CN110267681A - 使用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体和免疫佐剂治疗癌症 - Google Patents

Abstract

本文件描述了在有此需要的患者中抑制癌症肿瘤生长的方法，其包括至少第一治疗，其包括步骤a)和b)：a)向患者施用免疫佐剂与对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的组合；b)向患者施用免疫佐剂；和，包括给患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，其中步骤a)和步骤b)之间的时间是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，并且其中在步骤b)和最终治疗之间的时间约10周至约14周。

Description

使用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体和免疫佐剂 治疗癌症

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年2月6日提交的美国临时专利申请号62/455,114，2017年3月27日提交的美国专利申请号15/470,733，2017年4月3日提交的欧洲专利申请号17164584.9的优先权，2017年4月5日提交的日本专利申请号2017-075356，2017年7月19日提交的美国专利申请号15/654,415和2017年7月27日提交的国际专利申请号PCT/CA2017/050901，其说明书通过引用整体并入本文。

(a)背景

所公开的主题一般涉及在有此需要的患者中抑制癌症肿瘤生长的方法。更具体地，所公开的主题涉及抑制患者中癌症肿瘤生长的方法，所述方法通过施用包括施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与免疫佐剂组合的第一治疗，然后施用免疫佐剂，接着是使用肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的终治疗。

(b)相关现有技术

卵巢癌是美国妇科癌症死亡的最常见原因。细胞毒性治疗产生高初始反应率；然而，最近涉及超过4000名患者的组间研究，将标准单药活性的第三种药物添加到标准一线治疗中，无法改善4种实验组合中的任何一个的无进展(PFS)或总体存活率[BookmanM.GOG0182-ICON5:J Clin Oncol.2006；24(18S):256s；Braly等人.(J Immunother 2009；32:54-65]。

已充分确定膜粘蛋白MUC16(也称为CA125)的异常表达与肿瘤进展和癌症(例如卵巢癌和胰腺癌)的转移相关。MUC16在肿瘤进展和转移中的作用通过与致癌调节剂的相互作用而发生。例如，据了解，MUC16在卵巢癌细胞中的异常表达通过与间皮素(肿瘤分化因子)的相互作用和通过阻断自然杀伤细胞介导的细胞毒性的免疫抑制功能促进腹膜转移，而MUC16的过表达通过Janus激酶2(JAK2)的刺激增加乳腺癌细胞增殖。人们也理解这一点，MUC16在胰腺癌中上调，并且肝转移中的表达增加-尽管在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和正常胰腺中未检测到MUC16的表达，表明MUC16的表达可能在疾病进展的后期发生。

在使用化疗的一线治疗之后以MUC16特异性鼠单克隆抗体奥戈伏单抗(oregovomab)(mAb-M43.13)的形式施用单免疫疗法未能改善晚期卵巢癌的临床结果(Berek等人.J Clin Onc 27：418-425,2009)。此外，Braly等人对化学免疫疗法的研究(JImmunother 2009；32：54-65)显示，与标准卡铂-紫杉醇化疗同时施用奥戈伏单抗免疫治疗导致对免疫的免疫应答比化疗后更强烈。然而，该研究不包括没有奥戈伏单抗免疫治疗的治疗组。还有，该研究没有评估对于有益的治疗的理想的免疫持续时间。因此，将免疫疗法与化学疗法相结合的益处仍不清楚。

因此，需要使用具有免疫佐剂的治疗性单克隆抗体的新方法。

概要

根据一个实施方案，提供了一种抑制有此需要的患者的癌症肿瘤生长的方法，包括：

·至少包括步骤a)和b)的第一治疗：

a)对患者施用免疫佐剂与对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的组合；和

b)对患者施用免疫佐剂；和

·包括对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，

其中步骤a)和步骤b)之间的时间可以是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，并且其中步骤b)和最终治疗之间的时间可以是约10至约14周。

该方法可以进一步包括第二治疗，其包括步骤a)和步骤b)，所述第一治疗的步骤b)和所述第二治疗的步骤a)之间的时间足以用所述免疫佐剂治疗所述患者。

该方法可以进一步包括第三治疗，其包括步骤a)和步骤b)，所述第二治疗的步骤b)和所述第三治疗的步骤a)之间的时间足以用所述免疫佐剂治疗所述患者。

根据另一个实施方案，提供了一种抑制有此需要的患者的癌症肿瘤生长的方法，包括：

·包括步骤a)和b)的第一，第二和第三治疗：

a)对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与免疫佐剂的组合；和

b)对患者施用免疫佐剂；和

·包括对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，

其中，其中步骤a)和步骤b)之间的时间可以是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，其中第一治疗的步骤b)和第二治疗的步骤a)以及第二治疗的步骤b)和第三治疗的步骤a)之间的时间可以是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，并且其中在至少一种治疗和最终治疗之间的时间可以是约10至约14周。

所述免疫佐剂可以是化学治疗剂，免疫刺激化合物，免疫稳态检查点抑制剂或其组合。

所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是对CA125特异的抗体。所述对CA125特异的抗体可以是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)。

所述化学治疗剂可以是基于铂的化学疗法，紫杉醇，多柔比星，托泊替康，聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其组合。

所述基于铂的化学疗法包括顺铂，卡铂，奥沙利铂，奈达铂，四硝酸三铂，菲铂(phenanthriplatin)，吡铂(picoplatin)，沙铂(satraplatin)，及其组合。

所述免疫刺激化合物可以是TLR3激动剂，TLR4激动剂或其组合。

所述TLR3激动剂可以是polyIC，polyICLC

所述化学治疗剂可以是卡铂和紫杉醇的组合。

所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)，并且所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。

所述免疫稳态化检查点抑制剂可以是抗PDL-1抗体，抗-CTLA-4抗体和抗-PD-1抗体，或其组合。

所述抗PDL-1抗体可选自下组：B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(阿特珠单抗)抗体、MEDI-4736抗体，MSB0010718C抗体或其组合。

所述抗-CTLA-4抗体可选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)、或曲美木单抗(tremelimumab)、或其组合。

所述抗PD-1抗体可以选自下组：纳武单抗(Nivolumab)抗体，哌姆单抗(pembrolizumab)抗体，阿巴伏单抗(pidilizumab)抗体、或其组合，和AMP-224。

所述聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自下组：奥拉帕尼，尼拉帕利，卢卡帕尼(rucaparib)，他拉唑帕利(talazoparib)，维利帕尼(veliparib)，CEP 9722，E7016和BGB-290，或其组合。

所述癌症可以是卵巢癌。

根据另一个实施方案，提供了一种用于抑制患者中肿瘤癌生长的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体根据下述步骤施用：

·至少一次顺序使用(a)后跟(b)：

(a)所述免疫佐剂和所述肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体一起施用给所述患者；

(b)所述免疫佐剂施用给所述患者；和

·包括将肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体施用给所述患者的最终使用，

其中(a)和(b)之间的时间是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，和

其中(b)和最终使用之间的时间是约10至约14周。

所述免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体还可包括另一(第二次)顺序使用根据本发明的(a)后跟(b)。

所述免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体还可包括另一(第三次)顺序使用根据本发明的(a)后跟(b)。

根据本发明的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以包括：

·第一次、第二次、第三次顺序使用(a)后跟(b)；

(a)所述免疫佐剂和所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体一起施用给患者；

(b)所述免疫佐剂施用给患者；和

·包括将肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体施用给所述患者的最终使用，

其中，(a)和(b)之间的时间是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，

其中，第一次顺序使用的(b)和第二次顺序使用的(a)，和第二次顺序使用的(b)和第三次顺序使用的(a)之间的时间是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，和

其中第三次顺序使用和最终使用之间的时间是约10至约14周。

所述免疫佐剂可以是化学治疗剂，免疫刺激化合物，免疫稳态检查点抑制剂或其组合。

所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是对CA125特异的抗体。

所述对CA125特异的抗体可以是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)。

所述化学治疗剂可以是基于铂的化学疗法，紫杉醇，多柔比星，托泊替康，聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其组合。

所述基于铂的化学疗法包括顺铂，卡铂，奥沙利铂，奈达铂，四硝酸三铂，菲铂(phenanthriplatin)，吡铂(picoplatin)，沙铂(satraplatin)，及其组合。

所述免疫刺激化合物可以是TLR3激动剂，TLR4激动剂或其组合，优选地，所述TLR3激动剂可以是polyIC，polyICLC

所述化学治疗剂可以是卡铂和紫杉醇的组合。

所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)，并且所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。

所述免疫稳态化检查点抑制剂可以是抗PDL-1抗体，抗-CTLA-4抗体和抗-PD-1抗体，或其组合。

所述抗PDL-1抗体可选自下组：B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(阿特珠单抗)抗体、MEDI-4736抗体，MSB0010718C抗体或其组合；所述抗-CTLA-4抗体可选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)、或曲美木单抗(tremelimumab)、或其组合，并且所述抗PD-1抗体可以选自下组：纳武单抗(Nivolumab)抗体，哌姆单抗(pembrolizumab)抗体，阿巴伏单抗(pidilizumab)抗体、或其组合，和AMP-224。

所述聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自下组：奥拉帕尼，尼拉帕利，卢卡帕尼(rucaparib)，他拉唑帕利talazoparib)，维利帕尼(veliparib)，CEP 9722，E7016和BGB-290，或其组合。

所述癌症可以是卵巢癌。

根据另一个实施方案，提供了一种用于抑制患者中肿瘤癌生长的治疗剂，其包含免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述治疗剂可以根据下述步骤施用：

·至少一次顺序使用(a)后跟(b)：

(a)免疫佐剂和所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的组合；

(b)所述免疫佐剂；和

·包括对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终使用，

其中(a)和(b)之间的时间是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，和

其中(b)和最终使用之间的时间是约10至约14周。

所述治疗剂还可包括另一(第二次)顺序使用根据本发明的(a)后跟(b)。

所述治疗剂还可包括另一(第三次)顺序使用根据本发明的(a)后跟(b)。

根据本发明的治疗剂可包括：

·第一次、第二次、第三次顺序使用(a)后跟(b)；

(a)所述免疫佐剂和所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体；

(b)所述免疫佐剂；和

·包括对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终使用，

其中，(a)和(b)之间的时间是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，

其中，第一次顺序使用的(b)和第二次顺序使用的(a)，和第二次顺序使用的(b)和第三次顺序使用的(a)之间的时间是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，和

其中第三次顺序使用和最终使用之间的时间是约10至约14周。

所述免疫佐剂可以是化学治疗剂，免疫刺激化合物，免疫稳态检查点抑制剂或其组合。

所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是对CA125特异的抗体。

所述对CA125特异的抗体可以是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)。

所述化学治疗剂可以是基于铂的化学疗法，紫杉醇，多柔比星，托泊替康，聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其组合。

所述基于铂的化学疗法包括顺铂，卡铂，奥沙利铂，奈达铂，四硝酸三铂，菲铂(phenanthriplatin)，吡铂(picoplatin)，沙铂(satraplatin)，及其组合。

所述化学治疗剂可以是卡铂和紫杉醇的组合。

所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)，并且所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。

所述免疫刺激化合物可以是TLR3激动剂，TLR4激动剂或其组合。

所述TLR3激动剂可以是polyIC，polyICLC

所述免疫稳态化检查点抑制剂可以是抗PDL-1抗体，抗-CTLA-4抗体和抗-PD-1抗体，或其组合。

所述抗PDL-1抗体可选自下组：B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(阿特珠单抗)抗体、MEDI-4736抗体，MSB0010718C抗体或其组合。

所述抗-CTLA-4抗体可选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)、或曲美木单抗(tremelimumab)、或其组合。

所述抗PD-1抗体可以选自下组：纳武单抗(Nivolumab)抗体，哌姆单抗(pembrolizumab)抗体，阿巴伏单抗(pidilizumab)抗体、或其组合，和AMP-224。

所述聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自下组：奥拉帕尼，尼拉帕利，卢卡帕尼(rucaparib)，他拉唑帕利talazoparib)，维利帕尼(veliparib)，CEP 9722，E7016和BGB-290，或其组合。

所述癌症可以是卵巢癌。

以下术语定义如下。

术语“施用”和/或“施用一”意指表示向需要治疗的受试者提供根据本发明的抗体，其中包含或不包含另外的化合物。

在本文中，术语“组合物”意指表示包含规定量的规定成分的产品，以及直接或间接源自规定量的规定成分的组合的任何产品。就药物组合物而言的此类术语意指涵盖包含活性成分和构成要学上可接受的载体的惰性成分的产品，以及直接或间接源自任何两种或多种所述成分的组合、复合或聚集，或者源自一种或多种成分的解离，或源自一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的任何产品。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合根据本发明的抗体和药学上可接受的载体制备的任何组合物。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。

术语“免疫佐剂”意旨表示增强对抗原的免疫应答和/或将其调节至所需免疫应答的组分。当与特定抗原组合使用时，它是一种促进，延长或增强抗原特异性免疫应答的物质。在本发明的上下文中，这包括化学治疗剂，例如基于铂的化学疗法，紫杉醇，多柔比星，拓扑替康，聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其组合，免疫刺激化合物，例如如TLR3激动剂和TLR4激动剂，以及它们的组合，免疫稳态检查点抑制剂，例如抗PDL-1抗体，抗-CTLA-4抗体和抗-PD-1抗体，以及它们的组合，或其组合。在实施方案中，所述免疫佐剂的免疫佐剂性质可以是其他治疗性质的补充，例如细胞毒性。也就是说，不希望受理论束缚，如本文所述的免疫佐剂不仅可以充当免疫佐剂，而且可以具有其他治疗性质，例如，其可以用于治疗。例如，这种治疗可以作为给定癌症的护理治疗的标准。

术语“化疗方案”意旨表示几种化学治疗剂的组合。这种化疗方案的基本原理是不同的化疗药物通过不同的细胞毒性机制起作用，并且使用多种药物的结果将在一定程度上具有协同作用。因为它们具有不同的剂量限制性副作用，所以它们可以在化疗方案中以全剂量一起给予。化疗方案可包括诱导和维持方案。

术语“诱导方案”旨在表示用于疾病的初始治疗的化疗方案。

术语“维持方案”旨在表示持续使用化学疗法以减少癌症复发的机会或防止现有癌症继续生长。

在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物，更特别是用于人的。术语“载体”是指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内施用药物组合物时，水是优选的载体。盐水溶液和水性葡萄糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，所述组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可以采用溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释配制剂等形式。所述组合物可以配制成栓剂，使用传统的粘合剂和载体如甘油三酯。口服制剂可包括标准载体，如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的实例描述于E.W.Martin的著作“雷明顿药学(Remington's Pharmac euticalSciences)”。此类组合物将含有治疗有效量的抗体或其片段，优选以纯化形式，与合适量的载体一起以提供用于对患者适当施用的形式。所述制剂应该适合施用方式。

如在本发明的上下文中使用的术语“抑制”、“抑制了”、“抑制的”意指减缓、阻碍、抑制、减少或防止。例如，“抑制肿瘤细胞生长”在该术语在本文中使用时是指减缓、阻碍、抑制、减少或防止肿瘤细胞生长。

如本文所用，术语“施用”是指导致组合物暴露或接触预定细胞，细胞或组织(通常为哺乳动物)的任何行为。所述组合物含有根据本发明的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与至少一种免疫刺激化合物，和至少一种免疫稳态检查点抑制剂的组合。在本文中，可以在体内，体外或离体进行施用。例如，可以通过注射或通过内窥镜施用组合物。施用还包括将根据本发明的组合物直接应用于细胞。例如，在手术过程中，可以暴露肿瘤细胞。根据本发明的一个实施方案，可以将这些暴露的细胞(或肿瘤)直接暴露于本发明的组合物，例如通过清洗或冲洗手术部位和/或细胞，或通过将对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与至少一种免疫刺激化合物，和至少一种免疫稳态检查点抑制剂的组合单独或混合，直接在肿瘤内注射。

术语“表位”意指在一个或多个抗体的结合区域上能够被抗体识别和结合的抗原的部分。表位通常包括分子，如氨基酸或糖侧链的化学活性表面聚集(grouping)，并且具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。在一个实施方案中，抗原的表位是重复表位。在一个实施方案中，抗原的表位是非重复表位。

如本文所用，术语“受试者”是人类患者或其他动物，例如具有功能性肥大细胞，嗜碱性粒细胞，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，单核细胞，巨噬细胞，树突细胞和朗格汉斯细胞的另一种哺乳动物。在人类中，适当的细胞表达本发明的施用的IgG抗体的IgG的高亲和力受体，以及本发明的施用的IgE抗体的IgE(FcεRI)的高亲和力受体。

如本文所用，本文所用的癌症肿瘤或转移细胞或肿瘤的生长动力学的减少或完全消除定义为表示本领域所理解的。例如，生长动力学的减少意味着对于给定的肿瘤类型，相对于体内或体外通常观察到的指数生长，特定生长速率或倍增时间，原发性实体瘤，转移细胞或转移性肿瘤的指数生长，特定生长速率或倍增时间减少。

在存在对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与至少一种免疫刺激化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂的组合存在的情况下，完全消除肿瘤是指通过症状，体格检查或放射照相成像是没有肿瘤存在，先前通过这些检测方法可以看到肿瘤存在。

如本文所用，术语“肿瘤相关抗原”(TAA)可以是本领域已知的可与肿瘤相关的任何类型的癌抗原，并且包括在细胞表面上发现的抗原，包括肿瘤细胞，以及可溶性癌抗原。肿瘤和正常细胞上的几种细胞表面抗原具有可溶性对应物。此类抗原包括但不限于在癌相关成纤维细胞(CAF)，肿瘤内皮细胞(TEC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上发现的抗原。癌相关成纤维细胞(CAF)靶抗原的实例包括但不限于：碳酸酐酶IX(CAIX)；成纤维细胞活化蛋白α(FAPα)；和基质金属蛋白酶(MMPs)，包括MMP-2和MMP-9。肿瘤内皮细胞(TECs)靶抗原的实例包括但不限于血管内皮生长因子(VEGF)，包括VEGFR-1,2和3；CD-105(内皮糖蛋白)，肿瘤内皮标记物(TEM)，包括TEM1和TEM8；MMP-2；存活素；和前列腺特异性膜抗原(PMSA)。肿瘤相关巨噬细胞抗原的实例包括但不限于：CD105；MMP-9；VEGFR-1、2、3和TEM8。根据一些实施方案，所述肿瘤相关抗原可以是CA125，叶酸结合蛋白(FBP)，HER2/neu，MUC1或PSA。

术语“足以治疗的时间”或“足以使用免疫佐剂治疗患者的时间”意指适于用免疫佐剂有效治疗的任何时间段。在实施方案中，所述时间段可以是标准中用于护理免疫佐剂(例如化学疗法)的循环时间。标准护理治疗的实例可以在例如妇科肿瘤组化疗程序手册(Gynecologic Oncology Group Chemotherapy Procedures Manual)中找到，该文献通过引用并入本文。化疗的长度取决于多种因素。这些包括癌症的类型，癌症的程度，给药的药物类型，以及药物的预期毒性和从这些毒性中恢复所需的时间量。许多化疗治疗方案(通常称为护理标准(SOC)，包括化疗治疗的类型和长度)已经通过临床试验确定，所述临床试验比较它们并确定哪些具有最大益处并且最耐受。通常，化疗治疗是循环给予的。这使癌细胞在最脆弱的时候受到攻击，并使身体的正常细胞有时间从损伤中恢复。关于周期时间，周期持续时间，周期频率和周期次数，确实存在三个问题。周期持续时间：化疗可以是单一药物或药物组合。药物可以都在一天，连续几天或作为门诊病人或住院病人连续给药。治疗可持续数分钟，数小时或数天，具体取决于具体方案。周期的频率：化疗可以每周，每两周或每月重复一次。通常，周期以月间隔定义。例如，两个每两周一次的化疗期可以归类为一个周期。周期次数：在大多数情况下，周期次数-或从开始到结束的化疗时间-已经通过研究和临床试验确定。当治愈是治疗目标。辅助化疗(手术后治疗已消除所有可见癌症)可能持续4-6个月。辅助化疗在乳腺癌和结肠癌中很常见。在睾丸，霍奇金和非霍奇金淋巴瘤以及白血病的癌症中，化疗的长度可能长达一年。当存在明显的疾病时，化疗的长度将取决于疾病对治疗的反应。如果疾病完全消失，化疗可能会持续超过此观察1-2个周期，以最大限度地发挥攻击所有微观疾病的机会。如果疾病萎缩但不消失，只要耐受并且疾病不会生长，化疗就会持续下去。如果疾病发展，化疗将停止。当患者经历毒性和血细胞计数时，根据每个患者的环境的必要性，有时会延迟周期的实际时间。根据患者的健康和愿望，可以给予不同的药物以试图杀死癌症，或者停止化疗并且改变目标以关注患者的舒适度。在一个实施方案中，例如，结合紫杉醇和卡铂的免疫佐剂疗法的施用通常以约21天(3周)的周期进行。

在详细描述本发明之前，将定义许多术语。如本文所用，单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。

应注意，本文使用诸如“优选地”，“通常地”和“通常”的术语不是来限制所要求保护的发明的范围或暗示某些特征对于要求保护的发明的结构或功能是关键的，必要的或甚至是重要的。相反，这些术语仅旨在突出可以或不可以在本发明的特定实施例中使用的替代或附加特征。

出于描述和定义本发明的目的，应注意，术语“基本上”在本文中用于表示可归因于任何定量比较，值，测量或其他表示的固有不确定度。术语“基本上”在本文中也用于表示定量表示可以与所述参考变化的程度，而不会导致所讨论主题的基本功能的变化。

如附图所示，根据所选实施例的以下详细描述，本发明主题的特征和优点将变得更加明显。如将认识到的，所公开和要求保护的主题能够在各个方面进行修改，所有这些都不脱离权利要求的范围。因此，附图和描述本质上被认为是说明性的，而不是限制性的，并且在权利要求中阐述了主题的全部范围。

通过以下结合附图的详细描述，本公开的其他特征和优点将变得显而易见，其中：

图1示出了根据本发明的实施方式的一线化学免疫疗法随机化II期试验的示意图。

图2示出了ITT人群中，CIT治疗组(实线)和SOC治疗组(虚线)的临床复发的时间，。

图3示出了ITT人群中，CIT治疗组(实线)和SOC治疗组(虚线)的无复发生存率。

图4示出了ITT人群中，CIT治疗组(实线)和SOC治疗组(虚线)的总体存活率。

图5示出了ITT人群的美国患者部分中，CIT治疗组(实线)和SOC治疗组(虚线)的临床复发的时间。

图6示出了ITT人群的意大利患者部分中，CIT治疗组(实线)和SOC治疗组(虚线)的临床复发时间。

图7示出了来自研究组中的患者中具有3级和4级肿瘤的患者，CIT治疗组(实线)和SOC治疗组(虚线)的总体存活率。

图8示出了来自研究组中的患者的患有FICO IIIC-IV期的患者，CIT治疗组(实线)和SOC治疗组(虚线)的临床复发时间。

图9示出了患者亚组的临床复发时间(TTCR)风险比的森林图。治疗1＝CIT；处理2＝SOC。

图10示出了患者亚组的无复发生存(RFS)风险比的森林图。治疗1＝CIT；处理2＝SOC。

图11示出了患者亚组的总存活(OS)风险比的森林图。治疗1＝CIT；处理2＝SOC。

图12显示了来自CIT组(左图)和SOC组(右)的无复发存活。每组的人群基于基线时的中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)和患者就RFS而言的临床结果进行分割，患者的临界值为3.612。

应注意，在所有附图中，类似的特征由相同的参考数字标识。

具体实施方式

在实施方案中，公开了一种抑制有此需要的患者的癌症肿瘤生长的方法，包括：

·至少包括步骤a)和b)的第一治疗：

a)对患者施用免疫佐剂与对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的组合；和

b)对患者施用免疫佐剂；和

·包括对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，

其中步骤a)和步骤b)之间的时间可以是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，并且其中步骤b)和最终治疗之间的时间可以是约10至约14周。

根据一个实施方案，该方法可以进一步包括第二治疗，其包括步骤a)和步骤b)，其时间足以在第一治疗的步骤b)和第二治疗的步骤a)之间用免疫佐剂治疗患者。在优选的实施方案中，该方法可以进一步包括第三治疗，其包括步骤a)和步骤b)，其时间足以在第二治疗的步骤b)和第三治疗的步骤a)之间用免疫佐剂治疗患者。

根据另一个实施方案，提供了一种抑制有此需要的患者的癌症肿瘤生长的方法，包括：

·包括步骤a)和b)的第一，第二和第三治疗：

a)对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与免疫佐剂的组合；和

b)对患者施用免疫佐剂；和

·包括施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，

其中，其中步骤a)和步骤b)之间的时间可以是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，

其中第一治疗的步骤b)和第二治疗的步骤a)以及第二治疗的步骤b)和第三治疗的步骤a)之间的时间可以是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，并且其中在至少一种治疗和最终治疗之间的时间可以是约10至约14周。

在本发明的实施方案中，术语“组合”旨在表示在相同的治疗或治疗周期期间施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体和免疫佐剂。这包括首先施用免疫佐剂，然后施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的施用条件，这还包括首先施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，然后施用免疫佐剂的条件，或者其中免疫佐剂与对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体同时施用的条件。这还包括免疫佐剂是化合物组合的施用条件，其中可以施用第一种药物，然后施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，然后施用第二种药物；或者可以施用第一种药物，然后施用第二种药物，然后施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体；或首先施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，然后施用第一种药物，然后施用第二种药物。或者，治疗的所有组分可以同时施用。类似的施用条件可用于其他包括超过2种药物的标准的护理治疗。

根据实施方案，足以用免疫佐剂治疗患者的时间可如上所定义。在一个具体实施方案中，足以用免疫佐剂治疗患者的时间可为约3周，或约21天。

根据实施方案，步骤b)和最终治疗之间的时间可以是约10至约14周，或约10至约13周，或约10至约12周，或约10至约11周，或约11至14周，或约11至13周，或约11至12周，或约12至14周，或约12至13周，或约10周，或约11周，或约12周，或约13周，或约14周，或约2.5个月，约3个月，约3.5个月。

本发明人意外地发现，对肿瘤相关抗原特异性单克隆抗体与免疫佐剂组合可抑制肿瘤生长。不受理论束缚，根据本发明的对肿瘤相关抗原特异性的单克隆抗体与免疫佐剂的组合似乎是保护受试者免于肿瘤生长。本发明是独特和出乎意料的，因为它在这两种免疫调节剂之间提供协同作用，以大大提高患者的存活率。这与单独使用化学疗法，然后在最初的化学疗法治疗后单独使用对肿瘤相关抗原特异性的单克隆抗体形成鲜明对比，后者显示晚期卵巢癌的临床结果没有改善(Berek等人.J Clin Onc 27:418-425,2009)。这也与Braly等人的研究形成对比(J Immunother 2009；32:54-65)，其规定了8个周期的化学疗法，包括在第1、3和5周期的免疫疗法；在第5周期后的第12周和24周进行另外两轮化疗和免疫治疗，随后进行额外的免疫治疗(6轮)长达两年-总共11剂免疫治疗。本发明包括最多6个周期的免疫佐剂治疗(在这种情况下，化学疗法)，与第1、3和5周期的免疫疗法相结合，以及在第5周期后的第12周仅进行最后一轮免疫疗法，总共4轮免疫疗法，无需后续或维持治疗(见图1)。出乎意料的是，该治疗显着改善了晚期卵巢癌患者的临床结果。特别地，可以在Braly等人的研究之间进行直接比较，其中本发明显示出大大改善的无进展存活。

本文所用的癌症肿瘤或转移细胞或肿瘤的生长动力学减少或完全消除的定义为表示本领域所理解的。例如，生长动力学的减少意味着对于给定的肿瘤类型，相对于体内或体外通常观察到的指数生长，特定生长速率或倍增时间，原发性实体瘤，转移细胞或转移性肿瘤的指数生长，特定生长速率或倍增时间减少。在存在对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与至少一种免疫刺激化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂的组合存在的情况下，完全消除肿瘤是指通过症状，体格检查或放射照相成像是没有肿瘤存在，先前通过这些检测方法可以看到肿瘤存在。

根据一个实施方案，抗原特异性抗体可用于增强T细胞对自身抗原的反应性，尤其是在与自身相同的人肿瘤相关抗原(TAA)中没有突变的患者中。通过将自身抗原与低剂量免疫原性抗体结合，增强了可用肿瘤特异性T细胞库，并且检查点干扰可以导致放大的免疫力和增强的治疗临床活性。

免疫调节剂的组合作用全部或部分地导致肿瘤生长的抑制和/或肿瘤破坏的促进。

本发明中使用的术语“对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体”是单克隆抗体，其可以是任何合适的单克隆抗体，例如IgG和/或IgE(其包含人Fcε(ε)恒定区)并且还包含可变区，所述可变区至少一个对肿瘤相关抗原(TAA)特异的抗原结合区，所述TAA是位于肿瘤微环境中或除此以外接近被治疗的肿瘤的细胞表面抗原或可溶性癌抗原。

如本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体”是指单分子组合物的抗体制剂。单克隆抗体组合物显示对特定表位的单一结合特异性和亲和力。本发明的单克隆抗体优选是嵌合的，人源化的或全人的，以便当受试者宿主是人时与人抗体受体例如人Fcε受体结合。当宿主受试者是人时，人源化和全人抗体也可用于降低对例如嵌合抗体的鼠组分的免疫原性。单克隆抗体可通过标准技术制备，包括但不限于重组和合成。

术语“嵌合单克隆抗体”是指展示单一结合特异性的抗体，其具有一个或多个衍生自一种抗体的区域和一个或多个衍生自另一种抗体的区域。在本发明的一个实施方案中，恒定区衍生自人ε(ε)恒定区(重链)和人κ或λ(轻链)恒定区。本发明的嵌合IgE单克隆抗体的可变区通常是非人来源的，例如来自啮齿动物，例如小鼠(鼠)，兔，大鼠或仓鼠。

如本文所用，“人源化”单克隆抗体包含源自人ε恒定区(重链)和人κ或λ(轻链)恒定区的恒定区。所述抗体的可变区优选包含人源框架和非人源的抗原结合区(CDR)。

全人或人样抗体可以通过接种基因工程动物例如Amgen和Bristol-Myers Squibb生产生的小鼠品系产生，其含有人免疫球蛋白遗传库并响应接种产生完全人抗体。此外，使用包括人可变区编码区的噬菌体展示文库，其可在抗原筛选试验中被鉴定和选择，以产生与靶抗原结合的人免疫球蛋白可变区。

术语“抗原结合区”是指本发明中使用的抗体的部分，其含有与抗原相互作用的氨基酸残基，并赋予抗体对抗原的特异性和亲和力。所述抗体区域包括维持抗原结合残基的正确确认所必需的“框架”氨基酸残基。

“抗原”是能够被抗体结合的分子或分子的一部分，其另外能够诱导动物产生能够结合该抗原表位的抗体。抗原可具有一个或多个相同或不同的表位。在优选的实施方案中，本发明的抗体对单个表位具有特异性。在一个实施方案中，抗原能够被本发明中使用的抗体结合以形成免疫复合物，其与至少一种免疫刺激化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合，能够抑制癌症肿瘤生长。在一个实施方案中，抗原本身可能由于多种原因而不能刺激免疫应答，例如，抗原是“自身”抗原，通常不被免疫系统识别为需要应答或者反之免疫系统对抗原变得耐受，并且不会产生免疫反应。在另一个实施方案中，抗原是MUC1。

术语“表位”意指在一个或多个抗体的结合区域上能够被抗体识别和结合的抗原的部分。表位通常包括分子，如氨基酸或糖侧链的化学活性表面聚集(grouping)，并且具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。在一个实施方案中，抗原的表位是重复表位。在一个实施方案中，抗原的表位是非重复表位。

因此，在实施方案中，对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是任何合适的抗体。根据另一个实施方案，所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是任何合适的IgG和/或IgE抗体，或任何其他治疗性同种型。根据一个实施方案，所述肿瘤相关抗原可以是CA125，叶酸结合蛋白(FBP)，HER2/neu，MUC1或PSA。根据另一个实施方案，所述对肿瘤相关抗原特异性的单克隆抗体可以是例如mAb-AR20.5，mAb-B43.13，mAb3C6.hIgE，mAb-4H5.hIgE，mAb-AR47.47，以及包含Daniels-Wells等人(BMC Cancer.2013Apr 17；13:195.doi:10.1186/1471-2407-13-195)描述的AR47.47可变区的小鼠/人嵌合抗PSA IgE。根据另一个实施方案，治疗性肿瘤相关抗原特异性抗体可以是嵌合单克隆抗体，人源化单克隆抗体或全人单克隆抗体。

用于产生抗体(例如针对抗原的鼠抗体)和用于确定选择的抗体是否结合独特抗原表位的方法是本领域熟知的。

筛选所需抗体可通过本领域已知的技术完成，例如放射免疫测定，ELISA(酶联免疫吸附测定)，“夹心”免疫测定，免疫放射测定，凝胶扩散沉淀素反应，免疫扩散测定，原位免疫测定(例如，使用胶体金，酶或放射性同位素标记)，蛋白质印迹，沉淀反应，凝集测定(例如，凝胶凝集测定，血细胞凝集测定)，补体固定测定，免疫荧光测定，蛋白A测定和免疫电泳测定等。本领域已知许多用于检测免疫测定中的结合的方法，并且这些方法在本发明的范围内。

为了制备单克隆抗体，可以使用任何通过培养中的连续细胞系产生抗体分子的技术(参见，例如，抗体—实验室手册,Harlow和Lane,编辑,冷泉港实验室出版社:冷泉港,纽约,1988)。这些包括但不限于最初由Kohler和Milstein开发的杂交瘤技术(1975，Nature256：495-497)，以及三源杂交瘤(trioma)技术，人B细胞杂交瘤技术(Kozbor等人,1983,Immunology Today,4:72)和产生人单克隆抗体的EBV-杂交瘤技术(Cole等人,1985,inMonoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.,pp.77-96)。在本发明的另一个实施方案中，可以利用最新技术(PCT/US90/02545)在无菌动物中生产单克隆抗体。根据本发明，可以使用人抗体，并且可以通过使用人杂交瘤(Cote等人,1983,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,80:2026-2030)或通过体外用EBV病毒转化人B细胞来获得人抗体(Cole等人,1985,in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,pp.77-96)。事实上，根据本发明，可以使用已开发的用于产生“嵌合抗体”的技术(Morrison等人,1984,J.Bacteriol.159:870；Neuberger等人,1984,Nature 312:604-608；Takeda等人,1985,Nature 314:452-454)，其通过拼接来自对多肽特异的小鼠抗体分子的基因以及来自具有适当生物活性的人抗体分子的基因，这些抗体落入本发明的范围。

在一个实施方案中，根据本发明的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体由阳性转染瘤表达，其通过酶联免疫吸附测定(ELISA)和蛋白质印迹鉴定。阳性转染瘤将通过有限稀释克隆以获得最高生产力并选择用于抗体生产。如本文所用，“转染瘤”包括表达抗体的重组真核宿主细胞，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞和NS/O骨髓瘤细胞。这种转染瘤方法学是本领域熟知的(Morrison,S.(1985)Science,229:1202)。先前公开的用于产生小鼠/人嵌合或人源化抗体的方法已经成功地生产了各种人嵌合抗体或抗体融合蛋白(HelgueraG,Penichet ML.,Methods Mol.Med.(2005)109:347-74)。

通常，嵌合小鼠-人单克隆抗体(即嵌合抗体)可通过本领域已知的重组DNA技术产生。例如，用限制酶消化编码鼠(或其他物种)单克隆抗体分子的Fc恒定区的基因以除去编码鼠Fc的区域，并且编码人Fc恒定区的基因的等同部分被取代。(见Robinson等人,国际专利公开PCT/US86/02269；Akira,等人,欧洲专利申请184,187；Taniguchi,M.,欧洲专利申请171,496；Morrison等人,欧洲专利申请173,494；Neuberger et al.；Cabilly等人，美国专利号4,816,567；Cabilly等人,欧洲专利申请125,023；Better等人.(1988科学,240:1041-1043)；Liu等人.(1987)PNAS,84:3439-3443；Liu等人,1987,J.Immunol.,139:3521-3526；Sun等人.(1987)PNAS,84:214-218；Nishimura等人,1987,Canc.Res.,47:999-1005；Wood等人.(1985)自然,314:446-449；和Shaw等人,1988,J.Natl Cancer Inst.,80:1553-1559)。

通过用来自人Fv可变区的等同序列替换不直接参与抗原结合的Fv可变区的序列，可以进一步人源化嵌合抗体。人源化嵌合抗体的一般综述由Morrison,S.L.,1985,Science,229:1202-1207和Oi等人,1986,BioTechniques,4:214提供。那些方法包括分离，操作和表达编码来自重链或轻链中的至少一种的全部或部分免疫球蛋白Fv可变区的核酸序列。这种核酸的来源是本领域技术人员公知的，例如，可以从产生抗GPII_bIII_a抗体的杂交瘤7E3获得。然后可以将编码嵌合抗体或其片段的重组DNA克隆到合适的表达载体中。或者可以通过CDR取代产生合适的人源化抗体(美国专利号5,225,539；Jones等人，1986自然，321：552-525；Verhoeyan等人，1988科学，239：1534；和Beidler等人，1988J.Immunol.,141:4053-4060)。

在一个优选的实施方案中，所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体是对CA125(MUC16)特异的抗体。对CA125特异性的抗体可以是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)。

如本文所用，本发明的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的“有效量”是足以识别和结合作为细胞表面抗原的TAA的表位并诱导、引发、或增强根据本发明所提及的免疫应答的量。

在实施方案中，免疫佐剂可以是化学治疗剂，免疫刺激化合物，免疫稳态检查点抑制剂或其组合。根据一个实施方案，化学治疗剂可以是基于铂的化学疗法，例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、三醋酸四硝酸酯、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、沙铂(satraplatin)、及其组合。它也可以是紫杉醇(紫杉醇)、多柔比星、托泊替康、聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、或每种上述化学治疗剂的组合。PARP抑制剂的实例包括但不限于奥拉帕尼(AZD-2281或Lynparza TM)、尼拉帕利(MK-4827)、卢卡帕尼(AG014699或Rubraca TM)、他拉唑帕利(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、CEP 9722、E7016和BGB-290。还考虑作为化学治疗剂的是细胞毒性治疗剂，其包括但不限于血管生成抑制剂、抗增殖剂、激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、极光激酶抑制剂、polo样激酶抑制剂、bcr-abl激酶抑制剂、生长因子抑制剂、COX-2抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)、抗有丝分裂剂、烷化剂、抗代谢物、嵌插抗生素、含铂剂、生长因子抑制剂、电离辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物制剂反应调节剂、免疫药、抗体、激素疗法、维甲酸/三角肌植物生物碱、蛋白酶体抑制剂、HSP-90抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC)抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、MEK抑制剂、CDK抑制剂、ErbB2受体抑制剂、mTOR抑制剂及其组合以及其他抗肿瘤剂。

血管生成抑制剂包括但不限于EGFR抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，TTE2抑制剂，IGF1R抑制剂，基质金属蛋白酶2(MMP-2)抑制剂，基质金属蛋白酶9(MMP-9)抑制剂，血小板反应蛋白类似物例如血小板反应蛋白-1和N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-He-Arg-Pro-NHCH2CH3或其盐和N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-PrO-NHCH2CH3类似物例如N-Ac-GlyVal-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3或其盐。

EGFR抑制剂的实例包括但不限于Iressa(吉非替尼)，特罗凯(厄洛替尼或OSI-774)，埃克替尼(Icotinib)，爱必妥(西妥昔单抗)，EMD-7200，ABX-EGF，HR3，IgA抗体，TP-38(IVAX)，EGFR融合蛋白，EGF-疫苗，抗EGFr免疫脂质体和泰立沙(拉帕替尼)。

PDGFR抑制剂的实例包括但不限于CP-673,451和CP-868596。

VEGFR抑制剂的实例包括但不限于阿瓦斯汀(贝伐单抗)，索坦(舒尼替尼，SU1248)，多吉美(索拉非尼，BAY43-9006)，CP-547,632，阿西替尼(AG13736)，阿帕替尼，卡博替尼，易瑞沙二代(凡德他尼，ZD-6474)，AEE788，AZD-2171，VEGF捕获剂，瓦他拉尼(PTK-787，ZK-222584)，哌加他尼(Macugen)，M862，帕唑帕尼(GW786034)，ABT-869和血管酶(angiozyme)。

血小板反应蛋白类似物的实例包括但不限于TSP-1和ABT-510。

极光激酶抑制剂的实例包括但不限于VX-680、AZD-1152和MLN-8054。polo样激酶抑制剂的实例包括但不限于BI-2536。

bcr-abl激酶抑制剂的实例包括但不限于格列卫(伊马替尼)和达沙替尼(BMS354825)。

含铂试剂的实例包括但不限于顺铂、伯尔定(卡铂)、依铂、洛铂、奈达铂、乐沙定(奥沙利铂)或沙铂(satraplatin)。

mTOR抑制剂的实例包括但不限于CCI-779、雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus,)、依维莫司、RAD001、INK-128和地磷莫司(ridaforolimus)。

HSP-90抑制剂的实例包括但不限于格尔德霉素(geldanamycin)、根赤壳菌素(radicicol)、17-AAG、KOS-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、NCS-683664、Mycograb、CNF-2024、PU3、PU24FC1、VER49009、IPI-504、SNX-2112和STA-9090。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC)的实例包括但不限于，辛二酰苯胺异羟肟酸(Suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA))、MS-275、丙戊酸、TSA、LAQ-824、特拉普毒素(Trapoxin)、吐巴辛(tubacin)、妥巴斯汀(tubastatin)、ACY-1215和缩酚酸肽(Depsipeptide)。

MEK抑制剂的实例包括但不限于PD325901、ARRY-142886、ARRY-438162和PD98059。

CDK抑制剂的实例包括但不限于夫拉平度(flavopyridol)、MCS-5A,CVT-2584,塞利西利(seliciclib(CYC-202,R-罗斯科维汀(roscovitine))),ZK-304709,PHA-690509,BMI-1040,GPC-286199,BMS-387,032,PD0332991和AZD-5438。

COX-2抑制剂的实例包括但不限于CELEBREX ^TM(塞来昔布)、帕瑞考昔、德拉昔布、ABT-963、MK-663(依托昔布)、COX-189鲁米昔布)、BMS347070、RS 57067、NS-398、Bextra(伐地昔布)、帕拉昔布(paracoxib)、Vioxx(罗非昔布)、SD-8381,4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基-1H-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125和Arcoxia(依托昔布)。

非甾体抗炎药(NSAID)的实例包括但不限于双水杨酯(Salsalate(Amigesic))、双月桂醇(Diflunisal(Dolobid))，布洛芬(Ibuprofen(Motrin))、酮洛芬(Ketoprofen(Orudis))、萘丁美酮(Nabumetone(Relafen))、吡罗昔康(Piroxicam(Feldene))、萘普生(Naproxen(Aleve,Naprosyn))、双氯芬酸(Voltaren)、吲哚美辛(Indocin)、舒林酸(Clinoril)、托美汀(Tolectin)、依托度酸(Lodine)、酮咯酸(Toradol)和奥沙普秦(Daypro)。

ErbB2受体的实例包括但不限于CP-724-714、CI-1033、(卡那替尼)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、奥米塔格(2C4、帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016(洛那法尼)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC8024(HER2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能双抗体、mAB AR-209和mAB 2B-1。

烷化剂的实例包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、三氟甲酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、白消安、米托布洛醇(mitobronitol)、卡波醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、雷尼莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、AMD-473、六甲密胺(altretamine)、AP-5280、阿哌喹酮(apaziquone)、肉芽肿杆菌素(brostallicin)、苯达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、氟替莫司汀(fotemustine)、谷磷酰胺(glufosfamide)、KW-2170、毛磷酰胺(mafosfamide)和米托糖醇(mitolactol)、卡莫司汀(carmustine(BCNU))、洛莫司汀(lomustine(CCNU))、白消安(Busulfan)、氟替莫司汀(Treosulfan)、癸巴肼(Decarbazine)和替莫唑胺(Temozolomide)。

抗代谢物的实例包括但不限于甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、尿嘧啶类似物如5-氟尿嘧啶(5-FU)单独或与甲酰四氢叶酸(leucovorin)组合、替加氟、UFT、多西氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)、依诺西他滨(enocitabine)、S-I、阿利塔(甲美曲塞二钠、LY231514、MTA)、健择(吉西他滨)(Gemzar(gemcitabine))、氟达拉滨(fludarabine)、5-阿扎胞苷(5-azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、地西他滨(decitabine)、依氟尼汀(eflornithine)、乙烯基胞苷(ethnylcytidine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、羟基脲、TS-I、美法仑、奈拉宾(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、ocfosate、依地酸二钠(disodiumpremetrexed)、戊奥斯汀(pentostatin)、百利曲醇(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、三嗪类(triapine)、三甲曲酯(trimetrexate)、维达拉滨(vidarabine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、霉酚酸(mycophenolic acid)、噻唑啉(tiazofurin)、利巴韦林(Ribavirin)、EICAR、羟基脲(hydroxyurea)和去甲氧胺(deferoxamine)。

抗生素的实例包括嵌入抗生素但不限于阿柔比星、放线菌素如放线菌素D、氨柔比星(amrubicin)、红霉素(annamycin)、阿霉素(adriamycin)、博来霉素a(bleomycin a)、博来霉素b(bleomycin b)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、埃尔苏菌素(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、格拉布辛(glarbuicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛霉素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、施塔马拉默(stimalamer)、链菌素(streptozocin)、缬柔比星(valrubicin)、净司他丁(zinostatin)或其组合。

拓扑异构酶抑制剂的实例包括但不限于一种或多种选自下组的药剂：阿柔比星(aclarubicin)、阿莫那非(amonafide)、贝洛替康(belotecan)、喜树碱(camptothecin)、10-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin)、9-氨基喜树碱(9-aminocamptothecin)、二氟米特康(diflomotecan)、伊立替康HCL(Camptosar)(irinotecan HCL(Camptosar))、依地卡林(edotecarin)、表柔比星(epirubicin(Ellence))、etoposide(依托泊苷)、依卡替康(exatecan)、吉马特康(gimatecan)、卢妥替康(lurtotecan)、矢车菊素(orathecin(Supergen))、BN-80915、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡喃巴布素(pirarbucin)、像素酮(pixantrone)、鲁比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、氟虫腈(tafluposide)和拓扑替康(topotecan)。

抗体的实例包括但不限于利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗、特异性CD40抗体和特异性IGF1R抗体。

激素疗法的实例包括但不限于依西美坦(Aromasin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)、阿那曲唑(Arimidex)、磷瑞林(fosrelin(Zoladex))、戈舍瑞林(goserelin)、多糖皮质激素(doxercalciferol)、法洛唑(fadrozole)、福美斯坦(formestane)、柠檬酸他莫昔芬(他莫昔芬)、康士得(Casodex)、阿巴瑞克(Abarelix)、曲普瑞林(Trelstar)、非那雄胺(finasteride)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、来曲唑(letrozole)、氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、甲地孕酮(megesterol)米非司酮(mifepristone)、尼鲁米特(nilutamide)、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(predisone)和其他糖皮质激素(glucocorticoids)。

维甲酸/三角肌植物生物碱的实例包括但不限于西奥骨化醇(EB1089，CB1093)，六氯枸橼酸(lexacalcitrol(KH1060))，芬维A胺(fenretinide)，阿维A(Aliretinoin)，贝沙罗汀(Bexarotene)和LGD-1550。

植物生物碱的实例包括但不限于长春新碱(vincristine)，长春碱(vinblastine)，长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)。

蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于硼替佐米(Velcade)，MG132，NPI-0052和PR-171。

免疫药的实例包括但不限于干扰素和许多其他免疫增强剂。干扰素包括干扰素α，干扰素α-2a，干扰素，α-2b，干扰素β，干扰素γ-1a，干扰素γ-1b(Actimmune)或干扰素γ-n1及其组合。其他药物包括非格司亭(filgrastim)、香菇多糖(lentinan)、西索菲兰(sizofilan)、TheraCys、乌苯美司(ubenimex)、WF-10、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、BAM-002、癸巴肼(decarbazine)、达利珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)，来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAC-CL、沙格司亭(sargaramostim)、他索纳明(tasonermin)、泰克菌素(tecleukin)、胸腺素(thymalasin)、托西莫单抗(tositumomab)、维鲁利秦(Virulizin)、Z-100、依帕珠单抗(epratuzumab)、米妥莫单抗(mitumomab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、培马单抗(pemtumomab(Y-muHMFGl))、普罗文奇(Provenge(Dendreon))、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体和能够阻断CTLA4的药剂如MDX-010。

生物反应调节剂的实例是改变活生物体的防御机制或生物反应的试剂，例如组织细胞的存活，生长或分化，以指导它们具有抗肿瘤活性。这些药剂包括云芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐夫兰(sizofrran)、毕西巴尼(picibanil)和乌苯美司(ubenimex)。

嘧啶类似物的实例包括但不限于5-氟尿嘧啶、氟尿苷、多西氟尿苷、拉泰曲克(Ratitrexed)、阿糖胞苷(ara C)、阿糖胞苷、氟达拉滨(Fludarabine)和吉西他滨(Gemcitabine)。

嘌呤类似物的实例包括但不限于巯嘌呤和硫鸟嘌呤。

抗有丝分裂剂的实例包括但不限于ABT-751、紫杉醇、多西紫杉醇、埃博霉素D(KOS-862)和ZK-EPO。

在优选的实施方案中，化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。在另一个优选的实施方案中，对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)，并且所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。

在实施方案中，所述免疫佐剂也可以是免疫刺激化合物。根据一个实施方案，本发明包括免疫刺激化合物。免疫刺激化合物是具有刺激或引发免疫应答能力的化合物。如本文所用，该术语涉及示例性免疫刺激化合物，其包括Toll样受体(TLR)激动剂(例如TLR3、TLR4、TLR7、TLR9)、N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酸-D-异谷氨酰胺(MDP)、脂多糖(LPS)、转基因和/或降解LPS、明矾、葡聚糖、集落刺激因子(例如EPO、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、聚乙二醇化G-CSF、SCF、IL-3、IL6、PIXY 321)，干扰素(如γ-干扰素、α-干扰素)，白细胞介素(如IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18)、MHC II类结合肽、皂苷(如QS21)、未甲基化的CpG序列、1-甲基色氨酸、精氨酸酶抑制剂、环磷酰胺、阻断免疫抑制功能的抗体(例如抗-CTLA4抗体、抗-TGF-β等)、及其两种或更多种的混合物。

在一个优选的实施方案中，免疫刺激化合物是TLR3激动剂。在优选的实施方案中，根据本发明使用的TLR3激动剂是选自下组的双链核酸：聚肌苷酸和聚胞苷酸、聚腺苷酸和聚尿苷酸、聚肌苷酸类似物和聚胞苷酸、聚肌苷酸和聚胞苷酸类似物、聚肌苷酸类似物聚胞苷酸类似物、聚腺苷酸类似物和聚尿苷酸、聚腺苷酸和聚尿苷酸类似物、以及聚腺苷酸类似物和聚尿苷酸类似物。作为TLR3激动剂的双链RNA的具体实例还包括多腺体(Polyadenur(Ipsen))和安普利近(Ampligen(Hemispherx))。多腺体是polyA/U RNA分子，即含有polyA链和polyU链。安普利近例如在EP 281 380或EP 113 162中公开。在另一个优选的实施方案中，TLR3激动剂可以是Poly(I：C)LC或polyIC(Hiltonol)，其是羧甲基纤维素、聚肌胞苷-聚胞苷酸的合成复合物，和聚-L-赖氨酸双链RNA。Poly(I：C)LC可以刺激细胞毒性细胞因子的释放，并且通过诱导干扰素-γ产生，可以增加各种免疫造血细胞的杀肿瘤活性。

在一个实施方案中，免疫刺激化合物是TLR4激动剂。示例性的TLR4激动剂包括紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇，脂多糖(LPS)；大肠杆菌LPS；和卟啉单胞菌LPS(P.gingivalis LPS)。

如本文所用，本发明的免疫刺激化合物的“有效量”是足以诱导，引发或增强根据本发明的所提及的免疫应答的量。

根据另一个实施方案，本发明包括免疫稳态检查点抑制剂。免疫稳态检查点抑制剂是针对免疫检查点分子的单克隆抗体(mAb)，其在免疫细胞上表达并介导信号以减弱过度免疫反应。根据一个实施方案，免疫稳态检查点抑制可以用针对抑制性免疫受体CTLA-4，PD-1和PDL-1的抑制性单克隆抗体进行。根据一些实施方案，此类抑制剂已成为晚期黑素瘤患者的成功治疗方法。根据一个实施方案，免疫稳态检查点抑制剂可以是抗-CTLA-4，抗-PD-1和/或抗-PDL-1抗体之一。根据一个实施方案，抗-CTLA-4抗体可以是伊匹单抗(ipilimumab)、或曲美木单抗(tremelimumab)或其组合。

根据另一个实施方案，抗PDL-1抗体可以是B7-H1抗体，BMS-936559抗体，MPDL3280A(阿特珠单抗)抗体，MEDI-4736抗体，MSB0010718C抗体或其组合。根据另一个实施方案，抗PD-1抗体可以是纳武单抗(Nivolumab)抗体，哌姆单抗(pembrolizumab)抗体，阿巴伏单抗(pidilizumab)抗体或其组合。此外，PD-1也可以用AMP-224靶向，AMP-224是PD-L2-IgG重组融合蛋白。通过临床开发正在推进免疫应答中抑制途径的其他拮抗剂。IMP321是可溶性LAG-3Ig融合蛋白和MHC II类激动剂，其用于增加对肿瘤的免疫应答。LAG3是免疫检查点分子。利鲁单抗(Lirilumab)是KIR受体的拮抗剂，BMS 986016是LAG3的拮抗剂。第三种抑制性检查点途径是TIM-3-半乳糖凝集素(Galectin)-9途径，其也是检查点抑制的潜在的靶标。RX518靶向并激活糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)，TNF受体超家族成员，其在多种类型的免疫细胞表面表达，包括调节性T细胞，效应T细胞，B细胞，自然杀伤(NK)细胞和活化的树突细胞。

如本文所用，本发明的免疫稳态检查点抑制剂的“有效量”是足以诱导，引发或增强根据本发明的所提及的免疫应答的量。

根据一个实施方案，本发明的方法用于治疗任何癌症，并且优选用于治疗卵巢癌。

根据另一个实施方案，本发明还包括用于在有此需要的患者中抑制癌症肿瘤生长的组合物，该组合物包含对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，至少一种免疫佐剂。

此类组合物包含治疗有效量的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，和至少一种免疫佐剂，并且还可包括药学上可接受的载体。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含特异性结合CA125的治疗性单克隆抗体。

根据本发明的方法或用途，组合物包含对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，本发明的免疫佐剂可通过任何免疫学上合适的途径施用给患者。例如，它们可以通过静脉内，皮下，腹膜内，鞘内，膀胱内，皮内，肌肉内或淋巴内途径，单独或作为组合引入患者体内。该组合物可以是溶液，片剂，气溶胶或多相制剂形式。脂质体，长循环脂质体，免疫脂质体，可生物降解的微球，胶束等也可用作载体，载体或递送系统。此外，使用本领域熟知的离体方法，可以从患者体内除去患者的血液或血清。任选地，可能需要纯化患者血液中的抗原；然后可以将血液或血清与包含根据本发明结合剂的组合物混合；并将处理过的血液或血清返回给患者。本发明不应限于将结合剂引入患者的任何特定方法。

在一个优选的实施方案中，根据常规程序将组合物配制成适于静脉内施用于人类的药物组合物。通常，用于静脉内施用的组合物是无菌等渗水性缓冲液中的溶液。当组合物通过输注施用时，可以用含有无菌药用级水或盐水的输液瓶分配。当通过注射施用组合物时，可以提供一安瓿的无菌注射用水或盐水，以便可以在施用前混合成分。

本发明的组合物可以配制成中性或盐形式。药学上可接受的盐包括与阴离子形成的那些，例如衍生自盐酸，磷酸，乙酸，草酸，酒石酸等的那些，和那些与阳离子形成的盐，例如衍生自钠，钾，铵，钙，氢氧化铁，异丙胺、三乙胺2-乙氨基乙醇，组氨酸，普鲁卡因等。

可以通过标准临床技术确定本发明组合物的量，其可有效地治疗，抑制和预防与本发明的抗体特异性抗原相关的肿瘤生长。抗体在额外血管空间中的存在可以通过标准皮肤乳清和皮肤反应(standard skin wheal and flair responses)来测定，以响应皮内施用纯化的抗原(例如CA125)。此外，可任选地使用体外测定来帮助确定最佳剂量范围。制剂中使用的精确剂量还取决于施用途径和疾病或病症的严重性，并且应根据从业者的判断和每个患者的情况来决定。可从源自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推有效剂量。

对于本发明中使用的抗体，施用给患者的剂量通常为0.001μg/kg至1mg/kg患者体重。优选地，施用给患者的剂量为0.01μg/kg至0.1mg/kg患者体重，更优选的0.02μg/kg至20μg/kg患者体重。较低剂量的本发明抗体和较低频率的施用也是可能的。

对于本发明中使用的化学治疗剂，施用给患者的剂量可以根据其各自制造商已经优化的范围或浓度。

对于本发明中使用的免疫刺激化合物，施用给患者的剂量可以根据其各自制造商已经优化的范围或浓度。

对于本发明中使用的免疫稳态检查点抑制剂，施用给患者的剂量可以根据其各自制造商已经优化的范围或浓度。

在实施方案中，根据护理治疗标准治疗来治疗每种疾病，其中施用给患者的治疗剂的剂量可以根据其各自制造商已经优化的范围或浓度。

本发明的药物组合物具有体外和体内诊断和治疗用途。例如，这些分子可以在培养的细胞中施用，例如体外或离体，或者在受试者体内，例如体内，以治疗癌症。如本文所用，术语“受试者”意旨包括人和非人动物。优选的受试者是患有癌症的人类患者。如本文所用，术语“治疗”“治疗”和“治疗”癌症包括：预防患者中肿瘤转移的出现，抑制患者的癌症发作；消除或减少患有转移性癌症或局限于原始器官的癌症患者的先前存在的肿瘤负荷；延长癌症患者的生存期；延长化疗和/或手术初始治疗后癌症患者的缓解期；和/或延长患者的癌症缓解和癌症复发之间的任何时期。

当用于治疗癌症的治疗时，本发明中使用的抗体以治疗有效量(即治疗临床上明显的肿瘤或预防临床上明显肿瘤在原始位置或远程位置，在未来的某个时间点出现所需的量)施用给患者。本发明中使用的抗体和含有它们的药物组合物通常在可能时胃肠外给药，或在靶细胞部位给药，或静脉内给药。

根据另一个实施方案，本发明还包括用于在有此需要的患者中抑制癌症肿瘤生长的试剂盒。所述试剂盒可包含对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，至少一种免疫刺激化合物，至少一种免疫稳态检查点抑制剂，以及如何使用该试剂盒的说明书。

通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例用于说明本发明而不是限制其范围。

实施例1结合一线化学疗法和免疫疗法

现在参考图1，图1是根据本发明的一个实施方案的一线化学免疫疗法随机化II期试验的示意图。

设计：II期随机试验(美国和意大利的中心)。

患者：初始治疗新诊断的最佳减压的III/IV期卵巢癌，其表达CA125(MUC16)，在基线时至少2倍于正常。

治疗：标准护理(SOC)化学疗法(6个周期IV卡铂-紫杉醇)(对照)对SOC化疗加奥戈伏单抗免疫疗法(IT)(CIT)。

方案：在CIT组中，奥戈伏单抗在第1、3、5周期结合SOC化学疗法施用，以及在第5周期加12周时作为单一的奥戈伏单抗免疫疗法免疫(无SOC化学疗法)施用。完成治疗阶段后的初步分析。3年随访后最终分析。

终点：安全性，免疫应答和临床结果(TTCR，PFS和OS)。

总共97名患者参加了意向治疗(ITT)人群。

奥戈伏单抗MAb B43.13

参加本研究的CIT组中的所有患者接受单次IV剂量的MAb B43.13，其含有2mg单克隆抗体，与常规化疗周期1、3和5同时进行。随后，CIT组中的所有患者均在化疗后阶段的第5周期加12周时接受单次IV剂量的MAb B43.13(不同时化疗)。

将一小瓶MAb B43.13的冻干内容物溶于2mL 0.9％氯化钠注射液USP(或等同物)中。通过温和旋转将小瓶内容物混合以避免形成泡沫，然后检查以确保溶液不含外来物质或颗粒物质。用合适的针头和注射器从小瓶中取出所得溶液，并加入到在一个小的(50毫升)输液袋中的50毫升的0.9％氯化钠注射液USP(或等同物)。

每个剂量的MAb B43.13(在50mL氯化钠注射液USP中含有2mg MAb B43.13)通过在适当的治疗区域中缓慢(20分钟)IV输注施用给患者。MAb B43.13的剂量在紫杉醇之后但在卡铂之前施用。

化疗

用于化疗剂量计算的最大体表面积(BSA)由可接受的标准(例如，妇科肿瘤组化疗程序手册)确定。出于本研究的目的，最大肌酐清除率为120mL/min。

紫杉醇

紫杉醇以无菌溶液浓缩物，6mg/mL，在5mL小瓶(30mg/小瓶)或17mL小瓶(100mg/小瓶)中在聚氧乙烯化蓖麻油(Cremophor EL)50％和脱水酒精，USP，50％，中提供，将用于此试验。将适当剂量的紫杉醇稀释于500-1000mL的9％氯化钠注射液，USP或5％葡萄糖注射液，USP(D5W)中。由于聚氯乙烯(PVC)袋中的邻苯二甲酸二乙酯增塑剂和通过溶解紫杉醇的氢化蓖麻油(Cremophor)载体的静脉内管浸出，紫杉醇将在玻璃或聚烯烃容器中制备。

以175mg/m²的剂量的紫杉醇通过输注控制装置(泵)使用非PVC管和连接器施用，以3小时连续IV输注。在线过滤对于紫杉醇溶液的施用是必需的。由于存在即时超敏反应的风险，紫杉醇应始终是任何组合中输注的第一种药物。

卡铂

卡铂以无菌冻干粉末的形式提供，该粉末可在含有50mg，150mg和450mg卡铂的单剂量小瓶中获得，用于通过IV输注施用。每个小瓶含有相等重量份的卡铂和甘露醇。

在即将使用之前，根据以下方案，每个小瓶的内容物用无菌注射用水，USP，5％葡萄糖水溶液或9％氯化钠注射液USP重构：50mg小瓶用5mL，150mg小瓶用15mL和450mg小瓶用45mL，均产生10mg/mL的浓度。

根据卡尔弗特(Calvert)公式，使用来自用于肌酸酐清除率(CrCl)的Jelliffe公式的估计肾小球滤过率(GFR)计算达到浓度×时间为6的曲线下面积(AUC)的目标区域的卡铂的剂量。

卡尔弗特公式：卡铂剂量(mg)＝目标AUC×(GFR+25)

出于该方案的目的，认为GFR等同于CrCl。使用以下公式通过Jelliffe的方法估计肌酐清除率：

其中：CrCl＝估计的肌酐清除率，单位为mL/min；年龄＝患者的年龄；血清肌酐，单位为mg/dL。

使用GFR计算卡铂的初始剂量。在没有新的肾梗阻或其他肾毒性(即血清肌酐>1.5×ULN)的情况下，卡铂的剂量不需要为随后的周期重新计算，但是对于血液学标准和其他事件将要进行剂量修改。

在具有异常低血清肌酐的患者中，由于蛋白质摄入减少和/或低肌肉质量，肌酸酐清除率(CrCl)将由24小时尿液收集而不是Jelliffe公式确定。

卡铂以30分钟IV输注施用。当与其他药物联合施用时，卡铂将在其他药物之后输注。

表1-ITT人群的人口统计分析

表2-ITT中的卵巢癌特征

表3-不良事件概述

奥戈伏单抗加化疗与单独化疗有类似的不良事件概况。

表4-初步临床数据

表5-无进展存活(PFS)数据成熟

表6-早期生存数据

虽然上面已经描述了优选实施方式并且在附图中示出了优选实施方式，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本公开的情况下可以进行修改。这些修改被认为是包含在本公开范围内的可能变体。

Claims (53)

1.一种抑制有此需要的患者中的癌症肿瘤生长的方法，包括：

·至少包括步骤a)和b)的第一治疗：

a)对患者施用免疫佐剂与对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的组合；和

b)对患者施用免疫佐剂；和

·包括对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，

其中步骤a)和步骤b)之间的时间可以是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，并且其中步骤b)和最终治疗之间的时间可以是约10至约14周。

2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括第二治疗，其包括步骤a)和步骤b)，其中所述第一治疗的步骤b)和所述第二治疗的步骤a)之间的时间足以用所述免疫佐剂治疗所述患者。

3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括第三治疗，其包括步骤a)和步骤b)，其中所述第二治疗的步骤b)和所述第三治疗的步骤a)之间的时间足以用所述免疫佐剂治疗所述患者。

4.一种抑制有此需要的患者中的癌症肿瘤生长的方法，包括：

·包括步骤a)和b)的第一，第二和第三治疗：

a)对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与免疫佐剂的组合；和

b)对患者施用免疫佐剂；和

·包括对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，

其中，其中步骤a)和步骤b)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，

其中所述第一治疗的步骤b)和所述第二治疗的步骤a)以及所述第二治疗的步骤b)和所述第三治疗的步骤a)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，

并且其中在所述第三治疗和所述最终治疗之间的时间可以是约10至约14周。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫佐剂是化学治疗剂、免疫刺激化合物、免疫稳态检查点抑制剂、或其组合。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体是对CA125特异的抗体。

7.根据权利要求10所述的方法，其中所述对CA125特异的抗体是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学治疗剂是基于铂的化学疗法、紫杉醇、多柔比星、托泊替康、聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、或其组合。

9.根据权利要求12所述的方法，其中所述基于铂的化学疗法包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、沙铂(satraplatin)、及其组合。

10.根据权利要求1-9中任一所述的方法，其中所述免疫刺激化合物是TLR3激动剂、TLR4激动剂、或其组合。

11.根据权利要求9所述的方法，其中所述TLR3激动剂是polyIC，polyICLC

12.根据权利要求9所述的方法，其中所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。

13.根据权利要求9所述的方法，其中所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)，并且所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。

14.根据权利要求9所述的方法，其中所述免疫稳态化检查点抑制剂是抗PDL-1抗体、抗-CTLA-4抗体和抗-PD-1抗体、或其组合。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗PDL-1抗体选自下组：B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(阿特珠单抗)抗体、MEDI-4736抗体，MSB0010718C抗体或其组合。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)、或曲美木单抗(tremelimumab)、或其组合。

17.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗PD-1抗体选自下组：纳武单抗(Nivolumab)抗体、哌姆单抗(pembrolizumab)抗体、阿巴伏单抗(pidilizumab)抗体、或其组合，和AMP-224。

18.根据权利要求8中任一项的方法，其中所述聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自下组：奥拉帕尼、尼拉帕利、卢卡帕尼(rucaparib)、他拉唑帕利(talazoparib)、维利帕尼(veliparib)、CEP 9722、E7016、和BGB-290、或其组合。

19.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。

20.一种用于抑制患者中肿瘤癌生长的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体根据下述步骤施用：

·至少一次顺序使用(a)后跟(b)：

(a)所述免疫佐剂和所述肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体一起施用给所述患者；

(b)所述免疫佐剂施用给所述患者；和

·包括将对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体施用给所述患者的最终使用，

其中(a)和(b)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，和

其中(b)和最终使用之间的时间是约10至约14周。

21.根据权利要求20所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，还包括另一顺序使用根据权利要求20所述的(a)后跟(b)。

22.根据权利要求21所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，还包括另一顺序使用根据权利要求20所述的(a)后跟(b)。

23.根据权利要求20所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，包括：

·第一次、第二次、第三次顺序使用(a)后跟(b)；

(a)所述免疫佐剂和所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体一起施用给患者；

(b)所述免疫佐剂施用给患者；和

·包括将对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体施用给所述患者的最终使用，

其中，(a)和(b)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，其中，第一次顺序使用的(b)和第二次顺序使用的(a)，和第二次顺序使用的(b)和第三次顺序使用的(a)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，和

其中第三次顺序使用和最终使用之间的时间是约10至约14周。

24.根据权利要求20-23中任一所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述免疫佐剂是化学治疗剂、免疫刺激化合物、免疫稳态检查点抑制剂、或其组合。

25.根据权利要求20-24中任一所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体是对CA125特异的抗体。

26.根据权利要求25中所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述对CA125特异的抗体是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)。

27.根据权利要求20-26中任一所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述化学治疗剂是基于铂的化学疗法、紫杉醇、多柔比星、托泊替康、聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、或其组合。

28.根据权利要求27中所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述基于铂的化学疗法包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂，四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、沙铂(satraplatin)、及其组合。

29.根据权利要求24-28中任一所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述免疫刺激化合物是TLR3激动剂、TLR4激动剂或其组合、优选地，所述TLR3激动剂是polyIC、polyICLC

30.根据权利要求24-29中任一所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。

31.根据权利要求24-29中任一所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)，并且所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。

32.根据权利要求24-31中任一所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述免疫稳态化检查点抑制剂是抗PDL-1抗体、抗-CTLA-4抗体、抗-PD-1抗体、或其组合。

33.根据权利要求32所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，

其中所述抗PDL-1抗体选自下组：B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(阿特珠单抗)抗体、MEDI-4736抗体，MSB0010718C抗体或其组合；

其中所述抗-CTLA-4抗体选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)、或曲美木单抗(tremelimumab)、或其组合；

其中所述抗PD-1抗体可以选自下组：纳武单抗(Nivolumab)抗体、哌姆单抗(pembrolizumab)抗体、阿巴伏单抗(pidilizumab)抗体、或其组合，和AMP-224；

其中所述聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自下组：奥拉帕尼、尼拉帕利、卢卡帕尼(rucaparib)、他拉唑帕利(talazoparib)、维利帕尼(veliparib)、CEP 9722、E7016、和BGB-290、或其组合。

34.根据权利要求20-33中任一所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述癌症是卵巢癌。

35.一种用于抑制患者中肿瘤癌生长的治疗剂，其包含免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述治疗剂可以根据下述步骤施用：

·至少一次顺序使用(a)后跟(b)：

(a)免疫佐剂和所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的组合；

(b)所述免疫佐剂；和

·包括对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终使用，其中(a)和(b)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，和其中(b)和最终使用之间的时间是约10至约14周。

36.根据权利要求35所述的治疗剂，还可包括另一顺序使用根据权利要求1所述的(a)后跟(b)。

37.根据权利要求36所述的治疗剂，还可包括另一顺序使用根据权利要求1所述的(a)后跟(b)。

38.根据权利要求35所述的治疗剂，包括：

·第二次、第三次顺序使用(a)后跟(b)；

(a)所述免疫佐剂和所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体；

(b)所述免疫佐剂；和

·包括对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终使用，

其中，(a)和(b)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，

其中，第一次顺序使用的(b)和第二次顺序使用的(a)，和第二次顺序使用的(b)和第三次顺序使用的(a)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，和

其中第三次顺序使用和最终使用之间的时间是约10至约14周。

39.根据权利要求35-38中任一所述的治疗剂，其中所述免疫佐剂是化学治疗剂、免疫刺激化合物、免疫稳态检查点抑制剂、或其组合。

40.根据权利要求35-39中任一所述的治疗剂，其中所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体是对CA125特异的抗体。

41.根据权利要求40所述的治疗剂，其中所述对CA125特异的抗体是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)。

42.根据权利要求35-41中任一所述的治疗剂，其中所述化学治疗剂是基于铂的化学疗法、紫杉醇、多柔比星、托泊替康、聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、或其组合。

43.根据权利要求42所述的治疗剂，其中所述基于铂的化学疗法包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、沙铂(satraplatin)、及其组合。

44.根据权利要求39-43中任一所述的治疗剂，其中所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。

45.根据权利要求39-43中任一所述的治疗剂，其中所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)，并且所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。

46.根据权利要求39-45中任一所述的治疗剂，其中所述免疫刺激化合物是TLR3激动剂，TLR4激动剂、或其组合。

47.根据权利要求46所述的治疗剂，其中所述TLR3激动剂是polyIC，polyICLC

48.根据权利要求39-47中任一所述的治疗剂，其中所述免疫稳态化检查点抑制剂可以是抗PDL-1抗体、抗-CTLA-4抗体、抗-PD-1抗体、或其组合。

49.根据权利要求48所述的治疗剂，其中所述抗PDL-1抗体选自下组：B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(阿特珠单抗)抗体、MEDI-4736抗体，MSB0010718C抗体、或其组合。

50.根据权利要求48所述的治疗剂，其中所述抗-CTLA-4抗体选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)、或曲美木单抗(tremelimumab)、或其组合。

51.根据权利要求48所述的治疗剂，其中所述抗PD-1抗体选自下组：纳武单抗(Nivolumab)抗体、哌姆单抗(pembrolizumab)抗体、阿巴伏单抗(pidilizumab)抗体、或其组合，和AMP-224。

52.根据权利要求42所述的治疗剂，其中所述聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自下组：奥拉帕尼、尼拉帕利、卢卡帕尼(rucaparib)、他拉唑帕利(talazoparib)、维利帕尼(veliparib)、CEP 9722、E7016、和BGB-290、或其组合。

53.根据权利要求35-52中任一所述的治疗剂，其中所述癌症是卵巢癌。