CN110279707A - miR-212在制备用于治疗成瘾的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及miR‑212在调节细胞中的DAT基因表达中的非治疗性应用；还涉及一种调节细胞中的DAT基因表达的非治疗性方法，包括提高或降低所述细胞中miR‑212的量的步骤；还涉及miR‑212、miR‑212增强物或miR‑212削弱物在制备调节细胞摄取多巴胺的药物中的应用；还涉及miR‑212、miR‑212增强物或miR‑212削弱物在制备用于治疗精神活性物质成瘾的药物中的应用。

Description

miR-212在制备用于治疗成瘾的药物中的应用
技术领域
本发明涉及分子生物学和医药领域。更特别地，涉及miR-212在制备用于治疗精神活性物质成瘾的药物中的应用。
背景技术
精神活性物质成瘾是一种因使用精神活性物质导致的大脑功能障碍，该病症使人无法控制这类物质的使用。精神活性物质成瘾是慢性复发性疾病，通常伴有另一些心理症状或生理症状，典型症状例如无法自控地服用毒品和戒断综合征。
神经递质多巴胺(dopamine，DA)控制多种功能，包括运动、认知、情感和奖赏等。大量的人和动物的神经药理学证据显示，DA系统在成瘾循环的三阶段(欣快期、戒断期和渴求期)起着重要作用。DA从突触间隙通过再摄取的方式经突触前膜转移至突出前神经元，这是一种正常机制。DA信号中断通常通过多巴胺转运子(DAT)介导的细胞膜钠依赖的再摄取过程来实现，这在神经元DA稳态的维持上起着关键性的作用。精神活性物质的一种重要机制是阻断从突出前端末梢释放的DA的再摄取。由于再摄取被阻断，DA的正常生物学影响被放大。
这些物质通过两种途径直接影响DAT。一种是结合DAT抑制DA的转运，阻断DA再摄取，例如可卡因和利他林。另一种途径是作为DAT的底物替换DA转运至细胞中，例如苯丙胺和甲基安非他命，触发储存于细胞内的DA释放至突触间质中。阿片类毒品间接影响突触间质中的DA水平，其作用于阿片受体，阻断γ-氨基丁酸(GABA)神经元对多巴胺能神经元的抑制作用，导致大量DA从突触前膜释放至突触间质中。无论何种作用途径是什么，这些物质都提高了突触间质中的DA水平，DA作用于突触前膜上的DA受体，增强DA信号，从而产生一系列毒品反应。
DAT是一种膜蛋白，定位于中央多巴胺能神经元末梢，是Na+/Cl-依赖的转运子基因家族成员之一。编码DAT的SLC6A3基因位于染色体5p15.32，跨越60kb，包含15个外显子，编码620个氨基酸。据推断，DAT有12个跨膜结构域、1个细胞外环结构，以及数个N端糖基化位点。DAT需要先被糖基化，以具有转运DA功能。
miRNA是一类基因表达转录后调控子，在许多细胞进程中起重要的调控作用。在例如癌症、心血管病、获得性免疫缺陷综合征、毒瘾等多种疾病中，miRNA表达谱的改变影响miRNA与其靶点之间的相互作用。越来越多的证据表明，神经活性物质的慢性滥用可导致miRNA表达谱的改变。
因此，如果找到可调控DAT基因表达的miRNA就有可能根据该miRNA来控制细胞对DAT的摄取，进而研究有效的毒瘾治疗方和药物。
发明内容
发明人在研究过程中发现，SLC6A3基因3’UTR中存在miR-212(hsa-miR-212-3p,MIMAT0000269)的结合位点。
基于以上发现，本发明提供了miR-212在调节细胞中的DAT基因表达中的非治疗性应用。
本发明还提供了一种调节细胞中的DAT基因表达的非治疗性方法，包括提高或降低所述细胞中miR-212的量的步骤。
在一个具体实施方案中，提高所述细胞中miR-212的量通过将miR-212增强物转入所述细胞中来实现。
在另一个具体实施方案中，降低所述细胞中miR-212的量通过将mi R-212削弱物转入所述细胞中来实现；。
在一个具体实施方案中，所述细胞为表达DAT基因的细胞。
在一个具体实施方案中，所述DAT基因为SLC6A3基因或其同源基因。
在一个具体实施方案中，所述细胞为哺乳动物神经细胞。
本发明还提供了miR-212、miR-212增强物或miR-212削弱物在制备调节细胞摄取多巴胺的药物中的应用。
在一个优选实施方案中，所述细胞为哺乳动物神经细胞。
本发明还提供了miR-212、miR-212增强物或miR-212削弱物在制备用于精神活性物质成瘾的药物中的应用。
附图说明
图1为哺乳动物中SLC6A3 mRNA 3’UTR的部分比对图，其中Hsa,Homo sapiens；Ptr,Pan troglodytes；Mml,Macaca mulatta；Oga,Otolemur garnetti；Mmu,Musmusculus；Rno,Rattus norvegicus；Dno,Dasypus novemcinctus；
图2为SLC6A33’UTR中推测的miR-212结合位点与miR-212的序列匹配图；
图3为SK-N-SH细胞中miR-212对SLC6A3 mRNA表达水平的影响；
图4为DAT蛋白的western blotting照片以及根据western blotting照片得到的量化统计图；
图5为miR-212对含有野生型SLC6A33’UTR荧光素酶报告子构建体活性的影响；
图6为转染了DAT-GFP融合表达质粒以及相应miRNA的HepG2荧光显微镜照片；
图7为miR-212对含有miR-212种子区突变的SLC6A33’UTR荧光素酶报告子构建体活性的影响；
图8为miRNA-212对SK-N-SH细胞摄取DA的影响；
图9为将DAT过表达质粒和DAT基因的siRNA转入SK-N-SH细胞后细胞内DAT表达量统计图；
图10为过表达DAT的SK-N-SH细胞中miRNA-212对DAT表达量的影响；
图11为吗啡CPP大鼠NAc中miR-212的表达水平；
图12为吗啡CPP大鼠NAc中SLC6A3 mRNA的表达水平；
图13为吗啡CPP大鼠NAc中DAT表达水平；
图14为不同处理组在处理后第0天(test1)、5天(test2)和10天(test3)的CPP评分。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。名词释义：
1)miRNA增强物：提高细胞中相应miRNA的量的核酸物质，例如miRNA模拟物、强启动子驱动的miRNA表达载体等。
2)miRNA削弱物：降低细胞中相应miRNA的量的核酸物质，例如miRNA抑制剂、miRNA-sponge等。
3)miRNA-sponge：一种具有多个串联重复的单链RNA，每个重复单元都具有相应miRNA全部或部分序列的互补序列，因此可结合吸收相应的miRNA，降低细胞中该miRNA的有效浓度。
1.SLC6A3mRNA 3’UTR的研究
我们对SLC6A3mRNA 3’UTR序列进行了仔细分析，该片段长1945bp，经过多物种的SLC6A3基因同源序列进行比对，我们发现哺乳动物中SLC6A3mRNA 3’UTR的第153-159位的碱基具有高度保守性(图1)，并且序列与成熟miR-212的第2-8位精确匹配(图2)，预测该位点可能为miR-212的结合位点，miR-212可能调控SLC6A3基因的表达，进而调控细胞对DA的摄取。
2.神经细胞中miR-212对DAT基因表达的调节作用
神经细胞在miR-212对DAT表达的调节作用，我们将miR-212模拟物和抑制剂瞬时转染至SK-N-SH细胞。48h后，通过real-time PCR检测SLC6A3mRNA表达水平，通过westernblotting检测DAT蛋白水平。
结果显示，SK-N-SH细胞中，miR-212模拟物导致显著降低59.7％，miR-212抑制剂导致显著升高17.7％(图3)。DAT蛋白表达水平变化与SLC6A3mRNA表达水平类似：miR-212模拟物显著降低DAT蛋白表达55.4％(图4)。这表明，miR-212可影响SK-N-SH细胞中SLC6A3mRNA和DAT蛋白的表达。
3.SLC6A3 3’UTR中miR-212结合位点的确认
SLC6A3 3’UTR片段插到质粒psiCHECK2的海肾荧光素酶报告基因下游，得到荧光素酶报告基因表达质粒。实验证明，通过瞬时转染将荧光素酶报告基因表达质粒和miRNA转染至SK-N-SH细胞中，孵育24h后检测海肾荧光素酶活性，使用萤火虫荧光素酶活性进行均一化。结果显示，miR-212显著降低SK-N-SH细胞中荧光素酶活性68.7％，其抑制剂提高荧光素酶活性9.7％(图5)。我们将DAT编码序列和3’UTR插入GFP基因下游，形成GFP-DAT融合表达质粒。将该质粒与miRNA共转染至HepG2细胞中，结果如图6所示，miR-212显著降低GFP-DAT融合蛋白的表达。可见，miR-212的作用位点在SLC6A3 3’UTR上。
对SLC6A3mRNA 3’UTR的第153-159位中的碱基进行突变，将突变的SLC6A3 3’UTR插入质粒psiCHECK2的海肾荧光素酶报告基因下游，得到突变后的荧光素酶报告基因表达质粒，然后将突变后的荧光素酶报告基因表达质粒与miRNA转染至SK-N-SH细胞中，结果显示，miR-212及其抑制剂不影响海肾荧光素酶活性(图7)。这说明SLC6A3 3’UTR第153-159位是212的作用位点。
4.miR-212对神经细胞摄取多巴胺的影响
将miRNA转染至SK-N-SH神经细胞中，48h后在含有5μg/ml DA的培养基中孵育5h。然后检测细胞内的DA水平。实验结果显示，miR-212显著降低SK-N-SH神经细胞摄取DA，miR-212降低37.9％。抑制剂提高DA摄取6.7％(图8)。
进一步进行基因过表达实验和基因沉默实验。用质粒pcDNA3.1-SLC6A3转染SK-N-SH细胞过表达DAT，将DAT的表达量提高20倍，并导致细胞内DA含量提高118.6％；siRNA转染至SK-N-SH细胞中，SLC6A3mRNA显著降低，并导致细胞内DA水平显著降低72.8％(图9)。miR-212显著降低过表达DAT的SK-N-SH细胞内DA水平67.4％(图10)。
上文中所有在SK-N-SH细胞做的实验均在另一种神经细胞SK-N-BE(2)中做过，并得到了相似结果(本着简捷的目的结果未示出)，说明miR-212对神经细胞的作用并非局限于SK-N-SH神经细胞。
5.miR-212对大鼠条件性位置偏好CPP的影响
CPP是一种反应增强模型，用于评估毒品奖励效应导致的心理依赖，也是广泛用于研究戒毒行为的有效工具。
基于建立的大鼠吗啡CPP模型，我们设置了1个空白对照组和4个实验组：慢病毒-对照组(Lv-ctl)、siRNA-sponge组(siRNA-sponge)和慢病毒-miR-132/212-sponge组(Lv-sponge)。每组10只SD大鼠。其中miR-132/212sponge包括3个miR-132(hsa-miR-132-3p,MIMAT0000426)互补结合区和3个miR-212互补结合区。
用异氟烷麻醉大鼠，置于加温板上，调整注射器针头以16°角朝向中线，避免穿过侧脑室。注射位置分别为：前卤前方1.5mm、中线旁边3.8mm，以及头盖骨平面垂向距离6.6mm。大鼠在术后恢复5-10天用于后续实验。
各组用1分钟以上的时间双侧递送相应的注射液：生理盐水(1μl)、慢病毒对照(1.2×1010TU/ml，1μl)、DAT-siRNA(1mM，1μl)、siRNA-sponge(1mM DAT-siRNA和1.2×1010TU/ml慢病毒-sponge等量混合物，1μl)和慢病毒-sponge(1.2×1010TU/ml，1μl)。然后注射针头在原位留滞1min，以使药物完全扩散。
实验结果显示，与空白对照组(生理盐水)相比，siRNA-sponge组的miR-132和miR-212表达水平显著降低了77.0％和80.9％；Lv-sponge组的miR-132and miR-212表达水平显著降低了80.8％和78.6％(图11)。在mRNA水平上，Lv-sponge组显著降低28.8％，DAT-siRNA组和siRNA-sponge组显著降低79.3％和74.3％(图12)。在蛋白水平上，Lv-sponge组显著降低27.5％，DAT-siRNA组和siRNA-sponge组显著降低44.4％和41.2％(图13)。治疗5或10天后，Lv-sponge组的吗啡CPP比DAT-siRNA组和siRNA-sponge组显著降低，空白对照组(生理盐水)与Lv-sponge组之间没有显著差别(图14)。
以上结果说明，在大鼠CPP实验中，NAc中的miR-132/212水平可提高大鼠体内DAT表达量，并降低吗啡CPP。这提示，降低miR-132/212的量的物质可用来制备治疗吗啡成瘾的药物。在另一些精神活性物质的实验中也得到类似的结果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.miR-212在调节细胞中的DAT基因表达中的非治疗性应用。
2.一种调节细胞中的DAT基因表达的非治疗性方法，其特征在于，包括提高或降低所述细胞中miR-212的量的步骤。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，提高所述细胞中miR-212的量通过将miR-212增强物转入所述细胞中来实现。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，降低所述细胞中miR-212的量通过将miR-212削弱物转入所述细胞中来实现；。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述细胞为表达DAT基因的细胞。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述DAT基因为SLC6A3基因或其同源基因。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述细胞为哺乳动物神经细胞。
8.miR-212、miR-212增强物或miR-212削弱物在制备调节细胞摄取多巴胺的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细胞为哺乳动物神经细胞。
10.miR-212、miR-212增强物或miR-212削弱物在制备用于治疗精神活性物质成瘾的药物中的应用。
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