃逸并流出柔性袋外表面的内表面，则可在上述两个系统中任何一个系统上执行泄漏测试。这样，可以轻松对上述两个系统中的任何一个系统进行泄漏测试。

根据一个实施例，在将气体引入柔性袋内后，在预先确定的持续时间内，测量柔性袋中的压力变化。

可选地，柔性袋和两个板的膨胀在与两个板的主平面垂直的方向上受到两个压缩体的限制。

根据一个实施例，在与两个板的主平面垂直的方向上，介于两个压缩体的两个各自内表面之间的尺寸在5毫米至15毫米之间。

这些特征允许定义一个考虑柔性袋是否有缺陷的标准。

可选地，两个压缩体分别与两个板中与所述柔性袋接触的部分中的一部分接触。

根据一个实施例，所述一部分为70％或80％或90％或100％。

这些特征允许调整上述标准。

可选地，两个板中至少一个板具有粗糙或波纹的内表面。

根据一个实施例，两个板中至少一个板具有包括包括气相二氧化硅涂层的内表面。

可选地，两个板中至少一个板具有多孔的内表面。

根据一个实施例，两个板中至少一个板具有包括多孔的绒头织物材料的内表面。

这些特征避免了袋的外层粘在板的内层上，从而使气体从柔性袋的孔逃逸，从柔性袋外表面流出。

附图说明

附图示出了本发明的一个实施例，附图连同上述发明的一般描述和下述实施例的详细描述，一起用来解释本发明的原理。

-图1示出了根据本发明的一个实施例，用于容纳生物制药液的已拆卸的第一系统的透视图，

-图2示出了已组装的第一系统的透视图，

-图3示出了图2中的一部分的截面图，

-图4至7示出了图2中的一部分的透视图，

-图8示出了存放在架子上的数个已组装的系统，

-图9示出了泄漏测试过程中系统的示意图，

-图10示出了用于容纳生物制药液的第二系统的透视分解视图，该系统包括根据本发明的包括保护体和保护包，

-图11示出了已组装的第二系统的透视图，

-图12示出了一个框架、一个保护体和一个柔性袋的透视图，

-图13和14示出了已组装的第二系统的各部件的透视图，

-图15示出了第二系统的俯视图，

-图16示出了第二系统的底部的框架的俯视图，

-图17是相互堆叠的两个第二系统的截面图，

-图18示出了在泄漏测试的一个步骤期间第二系统的透视图，

-图19和20分别示出了泄漏测试的另一个步骤期间第二和第一系统的截面图。

具体实施方式

保护体

图1和2示出了根据本发明的容纳生物制药液的第一系统10。

第一系统10包括一个保护体12、一个柔性袋14和连接到柔性袋14的两个软管16。保护体12和柔性袋14包括纵向方向(X)和横向方向(Y)。保护体12和柔性袋14包括纵向和横向侧面。

柔性袋14基本为平面的，具有大致矩形的形状，且在水平平面的主平面(XY)中延伸。柔性袋14专门设计为能够容纳多达100升的生物制药液。两个软管16与柔性袋14的前纵向侧14A相连。柔性袋14与前纵向侧14A相对的纵向侧，是后纵向侧14B。

如图1所示，柔性袋14包括一个通孔14C，该通孔可以形成柔性袋14的手柄。但是，主要地说，通孔14C能使两个其他保护体互连，使得每个保护体覆盖两个板12A、12B中一个板的外表面。实际上，通孔14C提供了自由空间，其中，可以设置诸如螺钉那样的附着装置，以使保护体彼此相连。因此，第一系统10得到加强，尤其与运输时相关。

保护体12包括两个板12A、12B。板12A、12B是基本平面的并且也在与主平面(XY)平行的平面中延伸。相对于垂直轴(Z)来说，板12A形成下表面，板12B形成上表面。

两个软管16与保护体12前纵向侧上的柔性袋14相连，每个软管沿保护体12的一个横向侧延伸，且每个软管包括一个连接器17。连接器17使得将柔性袋14与另一个元件(例如储罐)流体地连接。保护体的纵向后侧在两个连接器17之间延伸。

如图2所示，当两个板12A、12B相互固定时，它们将柔性袋14夹在中间。形成保护体12下表面的板12A，按压相对于垂直轴(Z)的柔性袋14的下表面。同样地，形成保护体12上表面的板12B，按压相对于垂直轴(Z)的柔性袋14的上表面。两个板12A具有与其中一个柔性袋14基本相同的平面尺寸。

如图1和2所示，第一系统10包括两个夹具11、13。每个夹具11、13位于柔性袋14的前纵向侧14A和一个横向边之间的一个角附近。每个夹具11、13分别以直角夹紧一个软管16。因此，每个板12A、12B包括一个位于其前纵向边缘和横向边缘之间每个角的切口。这些切口形成了可由夹具11、13占据的自由空间。

因此，两个板12A、12B中每个板都有大致呈矩形的形状，在一个角上分别形成两个切口。

如图2所示，后纵向侧14B和通孔14C的一部分未被夹在两个板12A、12B中间。柔性袋14的这个部分是扁平的，且不包括生物制药液。实际上，后纵向侧14B包括两层彼此焊接的薄膜。因此，生物制药液位于柔性袋14的一部分内，该部分是由两个板12A、12B保护的。

两个板12A、12B的刚性大于柔性袋14。因此，当两个板12A、12B夹住柔性袋14时，它们约束柔性袋14。因此，保护体12和柔性袋14基本为平面的。

如图6所示，两个板12A、12B相对于所述主平面(XY)夹着柔性袋14，但保护体12在外周侧上包括至少一个用于进入柔性袋14的开口。更广泛地说，保护体12在外周侧上包括至少一个开口。如图6所示，开口能够接收安装在一个软管16的至少一个端口24，以便流体地连接柔性袋14的内部和外部。

两个板12A、12B是相同的，且相对于主平面(XY)互相对称。此外，两个板可通过附着系统18可拆卸地相互固定，附着系统可如图1至图3所示。在该实施例中，附着系统18是不可拆卸的附着系统18。这意味着一旦两个板12A、12B相互固定，便不再可能将两个板12A、12B相互分离。

附着系统18包括多个四合扣20。如图1和3所示，两个板12A、12B中的其中一个板包括一个四合扣20的第一元件20A，两个板12A、12B中的另一个板包括一个四合扣20的第二互补元件20B。如图3所示，第二元件20B在与垂直轴(Z)平行的方向上与第一元件20A啮合。

在该实施例中，保护体12在横向和纵向侧上包括四合扣20。如图2所示，四合扣20对称地设置在两个板12A、12B的横向侧面上。实际上，保护体12在每个横向侧上包括四个四合扣20。然而，保护体12在前纵向侧14A上比在后纵向侧14B中包括更多的四合扣20。

此外，保护体12包括一个用于承托两个软管16的总成22，具体如图4至7中所示。两个板12A、12B在其外周侧上包括互补部件，它们形成用来承托两个软管16的总成22。

如图6和7所示，两个软管16中每个软管，通过一个端口24与柔性袋14的前纵向侧14A相连。例如，一个端口形成用于柔性袋14的入口，另一个形成柔性袋14的出口。如图1所示，用于承托两个软管16的组件22相对于纵向方向(X)对称设置。每个对称部分都能承托一个软管16。因此，现在将仅描述一个对称部分。返回参考图6和7，用于承托软管16的组件22在保护体12的纵向前侧上，在端口24附近，包括由两个互补体26A、26B形成的圆柱形环26，且分别由两个板12A、12B携带。圆柱形环26的直径大于一个软管16的直径。圆柱形环26能够防止软管16在连接器24附近折叠。因此，减少了泄漏和扭结的风险。

如图4和5所示，用于承托软管16的组件22包括分别由两个板12A、12B中各个板携带的两个互补体28A、28B形成的多个夹子28。每个夹子28能够轻柔地夹住软管16，以便保持住软管。多个夹子沿保护体12的一个纵向侧设置。在两个夹子28之间，用于承托软管16的组件包括护套30，该护套也由两个板12A、12B中各个板携带的两个互补体30A、30B形成。因此，夹子28和护套30形成一个整件。护套30保护软管16，且不对其产生约束。

因此，每个软管16由组件22承托，用于沿柔性袋14的前纵向侧14A和横向侧承托软管16。

保护体12还包括一个手柄系统32，允许用户容易地携带用于容纳生物制药液的第一系统10。

如图2所示，手柄系统32相对于两个横向侧面上的纵向(X)对称设置。如图1和2所示，两个板12A、12B在其纵向侧上包括多个通孔，其圆周沿垂直方向(Z)具有大致矩形的形状。这些通孔的圆周互相面对，这样，当两个板12A、12B相互固定时，保护体12包括沿垂直方向(Z)的多个通孔。这些通孔中的每个通孔都是手柄系统32的一部分。

两个板12A、12B具有足够的刚性，足以约束柔性袋14的形状，使得用于容纳生物制药液的第一系统10占据最小体积。这对存储或运输特别有利。例如，在图8中，示出了用于承托容纳生物制药液的多个系统10的装置100。这装置承托存放在架子上的五个系统10。因此，当柔性袋14存储于装置100上时，可以同时冷冻、解冻、填充或排空柔性袋14。当存储柔性袋14时，可冷冻或消融生物制药液。在大多数情况下，当运送柔性袋时，即使生物制药液也可以被冷冻，生物制药液也会被解冻。

然而，两个板12A、12B也足够柔韧，以允许保护体12在中心区域的厚度大于在周边区域的厚度。后者包括纵向和横向侧面。因此，当冷冻生物制药液时，柔性袋14的中心区域略微弯曲。因此，保护体12的纵向(X)上的尺寸略微减小。在这种情况下，生物制药液轻微约束两个板12A、12B。

保护包

现将参考图10至15，描述容纳生物制药液的第二系统110。

第二系统110包括如上所述的第一系统10。第一系统10包括两个板12A、12B和包括生物制药液且夹在两个板12A、12B之间的柔性袋14。此外，第二系统110还包括一个保护包112。保护包112包括两个框架112A、112B。如图10和11中所示，两个框架112A、112B相同且彼此对称。

相对于垂直轴(Z)，框架112A形成底部的框架，框架112B形成顶部的框架。每个框架112A、112B具有主平面(XY)，该主平面也是保护体12的主平面。两个框架112A、112B具有纵向(X)和横向(Y)，它们与保护体12的纵向和横向相同。两个框架112A、112B还具有纵向前侧113A和纵向后侧113B以及两个连接纵向前侧113A和纵向后侧113B的横向侧面。

两个框架112A、112B相对于主平面(XY)具有如图10和11所示的外围区域。每个框架112A、112B的外围区域在中心区域上描绘一个开口。

此外，每个框架112A、112B相对于开口具有外围内边114和外围外边116。外围内边114和外围外边116不属于与主平面(XY)平行的相同平面。在外围内边114和外围外边116之间，每个框架112A、112B包括多个结构增强体118，其连接两个边，且相对于柔性袋14，规则地设置在每个框架112A、112B外表面的纵向和横向侧面上。图11上可以看到框架112B上的这些结构增强体118。如图11所示，每个框架112A、112B的内周边缘114是规则的，而每个框架112A、112B的外周边缘116是波纹的。这在两个框架112A、112B相互固定时增加了两个框架112A、112B的机械弹性。

两个框架112A、112B相互固定，这样，它们分别围绕夹住柔性袋14的两个板12A、12B，如图11所示。顶部的框架112B围绕形成保护体12的上表面的板12B，底部的框架112A围绕形成保护体12的上表面的板12A。由于两个框架112A、112B具有中央开口，其围绕两个板12A、12B的外围区域，而不是这两个板12A、12B的中心区域。因此，两个框架112A、112B实质上保护包括保护体12和柔性袋14的系统10的外围区域。如图11所示，它们覆盖承托受保护的两个软管16的组件22。

如图14所示，保护包112包括夹住两个板12A、12B的至少一部分的至少一个组件120。组件120包括分别由两个框架112A、112B携带的两个互补体120A、120B。当两个框架相互固定时，如图14所示，它们足够靠近以夹住保护体12的一部分。

此外，如图12和13所示，相对于柔性袋14，每个框架112A、112B的内表面包括沿两个框架112A、112B横向侧面规则设置的多个主体122。如图13中特别示出，这些规则体122与承托软管16的组件22和形成手柄系统32的通孔形成互补。因此，当两个框架112A、112B包围保护体12时，用于承托软管16的组件22和板12A、12B的其它部分之间没有自由空间。

此外，如图12所示，相对于竖直轴线(Z)，底部的框架112A的每个主体122包括上表面上的凹槽124和突起126。这些凹槽124和突起126与顶部的框架112B的相同主体携带的凹槽和突起形成互补。这些组件允许两个框架112A、112B相互定位。

纵向前侧113A和纵向后侧113B也包括多个主体123，如图12所示。相对于竖直轴线(Z)，这些主体123也具有凹槽125、125A和突起127。凹槽125和突起127具有与上述相同的功能。凹槽125A提供了两个板12A、12B的四合扣20可按下述解释方式移动的空间。

此外，两个框架112A、112B通过附着系统相互固定，其中，在该实施例中附着系统不可拆卸。附着系统与两个框架112A、112B不是一个整件。实际上，优选地，附着系统包括至少一个包括两个互补体的组件。这些互补体可分别为凸形部件和凹形部件。优选地，所述附着系统包括多个围绕两个框架112A、112B外周侧规则设置的凸形和凹形部件。

例如，所述组件可以包括两个部分的快速组件。其中一个部分是凸形部件，另一个部分是凹形部件。该组件是有利的，因为可以通过将凸形部件压入凹形部件内而使两个框架112A、112B相互固定。同样地，所述组件还可以包括两件夹子组件，例如，一个部件相对于另一个部件旋转，以锁定相互固定的两个框架112A、112B。所述组件可以包括两件式组件，其中，凸形部件包括与凹形部件的凹部互补的突起。

更一般地，在上述的两件式组件中，其中一个凸形部件可设置在由如上所述的保护体12通孔14C提供的自由空间上。因此，凸形部件的纵轴垂直于两个框架112A、112B的主平面(XY)。

如果附着系统包括多个在两个框架112A、112B外周侧周围规则设置的凸形和凹形部件，则主体123、122可包括通孔130以接收凸形部件，如图16所示。

所述组件也可以仅包括由单一件组成。例如，两个框架112A、112B可以通过至少一个铆钉或优选地多个铆钉相互固定。如上所述，其中一个铆钉可设置在由保护体12的通孔14C提供的自由空间上。因此，铆钉的纵轴与两个框架112A、112B的主平面(XY)垂直。铆钉也可以设置在通孔130上。

可选地，所述附着系统可以移除，且包括例如至少一个含有两个互补体(例如螺钉/螺母总成)的组件。然而，螺母也可以与两个框架112A、112B中的一个形成一整件，优选地是底部的框架112A。如上所述，螺钉可以设置在由保护体12的通孔14C提供的自由空间上。因此，螺钉的纵轴与两个框架112A、112B的主平面(XY)垂直。此外，附着系统可以包括多个螺钉/螺母组件，其中螺钉设在通孔130上。

此外，如图14所示，当两个框架112A、112B相互固定时，保护包112在两个连续主体对122之间和主体123之间提供自由空间，如图12所示。该空间允许两个板12A，12B，以及更精确地说两个板12A，12B的四合扣20移动。实际上，当柔性袋14中填充有生物制药液时，其在垂直轴(Z)上的尺寸增加。因此，两个板12A、12B在柔性袋14的压力下弯曲。因此，两个板12A、12B在平面(XY)的至少一个方向上收缩。在这种情况下，保护体12的四合扣20必须移动。当排空柔性袋14时，两个板12A、12B延伸且四合扣20沿此延伸方向移动。由两个主体123承载的凹槽125A具有相同的功能。

此外，如图15所示，保护包112在其四个侧面上包括多个自由空间。箭头显示两个板12A、12B的四合扣20可具有的运动范围。因此，两个板12A、12B可以在主平面(XY)的两个方向(纵向(X)和横向(Y)方向)上延伸和收缩。可选地，保护包仅包括允许两个板12A、12B的四合扣20在主平面(XY)一个方向上移动的自由空间。

因此，这些空间由两个框架112A、112B分别承载的两个互补体122或123提供。

此外，即使柔性袋14填充有生物制药液，数个系统100也可以相互堆叠。实际上，如图17所示，包括柔性袋14和两个板12A、12B的系统10沿垂直轴(Z)的最大尺寸h，小于两个框架112A、112B的两个外边缘116之间，沿垂直轴(Z)的尺寸H。

在该实施例中，两个框架112A、112B包含高密度聚乙烯(HDPE)。因此，这些框架112A、112B特别适合于生物制药液的冷冻。两个框架112A、112B也包含聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，并且特别适合于生物制药液的运输。

制造、填充和排放的方法

现将参考图1和2，描述用于制造容纳生物制药液的第一系统10的方法。

首先，将柔性袋14设置在形成保护体12下表面的板12A上。

随后，通过附着系统18，将形成保护体12上表面的板12B与板12A相连。因此，柔性袋14夹在两个板12A、12B之间，如图2所示。在这种情况下，两个板形成保护体12，并约束柔性袋14。保护体12基本是平面的，其厚度与外围区和中心区上的厚度基本相同。

随后，优选地，借助于伽玛辐照对系统10进行灭菌。或者，在组装系统10前，分别对两个板12A、12B和柔性袋14进行灭菌。

系统10被制造。

除了关于灭菌步骤外，制造第二系统100的方法包括上述的步骤。

随后，两个框架112A、112B围绕两个板12A，12B设置。两个框架112A、112B相互固定，以使它们包围两个板12A、12B并因此包围柔性袋14。因此，顶部的框架112A围绕形成上表面的板12A，而底部的框架112B围绕形成下表面的板12B。

一旦制造出第二系统100，优选地通过伽玛辐照对其进行灭菌。

在制造出用于容纳生物制药液的第一系统10或第二系统100之后，用生物制药液逐渐填充柔性袋14。因此，相对于主平面(XY)，保护体12在中心区域的厚度逐渐大于周边区域的厚度。随后，如上所述，如果冷冻生物制药液，则相对于主平面(XY)，保护体12的中心区域的厚度变得逐渐大于周边区域的厚度。

相似地，为了排空包含生物制药液的第一系统10或第二系统100，柔性袋14逐渐排空生物制药液。中心区域的保护体12的厚度逐渐减小，直至保护体基本呈平面。

如果冷冻生物制药液，则在排空前解冻生物制药液。因此，中心区域中保护体12的厚度也逐渐减小，直到保护体12基本呈平面。

泄漏测试方法

现将参照图9，描述检测柔性袋14中泄漏的方法。

如图所示，柔性袋14夹在两个板40、42之间，两个板40、42具有波纹的内表面。因此，柔性袋14的外表面与两个板40、42的波纹内表面接触。

然后，如箭头所示，借助于泵44将气体引入柔性袋14中，泵通过软管46与柔性袋14的入口相连。

随后，在气体已经引入柔性袋14中而使得柔性袋14在指定压力值下加压之后，柔性袋14的入口关闭。测量柔性袋14内的压力。由于两个板40、42的内表面粗糙，如果柔性袋14上的通孔引起泄漏，则气体可以从柔性袋14中逃逸，并流出柔性袋14的外表面。

因此，测量压降。操作员可以定义压降阈值。如果实测压降大于该阈值，则柔性袋视为存在缺陷。否则，柔性袋14视为无缺陷。

实际上，由于两个板40、42的内表面粗糙，所以柔性袋14不会粘附在内表面。因此，如果柔性袋14被刺穿，则引入柔性袋14内的气体可从其中逃逸。

可选地，两个板40、42具有包括多孔材料的内表面，例如：多孔的绒头织物材料。绒头织物例如可以是包括聚丙烯丝的无纺织物，绒头织物的厚度约为440微米。绒头织物也可以是包括直径小于90微米的不锈钢丝的织物。绒头织物可以是，例如包括直径小于100微米的聚酰胺软线的无纺织物。两个板40、42的内表面还可以包括提供粗糙表面的气相二氧化硅涂层。

两个板40、42的上述内表面，可以允许从柔性袋14上的孔中逸出的气体，在至少一个板40、42的内表面和柔性袋14的外表面之间流动。

两个板40、42可以是保护体12的两个板12A、12B。因此，两个板12A、12B的内表面具有两个板40、42的特征。也可按上述要求，采用第二系统100执行泄漏测试方法。因此，两个板12A、12B由上述两个框架112A、112B包围。

现将参照图18、19和20，描述检测柔性袋14中泄漏的另一种方法。

测试在第二系统100上执行，但也可以在系统10上执行。将仅描述与第一种方法的不同点。

如图18和19所示，在将气体引入柔性袋14前，具有主体40、42特征的两个板12A、12B，设置在两个压缩体132、134之间。当气体引入柔性袋14内时，这些压缩体132、134能够限制两个板12A、12B和柔性袋14的膨胀。当系统10在水平主平面(XY)中延展时，主体132相对于垂直轴(Z)形成下部压缩体，主体134形成上部压缩体。

然后，如图19所示，当两个板12A、12B和柔性袋14设置在两个压缩体132、134之间时，柔性袋14的膨胀受到两个压缩体132、134的限制，因此允许压力测量。沿垂直于主平面(XY)的垂直轴(Z)介于两个压缩体之间的尺寸，可以包括在5毫米和15毫米之间，尤其是5、7、10或15毫米。

下一步，如前所述，在柔性袋14内引入气体，且在气体引入后，在预先确定的持续时间，在柔性袋14内测量压力。

操作员可以定义压降阈值。如果实测压降大于该阈值，则柔性袋14视为存在缺陷，被认为检测到了泄漏。否则，柔性袋14视为无缺陷。

例如，如果两个压缩体132、134之间的上述尺寸是7毫米且预先确定的持续时间是300秒，则压降阈值为3.1毫巴。如果两个压缩体132、134之间的上述尺寸是5毫米且气体引入柔性袋14中的时间为600秒，则压降阈值为7.2毫巴。

当采用系统100执行泄漏测试方法时，如图19所示，两个压缩体132、134与两个板12A、12B部分的一部分接触，两个板12A、12B部分与柔性袋14接触。因此，该部分可以是70％，但也可以是80％或90％。

当利用系统10执行泄漏测试方法时，如图20所示，两个压缩体132、134与两个板12A、12B中的所有部分或100％接触，两个板12A、12B与柔性袋14接触。

当然，本发明在广义上不限于以上所示和所述的具体细节。因此，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可以偏离本文描述的细节。

在该实施例中，柔性袋14专门设计成能够容纳最多100升的生物制药液。然而，柔性袋14可具有不同的最大容量，例如10升或50升。因此，可以通过改变四合扣20的数量来调节附着系统18的强度。

附着系统18也可以是一个可拆卸的附着系统18。因此，如有需要，操作员可以将两个板12A、12B相互分离。

在该实施例中，两个板12A、12B不透明。更广泛地说，两个板12A、12B中仅其中一个可以不透明。或者，两个板12A、12B中的至少一个可以透明。两个板12A、12B可以是塑料材质制成，更具体地是共聚酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯中的一种和/或多种材质。

此外，为了增加保护体12的两个板12A、12B之间的粘附性，两个板12A、12B的内表面可以用粘合剂涂覆。

Claims (12)

1.专为容纳生物制药液而设计的柔性袋的泄漏测试方法，其特征在于，包括如下先后进行的步骤：

-将柔性袋夹在两个板之间，所述两个板具有能够允许从柔性袋上的孔中逃逸出的气体流出柔性袋外表面的内表面，其中两个板通过附着系统相互附接使得所述柔性袋夹在两个板之间，

-然后，通过软管将泵与已夹在形成保护体的两个板之间的柔性袋的入口相连，所述保护体为平面，

-通过入口在被夹在中间的柔性袋中引入气体，

以及测量柔性袋中的压力。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将两个框架相互固定，使其围绕所述两个板，

其中，所述两个框架具有外围区域和在中心区域上的开口，所述两个框架中的每个框架为环形形状，相对于开口包括外周内边缘和外周外边缘。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述柔性袋当夹在两个板之间时，处于第一组装状态；

所述两个板是保护体的一部分，所述保护体在柔性袋和两个框架之间在第二组装状态中延伸，所述气体在与所述柔性袋接触的两个板先后获得所述柔性袋的第一组装状态并获得所述第二组装状态后被引入。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，在柔性袋中引入气体后，在预先确定的持续时间内，测量柔性袋中的压力变化。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述柔性袋和所述两个板的膨胀在与两个板的主平面垂直的方向上受到两个压缩体的限制。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在与两个板的主平面垂直的方向上，介于两个压缩体的两个各自内表面之间的尺寸在5毫米至15毫米之间。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，两个压缩体分别与两个板中与柔性袋接触的部分中的一部分接触。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述一部分为70％或80％或90％或100％。

9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，两个板中至少一个板具有粗糙或波纹的内表面。

10.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，两个板中至少一个板具有包括气相二氧化硅涂层的内表面。

11.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，两个板中至少一个板具有多孔的内表面。

12.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，两个板中至少一个板具有包括多孔的绒头织物材料的内表面。

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