CN110283907A - 甲状腺恶性肿瘤的特异性基因标志物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗检测领域，具体涉及甲状腺恶性肿瘤的特异性基因标志物及其应用。本发明基于加权基因共表达网络分析方法，结合临床病例，发现甲状腺恶性肿瘤与17个基因标志物的异常表达具有特异性相关，可作为特异性基因检测标志物集。发明人通过大量的独立临床病理样本验证，进一步确定其中5个特征性基因的特异性突变位点作为分子诊断标记物。本发明涉及的基因诊断标记物集对于甲状腺恶性肿瘤的早期分子精确诊断具有重要的临床应用价值，可用于制备检测临床穿刺活检细胞学不确定的恶性甲状腺结节的分子诊断试剂盒，尤其对于恶性甲状腺结节细针穿刺活检细胞学结果不确定患者的早期精准分子诊断具有重要的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医疗检测领域，具体涉及甲状腺恶性肿瘤的特异性基因标志物及其应用。
背景技术
甲状腺癌是内分泌系统中最常见恶性肿瘤之一，发病率在世界范围内迅速上升。建立准确的早期诊断方法，干预甲状腺肿瘤向恶性肿瘤的进程非常重要。目前，细针穿刺活检是甲状腺结节临床评估中最准确及经济的方法，被美国甲状腺协会推荐为标准化临床操作。然而，在细针穿刺活检中，约有30%的临床病例的细胞学检验结果明显不确定，被测样本标记为不确定或疑似的恶性肿瘤，需要进行部分或完全甲状腺切除，并完成进一步的组织学病理检查、判读。虽然后续的术后病理评估结果显示只有6~30%的细胞学检验结果不确定的病例最终被确诊为恶性肿瘤，但是这使得该临床手术效率极低、非特异性高、医疗成本偏高。
生物标志物是由基因突变、基因重组、基于RNA的检测、基因表达谱和免疫组织化学的基因序列产生的，是传统癌症病理评估的有力辅助手段，并已参与临床诊断与治疗中。甲状腺癌是由甲状腺滤泡细胞或滤泡旁细胞产生的内分泌肿瘤，现有报道表明甲状腺癌与一些关键信号通路基因的体细胞突变/删除、或基因重排有关，如BRAF、RAS、NTRK1酪氨酸激酶和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路关键效应因子的突变。随着对甲状腺肿瘤形成的深入了解，基于基因突变的通用生物标志物发现的研究从单一突变转向了分子标记基因或多个突变体。然而，传统的基因突变分子标志物分析不能够可靠地将某些人群中的具恶化特征的标本分离出来，迫切需要新分子标志物以增强突变分析的准确性。
近年来，为加强甲状腺癌患者的治疗和保健管理，通过分析甲状腺结节的遗传和表达谱，发现适用的、特异的分子生物标志物进行早期诊断已成为趋势。在众多的计算机化方法中，加权基因共表达网络分析(Weighted Gene Co-Expression Network Analysis,WGCNA)被认为是通过基因表达谱分析发现基于功能特征的基因共表达网络最有用的方法之一。在揭示肝癌、肺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤的早期诊断、癌症相关通路或精准治疗靶点的候选生物标志物的发现中具有重要意义。然而到目前为止，在发掘和筛选能够显著检测出恶性甲状腺癌的临床诊断中，尤其是细针穿刺活检细胞学结果不确定的恶性甲状腺肿瘤病理样本的特征性异常表达基因和/或基因特异性突变位点的相关研究还未见报道。
发明内容
本发明公开的实施例旨在至少在某种程度上解决现有技术中存在的至少一个问题。
本发明是基于发明人的以下科学研究结果和数据而作出的：
本发明人基于WGCNA的生物信息学分析法，对265例临床细胞学检测结果不确定的组织病理学恶性的甲状腺结节的基因表达谱进行显著相关基因分析从而发现与恶性甲状腺瘤发生显著性相关的基因共表达模块。该模块中含有24个特征性基因；发明人经独立样本数据库验证，24个特征性基因中17个基因的异常表达与恶性甲状腺肿瘤具有显著相关性。发明人将分子精准检测受试者中甲状腺恶性肿瘤风险的基因定义为基因标志物集，所述基因标志物集包括由SEQ ID NO:1-17所示的一个或多个基因，即选自CCND1、CITED1、CLDN1、CLDN16、FBXO2、FN1、FRMD3、GABRB2、KRT19、LIPH、MDK、PROS1、RXRG、SCEL、SLC34A2、STK32A和/或TENM1中的一种或多种；所述的基因标志物集可用于分子精准检测受试者中甲状腺恶性肿瘤风险。对上述基因标志物集进行独立数据的进一步验证，发现用于预测受试者中甲状腺肿瘤风险的基因标志物的特异性突变位点，所述基因标志物的特异性突变位点包括FN1(R534P；R2381I；D2376N)，PROS1(K200I；Q571K)，TENM1(V1278L；S1131F)，SCEL(T320S)和SLC34A2(T688M；C622R；A200G)。进一步，发明人通过大量的独立临床病理样本验证了上述的5个特征性基因的特异性突变位点与恶性甲状腺瘤具有显著的相关性，表明上述的5个特征性基因的特异性突变位点可作为鉴定恶性甲状腺肿瘤的特异性分子诊断标记物。基于所述的5个特征性基因的特异性突变位点可以在分子水平精准的评估甲状腺恶性肿瘤的风险。基于此，本发明提供一种分子精准检测甲状腺恶性肿瘤试剂盒的基因标记物集标准，所述试剂盒包括上述的特异性突变位点中的一种或多种标记物，所述试剂盒可应用于甲状腺恶性肿瘤的人群筛查或基因诊断。
进一步的，本发明所述基因标志物集用于筛选治疗或预防甲状腺恶性肿瘤的药物的用途。
进一步的，本发明还提供了一种用于测定基因标志物集的试剂盒，其包含根据SEQID NO:1~17所示的基因设计的用于PCR扩增的引物。
进一步的，本发明还提供了一种用于测定基因标志物集的试剂盒，其包含根据SEQID NO:1~17所示的基因设计的一种或多种探针。
进一步的，本发明所述测定基因标志物集的试剂盒，用于获取受试者中甲状腺恶性肿瘤检测筛查辅助评估或甲状腺恶性肿瘤风险评估信息的收集，尤其用于甲状腺结节细针穿刺活检细胞学结果不确定患者的肿瘤风险评估信息的收集。
进一步的，本发明还提供了所述基因标志物集的应用，包括其在制备预测受试者中甲状腺恶性肿瘤风险的试剂中的应用，还包括在制备用于诊断受试者是否患有甲状腺恶性肿瘤或者是否具有形成甲状腺恶性肿瘤的风险的试剂中的应用；所述诊断包括将待测样品的DNA测序序列定位到基因标志物集上，并基于定位结果获得基因谱。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明中采用的WGCNA分析法能够将功能模块基因从整个转录基因组中稳健、灵敏地检测出来，而无需预滤波以防止引起选择性偏倚或丢失有用信息。通过无监督聚类和构建基因模块，发现与靶标特征表型相关的网络和特征基因。所构建出来的基因共表达模块由一组基因组成；组内的这些基因保持一致的表达关系，并且共享独立于先验定义的基因组或通路的共同生物调节功能。本发明基于加权基因共表达网络分析得到恶性甲状腺疾病中17个标志性基因的异常表达，在扩大验证临床样本量后进一步发现其中的5个特征性基因的特异性突变位点；本发明的基因标志物集对于甲状腺恶性疾病的早期检测具有重要的价值；尤其对于甲状腺结节细针穿刺活检细胞学结果不确定患者的早期精准分子诊断具有重要的临床应用价值。
附图说明
图1是WGCNA分析细胞学结果不确定样本的工作流程图；
图2是样本系统树图及临床特征热图；
图3是基因共表达网络的热图；
图4是基因系统树图和模块簇的组织病理学特征图；
图5是模块--临床特征的相关性关联图；
图6是各模块基因显著性图；
图7是各模块之间的相关性热图；
图8是根据基因间表达量进行经聚类分析得到的各模块间的相关性图；
图9是蓝色模块的基因显著性与模块身份的散点图；
图10是绿色模块的基因显著性与模块身份的散点图；
图11是黄色模块的基因显著性与模块身份的散点图；
图12是绿松石模块的基因显著性与模块身份的散点图；
图13是灰色模块的基因显著性与模块身份的散点图；
图14是恶性甲状腺肿瘤中异常表达的标志性基因图；
图15是15个发生改变的基因的oncoprint图表；
图16是5个基因在组织病理学恶性组中显著高表达的图。
具体实施方式
下面结合附图，进一步阐释本发明，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明范围。
实施例1
本发明通过R软件（版本1.63）中的WGCNA包，利用WGCNA软件包实现加权相关网络分析的各种功能，包括网络构建、检测模块、拓扑特性计算、仿真数据、可视化以及与外部软件的接口。后续所有操作均由WGCNA软件包执行。本发明中所分析的临床病理数据来自49个广泛分布的临床站点（美国，NCBI表达谱数据库），共3789名患者，评估了共4812例甲状腺结节样本（大小>1cm）。首先，对收集的4812例甲状腺结节样本数据进行预处理检查，排除具有过量缺失值的样本，识别异常微阵列样本。预处理后，应用主成分分析（PCA）对初筛后的数据质量进行再次检验，然后对再次检验后的样本进行层次聚类，以进一步检测潜在的异常值。最后共检测出265例细胞学结果不确定样本，按照组织病理学良性或恶性被划分为细胞学不确定-组织病理学良性组（共180例）以及细胞学不确定-组织病理学恶性组（共85例）；图2是WGCNA分析细胞学结果不确定样本的工作流程图，由图2所示，对检测出的265例样本进行WGCNA分析。以细胞学良性-组织病理学良性组（共44例）作为阴性对照；细胞学恶性-组织病理学恶性组（共55例）作为阳性对照。在本申请中，选择软阈值β=7构建共表达网络，当β=7时，R2第一次达到最大值（R2=0.98），此时网络接近无尺度网络分布。
发明人首先通过Pearson相关分析根据临床特征----组织病理学、年龄、性别对样本进行聚类，在描述基因之间的关联程度或共性时，WGCNA采取拓扑重叠（topologicaloverlap measure，TOM）计算基因之间的关联程度，其计算得到的模块具有生物学意义。图3是265例细胞学结果不确定样本系统树图及临床特征热图；如图3所示，相关的基因被聚类到一起为邻接矩阵。图4是基因共表达网络热图；由图4可将基因和筛选模型进行可视化表示。图4中上部和左部是全基因系统发育树，不同颜色亮带表示不同的模块，每一个亮点表示每个基因与其他基因的相关性强弱，越亮表示相关性越强。通过使用动态树切割算法识别细胞学不确定样本中的共表达模块，合并相似的共表达网络。图5是基因系统树图和模块簇的组织病理学特征图；共找到6个不同的共表达模块，分别用六种不同颜色来标记：蓝色模块、绿松石模块、绿色模块、棕色模块、黄色模块和灰色模块。在鉴定模块后，用T-test计算每个基因在不同组之间的基因差异表达显著性检验p值，并将显著性p值的以10为底的对数值定义为基因显著性（gene significance，GS），再将模块显著性（modulesignificance，MS）定义为模块包含的所有基因显著性的平均值。然后比较MS，一般MS越高说明这个模块与疾病之间的关联度越高。图6是模块--临床特征的相关性关联图；由图6可知，绿松石模块(t=-0.21，p=0.004)、蓝色模块(t=0.54，p=1e-21)以及绿色模块(t=-0.43，p=2e-13)与恶性甲状腺结节状态显著相关。图7是各模块基因显著性图；从图7可以看出，蓝色模块的基因显著性最高。图8是各模块之间的相关性热图，图9是根据基因间表达量进行经聚类分析得到的各模块间的相关性图；由图8、图9可见，表示的都是模块之间的相关性。
对于每个模块中包含的基因，我们还绘制了模块身份与基因显著性的散点图，图10是蓝色模块的模块身份与基因显著性的散点图；图11是绿色模块的模块身份与基因显著性的散点图；图12是黄色模块的模块身份与基因显著性的散点图；图13是绿松石模块的模块身份与基因显著性的散点图；图14是灰色模块的模块身份与基因显著性的散点图；图中，横轴为模块身份（MM），纵轴为基因显著性（GS）。在WGCNA中，MM用公式表达为：MM(i)=Cor(Xi, ME)，用来表示模块中基因的重要性。MM(i)的绝对值越大，说明基因i在模块中就越重要。从图10-14可知，蓝色模块中的GS和MM之间存在高度显著的相关性，表明蓝色模块的基因与恶性组织学特征显著相关。
进一步分析与甲状腺恶性组织病理学特征呈正相关的、最显著的蓝色模块（cor=0.77，p=6.8e-6），其包含24个基因：CC2D2B、CCND1、CFH、CITED1、CLDN1、CLDN16、FBXO2、FN1、FRMD3、G0S2、GABRB2、KRT19、LIPH、MDK、NDUFC2、PPP2R2B、PROS1、RXRG、SCEL、SERGEF、SLC34A2、ST3GAL5、STK32A和TENM1。发明人验证了该24个标志基因在原样本集中的表达。
表1.蓝色模块中含有的24个基因在原样本集中不同病例组间基因表达水平的比
较
| 基因号 | 分组 | 均值 | 标准差 | 倍数变化（恶性/良性） | p值 |
| CC2D2B | 第一组 | 4.5471 | 0.0509 | 0 | 0 |
| 第二组 | 4.9695 | 0.0991 | 1.0929 | <0.0001 | |
| 第三组 | 4.5078 | 0.0696 | 0.9914 | 0.718 | |
| 第四组 | 4.8765 | 0.0929 | 1.0725 | 0.002 | |
| CCND1 | 第一组 | 8.784 | 0.0532 | 0 | 0 |
| 第二组 | 9.5306 | 0.1062 | 1.085 | <0.0001 | |
| 第三组 | 8.4014 | 0.0939 | 0.9564 | 0.0013 | |
| 第四组 | 10.2243 | 0.0925 | 1.164 | <0.0001 | |
| CFH | 第一组 | 6.4653 | 0.0806 | 0 | 0 |
| 第二组 | 7.1735 | 0.1893 | 1.1095 | <0.0001 | |
| 第三组 | 6.4615 | 0.1517 | 0.9994 | 0.9831 | |
| 第四组 | 9.0629 | 0.1889 | 1.4018 | <0.0001 | |
| CITED1 | 第一组 | 7.1338 | 0.0981 | 0 | 0 |
| 第二组 | 8.6891 | 0.2053 | 1.218 | <0.0001 | |
| 第三组 | 6.7193 | 0.0929 | 0.9419 | 0.0433 | |
| 第四组 | 9.7515 | 0.2111 | 1.3669 | <0.0001 | |
| CLDN1 | 第一组 | 7.6796 | 0.1184 | 0 | 0 |
| 第二组 | 9.443 | 0.2029 | 1.2296 | <0.0001 | |
| 第三组 | 7.3308 | 0.1857 | 0.9546 | 0.1755 | |
| 第四组 | 11.1833 | 0.1335 | 1.4562 | < 0.0001 | |
| CLDN16 | 第一组 | 6.4054 | 0.0821 | 0 | 0 |
| 第二组 | 8.2403 | 0.2322 | 1.2865 | <0.0001 | |
| 第三组 | 6.3907 | 0.1392 | 0.9977 | 0.9349 | |
| 第四组 | 10.1718 | 0.2151 | 1.588 | <0.0001 | |
| FBXO2 | 第一组 | 7.0883 | 0.0325 | 0 | 0 |
| 第二组 | 7.5309 | 0.0638 | 1.0624 | <0.0001 | |
| 第三组 | 7.0122 | 0.0454 | 0.9893 | 0.2748 | |
| 第四组 | 7.9077 | 0.0839 | 1.1156 | < 0.0001 | |
| FN1 | 第一组 | 8.8063 | 0.129 | 0 | 0 |
| 第二组 | 10.1406 | 0.2211 | 1.1515 | <0.0001 | |
| 第三组 | 9.5825 | 0.2684 | 1.0881 | 0.0086 | |
| 第四组 | 12.459 | 0.1306 | 1.4148 | <0.0001 | |
| FRMD3 | 第一组 | 6.9935 | 0.0742 | 0 | 0 |
| 第二组 | 7.7732 | 0.151 | 1.1115 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 6.7098 | 0.0795 | 0.9594 | 0.0691 | |
| 第四组 | 8.186 | 0.1337 | 1.1705 | < 0.0001 | |
| G0S2 | 第一组 | 7.8689 | 0.0803 | 0 | 0 |
| 第二组 | 8.6001 | 0.139 | 1.0929 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 8.2743 | 0.1643 | 1.0515 | 0.0266 | |
| 第四组 | 9.2176 | 0.1089 | 1.1714 | < 0.0001 | |
| GABRB2 | 第一组 | 4.8529 | 0.0418 | 0 | 0 |
| 第二组 | 6.588 | 0.2423 | 1.3575 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 4.7676 | 0.0477 | 0.9824 | 0.3327 | |
| 第四组 | 9.1577 | 0.2228 | 1.887 | < 0.0001 | |
| KRT19 | 第一组 | 7.9836 | 0.0464 | 0 | 0 |
| 第二组 | 8.8815 | 0.1368 | 1.1125 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 7.9101 | 0.0672 | 0.9908 | 0.4615 | |
| 第四组 | 10.4713 | 0.1432 | 1.3116 | < 0.0001 | |
| LIPH | 第一组 | 4.6926 | 0.064 | 0 | 0 |
| 第二组 | 6.3388 | 0.1831 | 1.3508 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 4.4334 | 0.0783 | 0.9448 | 0.0566 | |
| 第四组 | 7.9835 | 0.1626 | 1.7013 | < 0.0001 | |
| MDK | 第一组 | 7.4542 | 0.0344 | 0 | 0 |
| 第二组 | 8.189 | 0.0768 | 1.0986 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 7.2495 | 0.0539 | 0.9725 | 0.0065 | |
| 第四组 | 8.967 | 0.0871 | 1.203 | < 0.0001 | |
| NDUFC2 | 第一组 | 6.5858 | 0.063 | 0 | 0 |
| 第二组 | 7.0248 | 0.1058 | 1.0667 | 0.0002 | |
| 第三组 | 6.4155 | 0.0819 | 0.9741 | 0.2045 | |
| 第四组 | 6.9706 | 0.1242 | 1.0584 | 0.0042 | |
| PPP2R2B | 第一组 | 6.5754 | 0.0303 | 0 | 0 |
| 第二组 | 6.4025 | 0.0579 | 0.9737 | 0.0039 | |
| 第三组 | 6.4608 | 0.0612 | 0.9826 | 0.095 | |
| 第四组 | 6.0673 | 0.0393 | 0.9227 | < 0.0001 | |
| PROS1 | 第一组 | 7.8668 | 0.0744 | 0 | 0 |
| 第二组 | 9.1498 | 0.1852 | 1.1631 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 7.94 | 0.1236 | 1.0093 | 0.6528 | |
| 第四组 | 10.958 | 0.1274 | 1.3929 | < 0.0001 | |
| RXRG | 第一组 | 5.7742 | 0.0552 | 0 | 0 |
| 第二组 | 6.9801 | 0.1706 | 1.2088 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 5.5145 | 0.0352 | 0.955 | 0.0227 | |
| 第四组 | 7.9765 | 0.1641 | 1.3814 | < 0.0001 | |
| SCEL | 第一组 | 5.047 | 0.0761 | 0 | 0 |
| 第二组 | 6.1447 | 0.1549 | 1.2175 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 4.6304 | 0.0914 | 0.9174 | 0.0101 | |
| 第四组 | 7.5012 | 0.1951 | 1.4863 | < 0.0001 | |
| SERGEF | 第一组 | 8.8427 | 0.0562 | 0 | 0 |
| 第二组 | 9.3538 | 0.0836 | 1.0578 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 8.6541 | 0.0684 | 0.9787 | 0.1135 | |
| 第四组 | 9.4299 | 0.1032 | 1.0664 | < 0.0001 | |
| SLC34A2 | 第一组 | 7.4009 | 0.1153 | 0 | 0 |
| 第二组 | 9.115 | 0.2673 | 1.2316 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 7.4303 | 0.2147 | 1.004 | 0.9088 | |
| 第四组 | 11.6827 | 0.2289 | 1.5786 | < 0.0001 | |
| ST3GAL5 | 第一组 | 9.311 | 0.0485 | 0 | 0 |
| 第二组 | 9.9544 | 0.0879 | 1.0691 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 9.1612 | 0.0649 | 0.9839 | 0.1484 | |
| 第四组 | 10.456 | 0.0805 | 1.123 | < 0.0001 | |
| STK32A | 第一组 | 6.5912 | 0.0677 | 0 | 0 |
| 第二组 | 7.338 | 0.1027 | 1.1133 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 6.1852 | 0.0722 | 0.9384 | 0.0046 | |
| 第四组 | 7.8668 | 0.1127 | 1.1935 | < 0.0001 | |
| TENM1 | 第一组 | 5.6507 | 0.0888 | 0 | 0 |
| 第二组 | 6.7176 | 0.1683 | 1.1888 | < 0.0001 | |
| 第三组 | 5.2242 | 0.0739 | 0.9245 | 0.021 | |
| 第四组 | 6.9922 | 0.1526 | 1.2374 | < 0.0001 |
由表1可知，蓝色模块中基因的表达异常与恶性病理组织特征呈现出显著的相关性。与第一组细胞学不确定性-组织病理学良性组的样本相比，23个特征标志基因在第二组细胞学不确定-组织病理学恶性的样本中显示出显著的高表达（fold change>1.0，p<0.001）；1个特征标志基因PPP2R2B在组织病理学恶性组中显示出显著的低表达（p=0.0039）。
实施例2：独立样本中特征基因验证
发明人对24个基因的表达进行独立病理样本数据验证。通过cBioPortal癌症病例基因组学数据库（http://www.cbioportal.org/），对来源于甲状腺乳头状癌(TCGA，Cell 2014)（肿瘤患者512名，对照组337名）的病例数据集进行查询。结果发现，与对照组相比，实施例1中所述24个基因中的17个基因在肿瘤患者中表现出显著高表达。这17个基因分别是：CCND1、CITED1、CLDN1、CLDN16、 FBXO2、FN1、FRMD3、GABRB2、KRT19、LIPH、MDK、PROS1、RXRG、SCEL、SLC34A2、STK32A和TENM1。图14是恶性甲状腺肿瘤中异常表达的标志性基因图，由图14可见，所述的17个基因在肿瘤组织中表现出显著高表达。
扩大数据验证的样本量，对来源于3个独立研究的甲状腺乳头状癌(TCGA，Cell2014)、甲状腺癌(TCGA临时)以及低分化及未分化甲状腺癌（MSKCC，JCI 2016）共915名甲状腺癌病例患者的病例数据集进行验证，进一步验证筛选出实施例1中所述24个基因中的15个基因发生改变。这15个基因是：CC2D2B、CFH、CITED1、FN1、G0S2、GABRB2、KRT19、TENM1、PPP2R2B、PROS1、RXRG、SCEL、SERGEF、SLC34A2和STK32A；其涉及到的变化包括：错义突变、扩增、大片段缺失；图15是15个发生改变的基因的oncoprint图表；如图15所示，其中每行代表一个基因，每列代表数据集中不同的肿瘤样品。进一步地，在上述15个发生改变的基因中发现5个标志基因（FN1，PROS1，TENM1，SCEL，SLC34A2）的位点突变可作为潜在生物标志物，包括［FN1(R534P；R2381I；D2376N)，PROS1(K200I；Q571K)，TENM1 (V1278L；S1131F)，SCEL(T320S)和SLC34A2(T688M；C622R；A200G)］。经过测定，所述的5个标志基因在组织病理学恶性组中的表达显著高于组织病理学恶性组，图16是5个基因在组织病理学恶性组中显著高表达图；其中，***表示p值<0.0001；*表示p值<0.01。
表2.特征基因有关突变类型的关键信息表
| 基因 | 样本来源 | 样本序列号 | 癌症类型 | 氨基酸改变 | 等位基因频率（T） | 突变样本数 |
| FN1 | 甲状腺乳头状癌 | TCGA-J8-A3O0-01 | 甲状腺乳头状癌 | R534P | 0.33 | 9 |
| 甲状腺癌 (TCGA,临时) | TCGA-J8-A3O0-01 | 甲状腺癌 | R534P | 0.33 | 9 | |
| PROS1 | 甲状腺乳头状癌 | TCGA-EM-A22L-01 | 甲状腺乳头状癌 | K200I | 0.36 | 10 |
| 甲状腺癌 (TCGA,临时) | TCGA-EM-A22L-01 | 甲状腺滤泡状癌 | K200I | 0.36 | 10 | |
| 甲状腺乳头状癌 | TCGA-EM-A4FV-01 | 甲状腺乳头状癌 | Q571K | 0.21 | 20 | |
| 甲状腺癌 (TCGA,临时) | TCGA-EM-A4FV-01 | 甲状腺癌 | Q571K | 0.21 | 21 | |
| SCEL | 甲状腺乳头状癌 | TCGA-EM-A22L-01 | 甲状腺乳头状癌 | T320S | 0.19 | 10 |
| 甲状腺癌 (TCGA,临时) | TCGA-EM-A22L-01 | 甲状腺癌 | T320S | 0.19 | 10 | |
| SLC34A2 | 甲状腺乳头状癌 | TCGA-BJ-A2NA-01 | 甲状腺乳头状癌 | T688M | 0.38 | 25 |
| 甲状腺癌 (TCGA,临时) | TCGA-BJ-A2NA-01 | 甲状腺癌 | T688M | 0.38 | 27 | |
| TENM1 | 甲状腺乳头状癌 | TCGA-ET-A3DO-01 | 甲状腺乳头状癌 | S1131F | 0.05 | 17 |
| 甲状腺癌 (TCGA,临时) | TCGA-ET-A3DO-01 | 甲状腺癌 | S1131F | 0.05 | 17 |
表2是5个标志基因FN1、PROS1、TENM1、SCEL和SLC34A2有关突变类型的关键信息表，表中突变类型为错义突变，拷贝数为二倍体，COSMIC数据库为1，由表2可知，5个标志基因的特异性突变位点（FN1（R534P），PROS1（K200I；Q571K），TENM1（S1131F），SCEL（T320S），SLC34A2（T688M））在数据集中得到验证。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
序列表
<110> 江苏大学
<120> 甲状腺恶性肿瘤的特异性基因标志物及其应用
<160> 17
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 888
<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
<400> 1
atggaacacc agctcctgtg ctgcgaagtg gaaaccatcc gccgcgcgta ccccgatgcc 60
aacctcctca acgaccgggt gctgcgggcc atgctgaagg cggaggagac ctgcgcgccc 120
tcggtgtcct acttcaaatg tgtgcagaag gaggtcctgc cgtccatgcg gaagatcgtc 180
gccacctgga tgctggaggt ctgcgaggaa cagaagtgcg aggaggaggt cttcccgctg 240
gccatgaact acctggaccg cttcctgtcg ctggagcccg tgaaaaagag ccgcctgcag 300
ctgctggggg ccacttgcat gttcgtggcc tctaagatga aggagaccat ccccctgacg 360
gccgagaagc tgtgcatcta caccgacaac tccatccggc ccgaggagct gctgcaaatg 420
gagctgctcc tggtgaacaa gctcaagtgg aacctggccg caatgacccc gcacgatttc 480
attgaacact tcctctccaa aatgccagag gcggaggaga acaaacagat catccgcaaa 540
cacgcgcaga ccttcgttgc cctctgtgcc acagatgtga agttcatttc caatccgccc 600
tccatggtgg cagcggggag cgtggtggcc gcagtgcaag gcctgaacct gaggagcccc 660
aacaacttcc tgtcctacta ccgcctcaca cgcttcctct ccagagtgat caagtgtgac 720
ccggactgcc tccgggcctg ccaggagcag atcgaagccc tgctggagtc aagcctgcgc 780
caggcccagc agaacatgga ccccaaggcc gccgaggagg aggaagagga ggaggaggag 840
gtggacctgg cttgcacacc caccgacgtg cgggacgtgg acatctag 888
<210> 2
<211> 1251
<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
<400> 2
acgagccagg acatgtgcta ataatgccct aagccggtta taaagacgtg gaaattgagg 60
ggagaaaaaa aaagggaaaa aaagggtctg tccttcctgg gattcctagc cgaggccagt 120
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gtccccagcg ccgggaaggg agcgcggtgg ccgccaccgc caccgccccg gagtccggcg 240
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<211> 636
<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
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<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
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<212> DNA
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<210> 7
<211> 2386
<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
<400> 7
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<210> 8
<211> 1539
<212> DNA
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atgtggagag tgcggaaaag gggctacttt gggatttggt ccttcccctt aataatcgcc 60
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tatttcctga acgataagaa gtcatttgtg cacggagtga ctgttaagaa ccgcatgatt 420
cgcctgcatc ctgatggcac cgtcctttat ggactcagaa tcacaaccac agctgcctgc 480
atgatggacc taaggaggta cccactggat gaacaaaact gcaccttgga aattgagagc 540
tatggataca caactgatga cattgagttt tactggcgtg gcgatgataa tgcagtaaca 600
ggagtaacga aaattgaact tccacagttc tctattgtag attacaaact tatcaccaag 660
aaggttgttt tttccacagg ttcctatccc aggttatccc tcagctttaa gcttaagaga 720
aacattggct actttatcct gcaaacatac atgccttcca tcctgattac catcctctcc 780
tgggtctcct tctggattaa ttacgatgct tcagctgcaa gggtggcatt aggaatcaca 840
actgtcctca caatgaccac aatcaacacc cacctccggg aaactctccc taaaatcccc 900
tatgtgaagg ccattgacat gtacctgatg gggtgctttg tcttcgtttt catggccctt 960
ctggaatatg ccctagtcaa ctacatcttc tttgggaggg ggccccaacg ccaaaagaaa 1020
gcagctgaga aggctgccag tgccaacaat gagaagatgc gcctggatgt caacaagatt 1080
ttttataaag atattaaaca aaatgggacc caatatcgat ccttgtggga ccctactgga 1140
aacctctccc caactagacg gactaccaat tacgatttct ctctgtatac gatggacccc 1200
catgagaaca tcttactgag cactctcgag ataaaaaatg aaatggccac atctgaggct 1260
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tatcggaaag ctgggttgcc caggcatagt tttggccgaa atgctctgga acgacatgtg 1380
gcgcaaaaga aaagtcgcct gaggagacgc gcctcccaac tgaaaatcac catccctgac 1440
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ttcttcaaca tcgtctattg gctttattat gtgaactaa 1539
<210> 9
<211> 1390
<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
<400> 9
gctcctcccg cgaatcgcag cttctgagac cagggttgct ccgtccgtgc tccgcctcgc 60
catgacttcc tacagctatc gccagtcgtc ggccacgtcg tccttcggag gcctgggcgg 120
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<210> 10
<211> 1485
<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
<400> 10
gttcgttgca acaaattgat gagcaatgct tttttataat gccaactttg tacaaaaaag 60
ttggcatgtt gagattctac ttattcatca gtttgttgtg cttgtcaaga tcagacgcag 120
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<210> 11
<211> 561
<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
<400> 11
gttcgttgca acaaattgat gagcaatgct tttttataat gccaactttg tacaaaaaag 60
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<210> 12
<211> 2031
<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
<400> 12
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<210> 13
<211> 1521
<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
<400> 13
gttcgttgca acaaattgat gagcaatgct tttttataat gccaactttg tacaaaaaag 60
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<210> 14
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<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
<400> 14
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<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
<400> 15
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cgcgtcctgc cgaagaaact ccagaactgg aacttcctgc cgctgtggat gcgctcgctg 1800
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<212> DNA
<213> 人源(Homo sapiens)
<400> 16
gttcgttgca acaaattgat gagcaatgct tttttataat gccaactttg tacaaaaaag 60
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<212> DNA
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cagagcagcc cacacaacca gttcaccttc agacccctcc caccgccacc tccgcctcct 600
catgcctgca cctgtgccag gaagccaccc cctgcagcgg actctcttca gaggagatca 660
atgactaccc gcagccagcc cagcccagct gctccagctc ccccaaccag cacgcaggat 720
tcagtccatc tgcataacag ctgggtcctg aacagcaaca taccattgga gaccaggcat 780
ttcctgttca aacatggatc tggttcctct gcgatcttca gtgcagccag tcagaactac 840
cctctgacat ccaataccgt gtactcgccc cctcccaggc ctcttcctcg aagcaccttt 900
tcccgacctg cctttacctt taacaaacct tacaggtgct gcaactggaa gtgcacagca 960
ttgagcgcca ctgcaatcac agtgactttg gccttgttac tagcctatgt gattgcagtg 1020
catttgttcg gcctgacttg gcagttgcaa ccagttgaag gagagctgta tgcaaatgga 1080
gttagcaaag ggaacagggg gaccgagtcc atggacacta cttactctcc aattggagga 1140
aaagtttctg ataaatcaga gaaaaaagtg tttcagaagg gacgggcgat agacactgga 1200
gaagttgaca ttggtgcaca ggtcatgcag accattccac ctggtttatt ctggcgtttc 1260
cagattacta tccaccatcc aatatatctg aagttcaata tttctttagc caaggactct 1320
ctgctgggaa tttatggcag aagaaacatt ccacctacac atactcagtt tgattttgta 1380
aaactaatgg atggcaaaca gctggtcaag caggactcca agggctctga tgatacacag 1440
cactcccctc ggaacctgat cttaacttcg cttcaggaga caggtttcat agagtatatg 1500
gatcaaggac cttggtatct ggcgttttac aatgatggaa aaaagatgga gcaagtattc 1560
gtgttaacta cagcaattga aataatggat gactgttcaa ccaattgcaa tggaaatgga 1620
gagtgtatct ctggccattg tcattgtttc ccaggattcc ttggacctga ctgtgctaga 1680
gattcctgcc ctgtgctgtg tggtgggaat ggagaatacg agaaaggaca ctgtgtctgc 1740
cggcatggct ggaaggggcc agagtgtgac gttccggaag aacaatgcat tgatccaaca 1800
tgctttggcc acggcacctg catcatggga gtctgcatct gtgtgccagg atacaaagga 1860
gaaatatgcg aggaagagga ctgcctagac ccaatgtgtt ccaaccatgg catctgtgta 1920
aaaggagaat gtcactgttc tactggctgg ggaggagtta actgtgaaac accacttcct 1980
gtatgtcaag agcagtgctc aggacacgga acttttcttc tggacgctgg agtatgcagc 2040
tgtgatccca agtggacagg atctgactgc tcaacagagc tgtgtaccat ggagtgtggt 2100
agccatggag tctgctcaag aggaatttgc cagtgtgaag aaggctgggt aggaccaaca 2160
tgtgaggaac gctcctgtca ttctcattgt actgagcatg gccaatgcaa agatggaaaa 2220
tgtgagtgta gccctggatg ggagggcgac cactgcacaa ttgctcacta cttagatgct 2280
gtccgagatg gctgcccagg gctctgcttt ggaaatggac gatgtaccct ggatcaaaat 2340
ggttggcact gtgtgtgtca ggtgggttgg agtgggacag gctgcaatgt tgtcatggaa 2400
atgctttgtg gagataactt ggacaatgat ggagatggtt taaccgactg tgtggatcct 2460
gactgttgtc aacaaagcaa ctgttatata agtcctctct gccagggctc accagatcct 2520
cttgacctca ttcagcaaag ccaaactctc ttctctcagc acacttcaag acttttttat 2580
gatcgaatca aattcctcat tggcaaggac agtactcatg tcattcctcc tgaggtgtca 2640
tttgacagca ggcgtgcctg tgtgattcga ggccaagtgg tggccataga tggaactcct 2700
ctagtgggag tgaatgtcag tttcttgcac cacagtgatt atgggtttac catcagccgg 2760
caagatggaa gctttgacct cgtggccatc ggtggcatct ctgtcatctt aatcttcgac 2820
cgatcccctt tcctgcctga gaagagaaca ctctggttgc cttggaatca gtttattgtg 2880
gtagagaaag tcaccatgca gagagttgta tcagacccgc catcctgcga tatctccaac 2940
tttatcagcc caaaccctat tgtgcttcct tcaccgctca catcatttgg agggtcctgt 3000
ccagagaggg gaactattgt tcctgagctg caggttgtac aggaggaaat tcccattccc 3060
tccagctttg tgaggctgag ttacctgagc agccgcaccc ctgggtataa aaccctgcta 3120
cggatccttc tgacacattc aacgattcct gtaggcatga taaaagtaca cctcacagta 3180
gctgtggaag ggcgactcac acagaagtgg tttcccgccg caattaatct tgtctacaca 3240
tttgcttgga acaagaccga catctatgga cagaaggttt ggggcctggc agaggctttg 3300
gtatctgtgg gatatgaata tgaaacgtgc cctgacttta ttctctggga gcaaaggaca 3360
gtcgttttac aaggttttga gatggatgct tctaacctag gaggctggtc tttgaataag 3420
catcacattt tgaatcctca aagtggaatc atacataaag ggaatggaga aaatatgttc 3480
atttcccagc agcccccagt catatcaacc ataatgggta atggacacca aaggagtgta 3540
gcctgcacca actgcaatgg cccagcccac aacaacaaac tctttgctcc tgtcgcctta 3600
gcttctggcc ctgatggcag tgtgtatgtt ggcgacttca attttgtaag gagaatattt 3660
ccctcgggaa actccgttag tattttggaa ttaagcacaa gtcctgctca caaatactat 3720
ctggctatgg accctgtgtc tgaatcactc tatctatcag acaccaatac tcgcaaagtc 3780
tacaagttga aatctcttgt ggagacgaaa gatctgtcca agaattttga agtggtggca 3840
ggaactggtg atcagtgcct tccctttgac cagagtcatt gtggagatgg tgggagagca 3900
tcggaagctt cactgaatag ccctcgaggc atcacagttg ataggcatgg atttatttac 3960
tttgtggatg ggactatgat tcgcaaaatt gatgagaatg ctgtgatcac aactgtaatc 4020
ggctcaaatg gtctgacttc cacacaacca ctgagctgtg actcaggaat ggacatcact 4080
caggtgcgat tagagtggcc aacagacctt gcagtaaatc ctatggacaa ttcattgtat 4140
gtcttggata acaacattgt gctgcaaatt tctgagaaca ggcgtgttcg gatcatcgca 4200
ggacgcccca ttcactgcca ggtgccaggc atcgatcatt tcctggtcag caaggtagca 4260
attcactcca ctctagagtc agcgagggcc atcagtgtct cccacagcgg gctgctcttc 4320
atagctgaaa cagacgagag gaaagtaaac cgcattcagc aagtaaccac caatggggag 4380
atctacatca tcgctggtgc ccccactgac tgtgactgca aaattgatcc aaactgtgac 4440
tgtttttcag gtgatggtgg ctatgccaaa gatgcaaaga tgaaagcccc ttcctcctta 4500
gcagtgtcgc ctgatggaac cctctatgtg gcagacctcg gaaatgttcg aattcgtacc 4560
atcagcagga accaagccca cctgaatgac atgaacattt atgagattgc ttcacccgct 4620
gatcaggaac tgtaccagtt cactgtaaat ggaacccacc tacacaccct gaacttgata 4680
acaagggact atgtttataa cttcacctac aattctgaag gtgacttggg cgcgattacc 4740
agcagcaatg gcaattcagt gcacattcgc cgtgatgcag gcggaatgcc gctatggctt 4800
gtggtgcctg gcggacaagt atactggctg actataagca gcaatggagt cctgaaaaga 4860
gtgtcagccc aaggctataa tctggcctta atgacctatc caggaaacac agggcttctg 4920
gctaccaaaa gtaacgaaaa tggatggaca accgtttatg agtatgaccc cgagggacac 4980
ctgaccaatg caacgtttcc cactggagag gtcagcagct tccacagtga cctggagaag 5040
ctgacaaaag tggagctaga tacttccaac cgtgaaaatg tcctcatgtc aaccaacttg 5100
acggcaacta gtaccatata tattttaaaa caagaaaata ctcaaagtac ctatcgggtg 5160
aatccagatg gttccctgcg tgtcactttt gccagcggga tggagatcgg cctcagctca 5220
gagccccaca tcctggcagg ggcagtcaac cctaccctgg gcaaatgcaa catctcattg 5280
cccggagagc acaatgcaaa cctcatcgag tggcggcaga ggaaggagca aaacaaaggc 5340
aatgtttcgg cttttgaaag gaggctgagg gcccacaaca gaaacctact ctccatagat 5400
tttgatcata taacccgcac aggaaagatc tatgatgacc atcgaaaatt cacccttcga 5460
attctttatg accagactgg gcgacccatt ctgtggtctc ctgtaagcag atataatgaa 5520
gtgaacatca catattcacc ttcgggattg gtgacgttta ttcaaagagg aacgtggaat 5580
gaaaaaatgg aatatgacca gagtgggaaa attatttcaa gaacttgggc tgatgggaaa 5640
atttggagct atacctactt agaaaaatct gtgatgcttc tcctacacag ccagcggcgt 5700
tacatctttg agtatgacca accagattgt ctgctctcag tcaccatgcc tagcatggtg 5760
cgtcacagct tacaaaccat gctttcagtg ggctactacc ggaacatcta caccccaccg 5820
gacagtagca cttcttttat ccaagactat agtcgagatg gccgattgct acagaccctg 5880
catctgggga cagggcgcag agtcttatac aagtacacca agcaagcaag gctttctgag 5940
gttctctatg ataccactca ggtcacatta acatatgaag agtcttctgg agtgattaag 6000
acaatacacc tgatgcatga cggattcatc tgcacaatca gatacaggca aacaggacct 6060
cttattggac gccagatttt cagattcagt gaagaaggcc ttgtgaatgc acggttcgac 6120
tacagctaca acaatttccg agtcacaagc atgcaagctg taatcaatga aacccctttg 6180
cctatagatc tttaccgata tgttgatgtc tctggcagaa cagagcagtt tggaaaattc 6240
agtgtaatta attacgattt aaatcaggtc ataactacta cagtgatgaa acacaccaaa 6300
atcttcagtg ccaatggaca agtcattgaa gtccaatatg aaatcctaaa ggcaattgcc 6360
tactggatga ccattcaata tgataatgtg ggccgcatgg taatatgtga cataagggta 6420
ggagtagatg ccaatataac aaggtacttc tatgaatacg atgctgatgg gcaacttcag 6480
actgtttctg taaatgacaa aacccagtgg cgttatagtt acgatctgaa tggaaacatc 6540
aacctcttaa gccatgggaa gagtgctcgt cttactcctc tccgatatga cctccgagac 6600
cgcatcacca gattaggaga aattcagtat aaaatggatg aagatggctt tctgaggcag 6660
aggggaaatg atatttttga atataattct aatggcctgc tgcagaaagc ctacaataag 6720
gcttctggct ggactgtgca gtattactat gatgggcttg ggcgacgtgt cgcgagtaag 6780
tccagcctag ggcagcacct tcagttcttt tatgcagacc ttaccaaccc cataagagtt 6840
actcatttgt acaaccacac aagctcggag attacatctc tgtattatga tctccaaggt 6900
caccttattg ccatggagtt aagcagtggt gaagaatatt atgtagcctg tgataataca 6960
ggtaccccac tagctgtgtt cagcagccga ggtcaggtca taaaggagat actatacaca 7020
ccttatggcg atatctatca tgacacttac cctgactttc aggtcattat tggttttcat 7080
ggaggactct atgatttcct tactaaatta gtgcacctgg ggcaaaggga ttatgatgtt 7140
gttgctggca gatggacaac gcctaatcat cacatatgga aacagttgaa cctccttcct 7200
aaaccattca acctctactc ctttgaaaat aactacccag ttggcaaaat tcaagatgtt 7260
gcaaagtata ccacagacat cagaagttgg ttggagctat ttggtttcca attacacaat 7320
gtactacctg gatttcccaa acctgaatta gaaaatttag aattaactta cgagcttcta 7380
cggcttcaga caaaaactca agagtgggat cctggaaaga ctatcctggg cattcagtgt 7440
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tacaatgatg gacggtgcct tgaaggaggg aagcaaccaa ggtttgctgc tgtcccttct 7560
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ggagtagcca atgaagatag caggcggctt gctgccattc tcaataatgc ccattacctg 7680
gaaaacctac attttaccat agaggggagg gacactcact acttcattaa gcttgggtct 7740
ctggaggaag acctggtgct catcggtaac actgggggga ggcggattct ggagaatggt 7800
gtcaatgtca ctgtgtccca gatgacttct gtgttgaatg ggaggactag acggtttgca 7860
gatattcagc tccagcatgg agccctgtgc ttcaacatcc ggtatgggac aactgtcgaa 7920
gaggaaaaga atcacgtgtt ggagattgcc agacagcgcg cagtggccca ggcctggact 7980
aaggaacaaa gaaggctgca agagggggaa gaggggatta gggcatggac agaaggggaa 8040
aagcagcagc ttttgagcac tgggcgggta caaggttacg atgggtattt tgttttgtct 8100
gttgagcagt atttagaact ttctgacagt gccaataata ttcactttat gagacagagc 8160
gaaataggca ggaggtaa 8178
Claims (10)
1.一种用于检测受试者中甲状腺恶性肿瘤风险的基因标志物集，所述基因标志物集包括SEQ ID NO:1~17所示的一个或多个基因。
2.一种用于测定权利要求1所述基因标志物集的试剂盒，其特征在于，包含根据SEQ IDNO:1~17所示的基因设计的用于PCR扩增的引物。
3.一种用于测定权利要求1所述基因标志物集的试剂盒，其特征在于，包含根据SEQ IDNO:1~17所示的基因设计的一种或多种探针。
4.如权利要求2~3任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒用于获取受试者中甲状腺恶性肿瘤检测筛查辅助评估或甲状腺恶性肿瘤风险评估信息的收集。
5.如权利要求1所述的基因标志物集的应用，其特征在于，所述基因标志物集应用于制备用于诊断受试者是否患有甲状腺恶性肿瘤或者是否具有形成甲状腺恶性肿瘤的风险的试剂。
6.根据权利要求5所述的基因标志物集的应用，其特征在于，所述诊断包括将待测样品的DNA测序序列定位到基因标志物集上，并基于定位结果获得基因谱。
7.如权利要求1所述的基因标志物集的应用，其特征在于，所述基因标志物集应用于制备诊断或治疗甲状腺恶性肿瘤的药物。
8.一种用于检测受试者中甲状腺恶性肿瘤风险的基因标志物特异性突变位点，其特征在于，所述特异性突变位点包括FN1(R534P；R2381I；D2376N)，PROS1(K200I；Q571K)，TENM1(V1278L；S1131F)，SCEL(T320S)和/或SLC34A2(T688M；C622R；A200G)。
9.一种试剂盒，其特征在于，包括如权利要求8所述的特异性突变位点中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述试剂盒，其特征在于，所述试剂盒应用于恶性甲状腺肿瘤的人群筛查或基因诊断。
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- 2019-05-31 CN CN201910469657.5A patent/CN110283907A/zh active Pending
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