CN110222440A - 药物晶体产出的溶剂优选预测方法 - Google Patents

药物晶体产出的溶剂优选预测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110222440A
CN110222440A CN201910507300.1A CN201910507300A CN110222440A CN 110222440 A CN110222440 A CN 110222440A CN 201910507300 A CN201910507300 A CN 201910507300A CN 110222440 A CN110222440 A CN 110222440A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solvent
medicine crystal
type charge
charge
resp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910507300.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110222440B (zh
Inventor
高伟
叶连宝
陈钢
谢蓉蓉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Pharmaceutical University
Original Assignee
Guangdong Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Pharmaceutical University filed Critical Guangdong Pharmaceutical University
Priority to CN201910507300.1A priority Critical patent/CN110222440B/zh
Publication of CN110222440A publication Critical patent/CN110222440A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110222440B publication Critical patent/CN110222440B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F30/00—Computer-aided design [CAD]
    • G06F30/20—Design optimisation, verification or simulation
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q10/00—Administration; Management
    • G06Q10/04—Forecasting or optimisation specially adapted for administrative or management purposes, e.g. linear programming or "cutting stock problem"
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P90/00—Enabling technologies with a potential contribution to greenhouse gas [GHG] emissions mitigation
    • Y02P90/30—Computing systems specially adapted for manufacturing

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Human Resources & Organizations (AREA)
  • Economics (AREA)
  • Strategic Management (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Business, Economics & Management (AREA)
  • Development Economics (AREA)
  • Quality & Reliability (AREA)
  • Tourism & Hospitality (AREA)
  • Marketing (AREA)
  • Game Theory and Decision Science (AREA)
  • Entrepreneurship & Innovation (AREA)
  • Operations Research (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Evolutionary Computation (AREA)
  • Geometry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提出了一种药物晶体产出的溶剂优选预测方法，运用本发明所提供的理论计算模型预测方法，可以在未开展具体实验的情况下，虚拟筛选何种溶剂有利于药物晶体的产出，进而引导优化溶剂的选择。本发明将溶剂化模型下校正后的RESP型电荷用于刻画描述晶体中氢键作用，从而衡量药物晶体产出的难易是本发明的主要创新之处。本发明可广泛地应用于药物晶体和药物共晶溶剂条件的优化与选择，可以大大缩短工艺开发周期，节约人力物力，减少使用溶剂造成的环境污染，对实际生产具有重要的参考价值。

Description

药物晶体产出的溶剂优选预测方法
技术领域
本发明属于药物晶体生产工艺优化领域，是一种药物晶体产出的溶剂优化选择的理论预测方法。
背景技术
药物晶体是化学固体药物普遍存在的药物形式。市场上超过80％的药物晶体是通过溶剂结晶法获得，常见的溶剂结晶法包括蒸发法、降温法、种晶法、扩散法、溶析法等。在这些方法中，都涉及到结晶溶剂的选择问题。某些药物晶体只能从某些溶剂中结晶出来，因此如何从常见的几十种有机溶剂中优化选择合适的溶剂，是整个药物溶剂结晶工艺过程的重要内容，直接决定了工艺的效果甚至成败。目前常用的溶剂选择手段是对这几十种有机溶剂分别开展溶剂结晶实验，需要通过实验反复尝试，研发成本高，环境污染大。
发明内容
有鉴于此，本发明将提供一种药物晶体产出的溶剂优选预测方法。本发明通过理论计算模型预测方法，可以在未开展具体实验的情况下，虚拟筛选出哪些溶剂有利于药物晶体的产出，哪些不利于药物晶体的产出，进而引导溶剂的选择优化。本发明可应用于药物晶体溶剂结晶工艺的溶剂条件的优化与选择，可以缩短工艺开发周期，降低研发成本，减少环境污染，对实际生产具有重要参考价值。
药物分子大多依赖于药物分子所具有的氢键基团之间的静电吸引作用形成药物结晶。这种静电吸引作用的强弱我们可以通过氢键基团中原子的RESP型(RestrainedElectroStatic Potential)静电势电荷的差异予以度量。RESP型静电势电荷(以下简称RESP型电荷)通过分子波函数计算得到分子范德华表面附近和外侧的静电势，并借助最小二乘法最小化拟合原子电荷从而尽可能好地重现这些区域的静电势。氢键本质上是一种静电作用，RESP型电荷对静电势的重现性使得我们可以通过经典的库仑静电作用公式近似描述分子氢键的形成能力，氢键基团给体的RESP型电荷正值越正，受体的RESP型电荷负值越负，则越容易形成氢键从而最终形成晶体。当药物分子通过溶剂结晶法在溶剂中结晶时，溶剂的屏蔽作用导致药物分子氢键基团的氢键形成能力发生变化，这种变化同样可以用药物分子的RESP型电荷数值的变化予以度量，因此，不同溶剂下药物分子的RESP型电荷可以描述在不同溶剂中药物分子形成氢键的能力，而氢键形成能力决定了不同溶剂中药物晶体产出的难易。可见，溶剂下的药物分子RESP型电荷可以近似地衡量药物分子通过溶剂结晶法时在该种溶剂中结晶产出的难易程度。常见的RESP型电荷有Merz-Kollman(MK)和CHELPG两种计算方法得到，分别称之为MK电荷和CHELPG电荷。(可参见Besler B H,Merz Jr K M,Kollman P A.Atomic charges derived from semiempirical methods[J].Journal ofComputational Chemistry,1990,11(4):431-439和Breneman C M,Wiberg KB.Determining atom-centered monopoles from molecular electrostaticpotentials.The need for high sampling density in formamide conformationalanalysis[J].Journal of Computational Chemistry,1990,11(3):361-373.)这两种RESP型电荷都可以用于本发明方案，二者差异不大。
溶剂化效应模型有显式溶剂模型(Explicit salvation model)和隐式溶剂模型(Implicit salvation model)两种。前者计算时让溶剂分子出现在体系中，和溶质分子等价处理；后者则将大量溶剂分子整体看做溶质分子周围的一种连续介质来处理。隐式模型计算处理方便，可以表现出溶剂的平均效应。目前隐式模型有Born，Onsager、PCM、COSMO等。最常用的是PCM模型(Polarizable continuum Model)(可参见Cammi R,Tomasi J.Remarkson the use of the apparent surface charges(ASC)methods in solvation problems:Iterative versus matrix-inversion procedures and the renormalization of theapparent charges[J].Journal of Computational Chemistry,1995,16(12):1449-1458.)。
在实际使用中，为更好描述溶剂对RESP型电荷的影响，我们将真空状态下的药物分子的RESP型电荷作为基准，将溶剂化模型下得到的RESP型电荷和真空状态下的RESP型电荷的差值作为RESP型电荷校正项，并将这一校正项添加至相应的RESP型电荷。
本发明的药物晶体产出的溶剂优选预测方法，包括以下步骤：
a.基于隐式溶剂化模型，选择某种溶剂或混合溶剂，对药物分子进行量子化学的从头算方法(ab intio)的优化计算，以获取溶剂中合理的分子结构，同时对药物分子在真空状态下进行量子化学的从头算方法的结构优化计算；
b.对获得的结构，计算在某种溶剂环境下药物分子的RESP型电荷和真空状态下药物分子的RESP型电荷；
c.对药物分子RESP型电荷校正后(将溶剂化模型下的RESP型电荷和真空模型下的RESP型电荷的差值作为电荷校正项，添加至相应的RESP型电荷)，按照最值原理的差小积大规律(最大正值配对最大负值，次大正值配对次大负值)，将溶剂环境下药物分子氢键给体di和受体ai校正后的RESP型电荷两两配对相乘，再将各乘积项累计求和(如所示)，可近似得到氢键给体和受体的之间的静电力之和E；
d.依次选择不同溶剂环境，重复a-c步骤，得到若干溶剂下药物分子氢键给体和受体的静电力之和E；
e.分析药物晶体分子间的主要氢键形成情况，将其与d的结果进行比较；若d中的E数值较大所对应的溶剂即可选择为药物晶体较容易产出时的溶剂，数值较小所对应的溶剂则难以产出药物晶体。
分子结构优化和RESP型电荷计算分别借助于程序Gaussian(或ORCA)，Multiwfn实现，并通过脚本衔接各计算过程，全部工作在LINUX操作系统完成。
本发明的创新之处在于：运用溶剂化模型下添加电荷校正项后的RESP型电荷用于度量药物分子在溶剂中氢键形成能力，从而虚拟筛选出哪些溶剂对药物晶体产出有利，哪些溶剂对药物晶体产出不利。这可在未开展具体实验筛选溶剂的情况下，引导药物晶体溶剂结晶工艺的溶剂条件的优化与选择。
本发明可广泛地应用于药物晶体和药物共晶溶剂条件的优化与选择，可以大大缩短工艺开发周期，节约人力物力，减少环境污染，对实际生产具有指导意义。
附图说明
图1为本发明的计算流程图；
图2为本发明实施例中吡拉西坦的范德华表面分子静电势图；
图3为本发明实施例中吡拉西坦的氢键给体基团N-H和受体基团C＝O的标识图；
图4为本发明实施例中吡拉西坦的氢键给体基团(N-H)和受体基团(C＝O)在环己烷溶剂条件下的CHELPG电荷示意图。
具体实施方式
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了便于本领域技术人员能够更清楚了解本发明的技术手段从而可依照说明书的内容予以实施，下面将结合实施例对本发明予以描述。
实施例：
本实施例以吡拉西坦(piracetam)为例进行说明，吡拉西坦是一种益智药物，它的药物晶体生产工艺为溶剂结晶法。我们选择了四种不同的溶剂(甲醇，异丙醇，正奎醇，环己烷)进行溶剂优化筛选。RESP型电荷可由CHELPG和MK两种方法计算得到，本实施例采用前者并称之为CHELPG电荷。本发明提出的溶剂优选预测方法，计算流程如图1所示。包括以下步骤：
a.基于PCM隐式溶剂化模型，选择甲醇作为溶剂，在B3LYP/def2-TZVP计算水平下对吡拉西坦分子进行量子化学的从头算方法的优化计算，以获取溶剂中合理的分子结构；同时对吡拉西坦分子在真空状态下进行同样的结构优化计算；
b.对获得的结构，计算在甲醇溶剂环境下吡拉西坦分子的CHELPG电荷和真空状态下吡拉西坦分子的CHELPG电荷；
c.对吡拉西坦分子进行CHELPG电荷校正。(将甲醇溶剂化模型下的CHELPG电荷分别和真空模型下的CHELPG电荷的差值作为电荷校正项，添加至吡拉西坦分子中各原子的CHELPG电荷)。按照最值原理的差小积大规律(最大正值配对最大负值，次大正值配对次大负值)，将溶剂环境下吡拉西坦分子的氢键给体di(N-H基团)和受体ai(C＝O基团)校正后的CHELPG电荷两两配对相乘，再将各乘积项累计求和(如所示)，可近似得到氢键给体和受体之间的静电力之和E；
d.依次选择异丙醇、正奎醇、环己烷作为溶剂，重复a-c步骤，得到这三种溶剂下的吡拉西坦氢键给体和受体的静电力之和E；
e.分析吡拉西坦晶体中氢键主要是N-H…O＝C之间的作用，将其与d的结果进行比较，若d中E绝对值较大所对应的溶剂即可选择为药物晶体较容易产出时所用的溶剂，E绝对值较小所对应的溶剂则难以产出药物晶体。
本实施例的CHELPG电荷可从图2所示的吡拉西坦分子范德华表面静电势图拟合得到。表1可见，在甲醇、异丙醇溶剂条件下，吡拉西坦的氢键给体(N-H基团)和氢键受体(O＝C)的CHELPG电荷绝对值比较接近，其静电力之和(E)绝对值也相差不大(见图3，表1)；与甲醇、异丙醇溶剂条件相比，在正奎醇溶剂条件下，其CHELPG电荷绝对值稍有下降，其静电力之和(E)绝对值也有所下降(见图3，表1)；对于环己烷溶剂而言，它的CHELPG电荷绝对值明显下降(见图4，表1)，其相应的静电力之和绝对值显著下降(见图3，图4，表1)。这就提示我们在选择溶剂时，应优先选择甲醇、异丙醇，这两种溶剂有利于结晶产出，而正奎醇溶剂中吡拉西坦的结晶产出则较为困难；对环己烷溶剂而言，吡拉西坦的结晶产出非常困难。事实上，吡拉西坦可在甲醇、异丙醇溶剂中成功获得它的两种晶体结构，而在正奎醇溶剂中晶体成功产生至今尚未报道，这说明在正奎醇中制备吡拉西坦晶体还是较为困难的。环己烷溶剂中的预测结果提示在此溶剂中吡拉西坦结晶产出几乎不可能，工艺上应避免使用环己烷作为溶剂。
表1.吡拉西坦分子氢键给体基团N-H和受体基团C＝O的CHELPG电荷
实施例展示了本发明方案的实施过程，同时也显示了这一理论预测方法的实用性和创造性。通过本发明所提出的技术方案，我们可以虚拟预测出合适的溶剂，节约了时间，避免了实验的盲目性，减少了有机溶剂对环境的污染。
以上所述实施例仅表达了本发明对指定分子、某些溶剂、某种溶剂化模型、某种量子化学计算水平、某种RESP型电荷的部分实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。
应当指出的是，对于本领域的普通技术人员而言，在得知了本发明的基本创新性概念，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变型和改进而不脱离本发明的精神和范围，倘若这些变型和改进属于本发明权利要求及其等同的技术范围之内，则本发明也将包含这些变型和改进。

Claims (2)

1.一种药物晶体产出的溶剂优选预测方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.基于隐式溶剂化模型，选择某种溶剂，对药物分子进行量子化学的从头算方法的优化计算，以获取溶剂中合理的分子结构；同时对药物分子在真空状态下进行量子化学的从头算方法的优化计算，获取真空中合理的分子结构；
b.对获得的结构，分别计算在某种溶剂模型下药物分子的RESP型拟合静电势电荷和真空状态下药物分子的RESP型电荷；
c.将溶剂化模型下的RESP型电荷和真空模型下的RESP型电荷的差值作为电荷校正项，添加至相应的RESP型电荷以对药物分子RESP型电荷进行校正，然后按照最值原理的差小积大规律，进行配对计算：将溶剂环境下药物分子的氢键给体di和受体ai校正后的RESP型电荷两两配对相乘，再将各乘积项累计求和，可近似得到氢键给体和受体之间的静电力之和E；
d.依次选择不同溶剂环境，重复a-c步骤，得到若干溶剂下药物分子氢键给体和受体的静电力之和E；
e.分析已获得的药物晶体中分子间的主要氢键形成情况将其与d的结果进行比较。
2.根据权利要求1所述的药物晶体产出的溶剂优选预测方法，其特征在于，步骤e中比较的内容为：若d中数值较大所对应的溶剂即可选择为较容易药物晶体产出时所使用的溶剂，数值较小所对应的溶剂则难以产出药物晶体。
CN201910507300.1A 2019-06-12 2019-06-12 药物晶体产出的溶剂优选预测方法 Active CN110222440B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910507300.1A CN110222440B (zh) 2019-06-12 2019-06-12 药物晶体产出的溶剂优选预测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910507300.1A CN110222440B (zh) 2019-06-12 2019-06-12 药物晶体产出的溶剂优选预测方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110222440A true CN110222440A (zh) 2019-09-10
CN110222440B CN110222440B (zh) 2023-08-11

Family

ID=67816754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910507300.1A Active CN110222440B (zh) 2019-06-12 2019-06-12 药物晶体产出的溶剂优选预测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110222440B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112712858A (zh) * 2019-10-25 2021-04-27 江苏恩华药业股份有限公司 两种药物形成晶体结构的预测方法
CN113948161A (zh) * 2021-09-17 2022-01-18 华南理工大学 筛选冷却结晶溶剂的基于多目标优化的camd方法
WO2023108622A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 深圳晶泰科技有限公司 获得电荷参数的方法、分子力学模拟结果的方法及装置

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008035960A2 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Avantium International B.V. Method for the preparation of a co-crystal

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008035960A2 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Avantium International B.V. Method for the preparation of a co-crystal

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张缨.: "有机物系溶液结晶过程中形态学控制研究.", 《中国优秀博士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑2006年》 *
陈燕鑫等: "基于COSMO-RS模型L-丙氨酸-L-谷胺酰胺结晶溶剂的筛选及其溶液热力学性质研究", 《化学工业与工程》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112712858A (zh) * 2019-10-25 2021-04-27 江苏恩华药业股份有限公司 两种药物形成晶体结构的预测方法
CN113948161A (zh) * 2021-09-17 2022-01-18 华南理工大学 筛选冷却结晶溶剂的基于多目标优化的camd方法
CN113948161B (zh) * 2021-09-17 2024-03-22 华南理工大学 筛选冷却结晶溶剂的基于多目标优化的camd方法
WO2023108622A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 深圳晶泰科技有限公司 获得电荷参数的方法、分子力学模拟结果的方法及装置

Also Published As

Publication number Publication date
CN110222440B (zh) 2023-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110222440A (zh) 药物晶体产出的溶剂优选预测方法
Tuckerman et al. Molecular dynamics in systems with multiple time scales: Systems with stiff and soft degrees of freedom and with short and long range forces
Yang et al. State of charge estimation for lithium-ion battery with a temperature-compensated model
Trizac et al. Simple approach for charge renormalization in highly charged macroions
Beierlein et al. A simple QM/MM approach for capturing polarization effects in protein− ligand binding free energy calculations
Giovannini et al. Electronic transitions for a fully polarizable qm/mm approach based on fluctuating charges and fluctuating dipoles: linear and corrected linear response regimes
Ding et al. Fast solver for large scale multistate Bennett acceptance ratio equations
CN103699696A (zh) 一种云计算环境下的数据在线聚集方法
Monard et al. Simulation of liquid water using semiempirical hamiltonians and the divide and conquer approach
Ding et al. Linear-response time-dependent embedded mean-field theory
Ritzberger et al. A real-time dynamic fuel cell system simulation for model-based diagnostics and control: Validation on real driving data
Hruska et al. AutoSolvate: A toolkit for automating quantum chemistry design and discovery of solvated molecules
Cao et al. Proton transport under external applied voltage
Atwi et al. MISPR: an open-source package for high-throughput multiscale molecular simulations
Li et al. Computational insights into endo/exo selectivity of the diels–alder reaction in explicit solvent at ab initio quantum mechanical/molecular mechanical level
Kirpichnikova et al. Multivariable control of solar battery power by extremum seeking: Starting from linear analysis
Song et al. Numerical solution of fractional partial differential equations by using Legendre wavelets
Yan et al. Large artificial neural networks applied to the prediction of retention indices of acyclic and cyclic alkanes, alkenes, alcohols, esters, ketones and ethers
Seelinger et al. Lowering the entry bar to HPC-scale uncertainty quantification
CN104730163B (zh) 基于3,3,5,6-四氯-4,4-二氢吡啶-2-酮的检测控制3，5，6-三氯吡啶-2-醇钠生产的方法
Nadiga et al. Instability of the perfect subgrid model in implicit-filtering large eddy simulation of geostrophic turbulence
Öhrn et al. π*→ n Fluorescence Transition in Formaldehyde in Aqueous Solution: A Combined Quantum Chemical Statistical Mechanical Study
Collocation Efficiency of electrochemical kinetic simulations by orthogonal collocation and finite difference methods. A comparison
Atwi et al. MISPR: an automated infrastructure for high-throughput DFT and MD simulations
Takenaka et al. Efficient computational research protocol to survey free energy surface for solution chemical reaction in the QM/MM framework: the FEG-ER methodology and its application to isomerization reaction of Glycine in aqueous solution

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant