CN110189794A - 一种残基接触引导loop扰动的群体蛋白质结构预测方法 - Google Patents

Abstract

一种残基接触引导loop扰动的群体蛋白质结构预测方法，首先，采用片段重组和片段组装策略，广泛的搜索构象空间；然后，利用预测的残基接触图实时构建loop区域扰动模型，利用差分进化算法快速求解扰动量，生成结构多样化的候选构象，进一步改善二级结构间的位置关系；最终，提高整体结构的精度和效率。本发明提供一种预测精度较高的残基接触引导loop扰动的群体蛋白质结构预测方法。

Description

一种残基接触引导loop扰动的群体蛋白质结构预测方法

技术领域

本发明涉及生物信息学、计算机应用领域，尤其涉及的是一种残基接触引导loop扰动的群体蛋白质结构预测方法。

背景技术

蛋白质是生命活动功能的执行者，从新陈代谢到疾病免疫，都离不开蛋白质的作用。蛋白质拥有复杂的结构，具有完整一级结构的多肽或蛋白质,只有当其折叠形成正确的三维结构才能具有正常的生物学功能。然而，蛋白质折叠成复杂的空间结构并不是那么容易，常常伴随着错误折叠。错误折叠的蛋白质不仅丧失了生物学功能，还会引起疾病，疯牛病、老年痴呆症、帕金森病等疾就是因为蛋白质错误折叠引起的。因此高效获取蛋白质结构对于了解其生物功能、相关疾病的药物研发是非常关键的。

目前，主要是通过实验测定的方法获取蛋白质三维结构。实验测定蛋白质结构的方法主要包括X射线晶体衍射、核磁共振、冷冻电镜技术。这类方法十分复杂，所需的时间成本和资金投入极高，并且不能适用于所有类型的蛋白质。

已知蛋白质结构中蕴含着大量的有效信息，随着信息处理技术的快速发展这些信息不断被挖掘，这使得利用计算机模拟蛋白质折叠过程、预测蛋白质三维结构成为可能。全世界范围内有许多研究机构致力于研究利用生物大数据、人工智能、系统优化技术预测蛋白质三维结构，并逐渐应用于疾病诊断和药物设计，其中具有代表性的研究团队有美国华盛顿的David Baker实验室、美国密歇根大学的张阳实验室等。国内越来越多的高校和研究机构也加入到蛋白质结构预测的研究当中。

蛋白质结构中的loop区域连接着α螺旋和β折叠区域，结构十分灵活。Loop区域微小的变动有可能会造成整体结构大的变动。目前的蛋白质结构预测方法对loop区域的探索能力不够强，并且片段库在有效减小构象搜索空间的同时有可能没有覆盖到某些重要的区域，导致无法搜索到正确的结构。

因此，目前的蛋白质结构预测方法对loop区域的搜索能力不足，并且受到片段库的约束，需要改进。

发明内容

为了解决现有的蛋白质结构预测方法对loop区域探索能力不足导致整体结构精度不高的问题，本发明提出了一种残基接触引导loop扰动的群体蛋白质结构预测方法，增强对loop区域的探索，本发明提出的局部扰动策略能探索到片段库之外的构象空间，提高了loop区域结构的多样性，最终达到提整体结构精度的目的。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种残基接触引导loop扰动的群体蛋白质结构预测方法，包括以下步骤：

1)输入预测蛋白质的目标序列、9残基片段库和预测的残基接触图；

2)设置参数：种群规模NP、迭代次数G；

3)种群初始化：随机选择目标序列的滑动窗口进行片段组装，直至所有残基都至少被替换过一次，迭代此过程生成初始种群P＝{P₁,P₂,...,P_NP}，其中P_n表示种群P中的第n个蛋白质构象，n∈{1,2,...,NP}；

4)设g＝1，其中g∈{1,2,...,G}；

5)设n＝1，其中n∈{1,2,...,NP}；

6)片段重组，过程如下：

6.1)从种群P中随机选择三个互异且不同于目标构象P_n的构象P_r1、P_r2和P_r3；

6.2)从构象P_n、P_r1和P_r2中随机选择三个不同位置的片段f₁、f₂和f₃，片段长度为9；

6.3)用片段f₁、f₂和f₃替换构象P_r3中相应位置的片段，生成重组构象P′；

7)片段组装，过程如下：

7.1)从重组构象P′中随机选择一个窗口宽度为9的滑动窗口W_f；

7.2)从滑动窗口W_f相应的片段库中随机选择一个片段替换原有片段，生成构象P″；

7.3)利用Rosetta score3能量函数计算构象P′和P″的能量，并根据boltzmann准则决定片段组装是否成功；

7.4)若片段组装失败，转至步骤7.1)，重新进行片段组装；

8)基于loop区域的局部扰动，过程如下：

8.1)利用DSSP算法计算构象P″的二级结构，随机选择一个loop区域，记作[L^b,L^e]，其中L^b和L^e分别表示该loop区域的起始残基编号；将该loop区域两端连接的非loop二级结构区域记作[b₁,e₁]和[b₂,e₂]；

8.2)从预测的残基接触图中选取[b₁,e₁]和[b₂,e₂]间的接触对构建扰动模型：

其中R为接触对的数量，d_i ^r,_j为残基对(i,j)之间的C_β原子距离，p^r为残基对(i,j)存在接触的概率，i∈{b₁,b₁+1,…,e₁}、j∈{b₂,b₂+1,…,e₂}，残基冲突阈值残基接触阈值

8.3)以[L^b,L^e]中的二面角扰动量为变量，以最小化C_sco_re为目标，利用差分进化算法求解10组扰动量；其中和分别表示第l个残基的二面角和ψ上的扰动量，l∈{L^b,L^b+1,…,L^e}；

8.4)用生成的10组扰动量分别对构象P″进行loop区域扰动，生成10个候选构象

9)构象更新，过程如下：

9.1)设i＝1，其中i∈{1,2,...,10}；

9.2)计算构象P_n和的能量，并根据boltzmann准则决定是否用替换P_n；

若替换成功，转至步骤10)；

9.3)i＝i+1；若i≤10，转至步骤9.2)；

10)n＝n+1；若n≤NP，转至步骤6)；

11)g＝g+1；若g≤G，转至步骤5)；

12)利用蛋白质结构聚类算法SPICKER对接收的构象进行聚类，以最大类的中

心作为预测结果。

本发明的有益效果为：首先采用片段重组和片段组装策略，广泛的搜索构象空间。然后利用预测的残基接触图实时构建loop区域扰动模型，利用差分进化算法快速求解扰动量，生成结构多样化的候选构象，进一步改善二级结构间的位置关系。最终，提高整体结构的精度和效率。

附图说明

图1是一种残基接触引导loop扰动的群体蛋白质结构预测方法对蛋白质1FCW进行结构预测时采样到的构象的RMSD分布图。

图2是一种残基接触引导loop扰动的群体蛋白质结构预测方法对蛋白质1FCW进行结构预测得到的三维结构图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步描述。

参照图1和图2，一种残基接触引导loop扰动的群体蛋白质结构预测方法，包括以下步骤：

1)输入预测蛋白质的目标序列、9残基片段库和预测的残基接触图；

2)设置参数：种群规模NP、迭代次数G；

3)种群初始化：随机选择目标序列的滑动窗口进行片段组装，直至所有残基都至少被替换过一次，迭代此过程生成初始种群P＝{P₁,P₂,...,P_NP}，其中P_n表示种群P中的第n个蛋白质构象，n∈{1,2,...,NP}；

4)设g＝1，其中g∈{1,2,...,G}；

5)设n＝1，其中n∈{1,2,...,NP}；

6)片段重组，过程如下：

6.1)从种群P中随机选择三个互异且不同于目标构象P_n的构象P_r1、P_r2和P_r3；

6.2)从构象P_n、P_r1和P_r2中随机选择三个不同位置的片段f₁、f₂和f₃，片段长度为9；

6.3)用片段f₁、f₂和f₃替换构象P_r3中相应位置的片段，生成重组构象P′；

7)片段组装，过程如下：

7.1)从重组构象P′中随机选择一个窗口宽度为9的滑动窗口W_f；

7.2)从滑动窗口W_f相应的片段库中随机选择一个片段替换原有片段，生成构象P″；

7.3)利用Rosetta score3能量函数计算构象P′和P″的能量，并根据boltzmann准则决定片段组装是否成功；

7.4)若片段组装失败，转至步骤7.1)，重新进行片段组装；

8)基于loop区域的局部扰动，过程如下：

8.1)利用DSSP算法计算构象P″的二级结构，随机选择一个loop区域，记作[L^b,L^e]，其中L^b和L^e分别表示该loop区域的起始残基编号；将该loop区域两端连接的非loop二级结构区域记作[b₁,e₁]和[b₂,e₂]；

8.2)从预测的残基接触图中选取[b₁,e₁]和[b₂,e₂]间的接触对构建扰动模型：

其中R为接触对的数量，为残基对(i,j)之间的C_β原子距离，p^r为残基对(i,j)存在接触的概率，i∈{b₁,b₁+1,…,e₁}、j∈{b₂,b₂+1,…,e₂}，残基冲突阈值残基接触阈值

8.3)以[L^b,L^e]中的二面角扰动量为变量，以最小化C_score为目标，利用差分进化算法求解10组扰动量；其中和分别表示第l个残基的二面角和ψ上的扰动量，l∈{L^b,L^b+1,…,L^e}；

8.4)用生成的10组扰动量分别对构象P″进行loop区域扰动，生成10个候选构象

9)构象更新，过程如下：

9.1)设i＝1，其中i∈{1,2,...,10}；

9.2)计算构象P_n和的能量，并根据boltzmann准则决定是否用替换P_n；

若替换成功，转至步骤10)；

9.3)i＝i+1；若i≤10，转至步骤9.2)；

10)n＝n+1；若n≤NP，转至步骤6)；

11)g＝g+1；若g≤G，转至步骤5)；

12)利用蛋白质结构聚类算法SPICKER对接收的构象进行聚类，以最大类的中心作为预测结果。

本实施例以序列长度为106的蛋白质1FCW为实施例，一种残基接触引导loop扰动的群体蛋白质结构预测方法，包括以下步骤：

1)输入预测蛋白质的目标序列、9残基片段库和预测的残基接触图；

2)设置参数：种群规模NP＝200、迭代次数G＝500；

3)种群初始化：随机选择目标序列的滑动窗口进行片段组装，直至所有残基都至少被替换过一次，迭代此过程生成初始种群P＝{P₁,P₂,...,P_NP}，其中P_n表示种群P中的第n个蛋白质构象，n∈{1,2,...,NP}；

4)设g＝1，其中g∈{1,2,...,G}；

5)设n＝1，其中n∈{1,2,...,NP}；

6)片段重组，过程如下：

6.1)从种群P中随机选择三个互异且不同于目标构象P_n的构象P_r1、P_r2和P_r3；

6.2)从构象P_n、P_r1和P_r2中随机选择三个不同位置的片段f₁、f₂和f₃，片段长度为9；

6.3)用片段f₁、f₂和f₃替换构象P_r3中相应位置的片段，生成重组构象P′；

7)片段组装，过程如下：

7.1)从重组构象P′中随机选择一个窗口宽度为9的滑动窗口W_f；

7.2)从滑动窗口W_f相应的片段库中随机选择一个片段替换原有片段，生成构象P″；

7.3)利用Rosetta score3能量函数计算构象P′和P″的能量，并根据boltzmann准则决定片段组装是否成功；

7.4)若片段组装失败，转至步骤7.1)，重新进行片段组装；

8)基于loop区域的局部扰动，过程如下：

8.1)利用DSSP算法计算构象P″的二级结构，随机选择一个loop区域，记作[L^b,L^e]，其中L^b和L^e分别表示该loop区域的起始残基编号；将该loop区域两端连接的非loop二级结构区域记作[b₁,e₁]和[b₂,e₂]；

8.2)从预测的残基接触图中选取[b₁,e₁]和[b₂,e₂]间的接触对构建扰动模型：

其中R为接触对的数量，为残基对(i,j)之间的C_β原子距离，p^r为残基对(i,j)存在接触的概率，i∈{b₁,b₁+1,…,e₁}、j∈{b₂,b₂+1,…,e₂}，残基冲突阈值残基接触阈值

8.3)以[L^b,L^e]中的二面角扰动量为变量，以最小化C_score为目标，利用差分进化算法求解10组扰动量；其中和分别表示第l个残基的二面角和ψ上的扰动量，l∈{L^b,L^b+1,…,L^e}；

8.4)用生成的10组扰动量分别对构象P″进行loop区域扰动，生成10个候选构象

9)构象更新，过程如下：

9.1)设i＝1，其中i∈{1,2,...,10}；

9.2)计算构象P_n和的能量，并根据boltzmann准则决定是否用替换P_n；

若替换成功，转至步骤10)；

9.3)i＝i+1；若i≤10，转至步骤9.2)；

10)n＝n+1；若n≤NP，转至步骤6)；

11)g＝g+1；若g≤G，转至步骤5)；

12)利用蛋白质结构聚类算法SPICKER对接收的构象进行聚类，以最大类的中心作为预测结果。

以氨基酸序列长度为106的蛋白质1FCW为实施例，运用以上方法预测得到了该蛋白质的近天然态构象，其构象更新示意图如图1所示，预测的蛋白质的均方根偏差为预测结构如图2所示。

以上阐述是本发明给出的一个实施的预测效果，本发明不仅适合上述实施例，在不偏离本发明基本思想及不超出本发明实质内容的前提下可对其做种种改进加以实施。

Claims (1)

1.一种残基接触引导loop扰动的群体蛋白质结构预测方法，其特征在，所述蛋白质结构预测方法包括以下步骤：

1)输入预测蛋白质的目标序列、9残基片段库和预测的残基接触图；

2)设置参数：种群规模NP、迭代次数G；

3)种群初始化：随机选择目标序列的滑动窗口进行片段组装，直至所有残基都至少被替换过一次，迭代此过程生成初始种群P＝{P₁,P₂,...,P_NP}，其中P_n表示种群P中的第n个蛋白质构象，n∈{1,2,...,NP}；

4)设g＝1，其中g∈{1,2,...,G}；

5)设n＝1，其中n∈{1,2,...,NP}；

6)片段重组，过程如下：

6.1)从种群P中随机选择三个互异且不同于目标构象P_n的构象P_r1、P_r2和P_r3；

6.2)从构象P_n、P_r1和P_r2中随机选择三个不同位置的片段f₁、f₂和f₃，片段长度为9；

6.3)用片段f₁、f₂和f₃替换构象P_r3中相应位置的片段，生成重组构象P′；

7)片段组装，过程如下：

7.1)从重组构象P′中随机选择一个窗口宽度为9的滑动窗口W_f；

7.2)从滑动窗口W_f相应的片段库中随机选择一个片段替换原有片段，生成构象P″；

7.3)利用Rosetta score3能量函数计算构象P′和P″的能量，并根据boltzmann准则决定片段组装是否成功；

7.4)若片段组装失败，转至步骤7.1)，重新进行片段组装；

8)基于loop区域的局部扰动，过程如下：

8.1)利用DSSP算法计算构象P″的二级结构，随机选择一个loop区域，记作[L^b,L^e]，其中L^b和L^e分别表示该loop区域的起始残基编号；将该loop区域两端连接的非loop二级结构区域记作[b₁,e₁]和[b₂,e₂]；

8.2)从预测的残基接触图中选取[b₁,e₁]和[b₂,e₂]间的接触对构建扰动模型：

其中R为接触对的数量，为残基对(i,j)之间的C_β原子距离，p^r为残基对(i,j)存在接触的概率，i∈{b₁,b₁+1,…,e₁}、j∈{b₂,b₂+1,…,e₂}，残基冲突阈值残基接触阈值

8.3)以[L^b,L^e]中的二面角扰动量为变量，以最小化C_score为目标，利用差分进化算法求解10组扰动量；其中和分别表示第l个残基的二面角和ψ上的扰动量，l∈{L^b,L^b+1,…,L^e}；

8.4)用生成的10组扰动量分别对构象P″进行loop区域扰动，生成10个候选构象

9)构象更新，过程如下：

9.1)设i＝1，其中i∈{1,2,...,10}；

9.2)计算构象P_n和P_i ^*的能量，并根据boltzmann准则决定是否用P_i ^*替换P_n；

若替换成功，转至步骤10)；

9.3)i＝i+1；若i≤10，转至步骤9.2)；

10)n＝n+1；若n≤NP，转至步骤6)；

11)g＝g+1；若g≤G，转至步骤5)；

12)利用蛋白质结构聚类算法SPICKER对接收的构象进行聚类，以最大类的中心作为预测结果。