CN110168350B - 采用集成光干涉测量的具有声学检测器的多模式生物传感器 - Google Patents

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Abstract

多模式生物传感器系统，其包含沿平面定向的振动板。驱动件与所述振动板接合并且可被操作以使所述振动板沿所述平面振动。所述驱动件包含刚性固定至所述振动板的两个电极。光学支撑结构刚性地固定至所述振动板，并提供面向外的表面以接收测量样品。光源配置成将光投射到所述光学支撑结构的所述面向外的表面上。光检测器配置成捕获从所述光学支撑结构的所述面向外的表面反射的光。控制器与所述两个电极和所述光检测器接合。所述控制器的作用是检测所述振动板的振动运动的变化，同时检测由所述光检测器捕获的光的变化。

Description

采用集成光干涉测量的具有声学检测器的多模式生物传感器
政府条款
本发明是在由国家科学基金会(National Science Foundation)授予的基金号CBET1158638和CMMI1265164的政府支持下完成的。政府在本发明中享有某些权利。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年9月19日提交的美国临时申请No.62/396,534的权益。上述申请的全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容涉及能够以迅速且多重(multiplexed)的方式提供一致且互补的生物相互作用信息的多模式生物传感器(multi-modal biosensor)。
背景技术
生物分子相互作用(或生物相互作用)(例如蛋白质-蛋白质相互作用)是活细胞中几乎每个过程的核心。生物相互作用是复杂的过程，其涉及多种弱力(例如，非共价键、氢键和疏水相互作用)、结构互补性和构象变化。为了理解生物相互作用的机理，需要工具来定量地评估结合反应以便可获得生物相互作用的热力学、动力学和结构互补性。通常使用两种类型的测定来定量地分析生物相互作用：直接监测溶液中生物相互作用的测定，例如等温滴定量热法(isothermal titration calorimetry，ITC)；以及其中将生物分子固定在固体基质上的测定，例如表面等离子体共振(surface plasmon resonance，SPR)。尽管每种测定都可提供关于结合反应的定量信息，但几乎所有现有的方法仅提供复杂生物相互作用过程的某些方面。通常需要多重技术来获得结合反应的不同信息，以便可使用来自不同实验的数据将机理细节拼合在一起。这种类型的方法不仅缓慢且复杂，而且可容易导致从不同的实验结果得出不准确或错误的结论。因此，对于基础和应用生物医学研究来说，能够以迅速且多重的方式提供生物相互作用的一致且互补的信息的集成多模式生物传感器(integrated multi-modal biosensor)是高度可期望的。
无标记生物传感器被独特定位为允许实时监测其天然状态中的生物相互作用。然而，几乎所有现有的无标记生物传感器(例如光学、声学、机械、电化学和电子传感器)依赖于仅反映复杂生物相互作用过程的一个方面的单一转导原理。这可导致关于从实验结果得出的生物相互作用的不准确或错误的结论。对于基础和应用生物医学研究来说，能够以迅速且多重的方式提供关于生物相互作用的一致且互补的信息的集成多模式无标记生物传感器将是高度可期望的。
本部分提供与本公开内容相关的背景信息，其不一定是现有技术。
发明概述
本部分提供本公开内容的总体概述，并不是其全部范围或其所有特征的全面公开内容。
多模式生物传感器系统包含沿平面(plane)定向的振动板(vibrating plate)。驱动件(actuator)与振动板接合并且可被操作以使振动板沿着所述平面振动。所述驱动件包含刚性固定至(rigidly affixed to)振动板上的两个电极。光学支撑结构(opticalsupport structure)刚性地固定至振动板，并提供面向外的表面(outwardly facingsurface)以接收测量样品。光源配置成将光投射到光学支撑结构的面向外的表面上。光检测器配置成捕获从光学支撑结构的面向外的表面反射的光。控制器与所述两个电极和所述光检测器接合(interface)。控制器的作用是检测振动板的振动运动的变化，同时检测由光检测器捕获的光的变化。
在一些实施方案中，所述两个电极由涂覆(coated)在振动板的相对表面上的顶部电极(top electrode)和底部(bottom electrode)电极构成。
在一些实施方案中，光学隔离层(optical isolation layer)涂覆在顶部电极(光学支撑件位于该顶部电极上)上以防止光到达顶部电极。
在一些实施方案中，振动板由压电材料构成。
在一些实施方案中，驱动件使振动板以以下模式之一振动：厚度剪切模式(thickness-shear-mode)、弯曲板波模式(flexural-plate-wave-mode)、表面声波模式(surface-acoustic-wave-mode)或剪切水平声板模式(shear-horizontal-acoustic-plate-mode)。
在一些实施方案中，光源进一步配置成将光以斜角(oblique angle)投射到光学支撑结构的面向外的表面上。入射(和反射)光具有垂直于入射平面的一个分量(component)和平行于入射平面的一个分量，所述入射平面垂直于(normal to)振动板面向外的表面。
在一些实施方案中，光学支撑结构由至少一个介电材料(dielectric material)层构成。
在一些实施方案中，光学支撑结构由光栅材料(grating material)构成。
在一些实施方案中，光学支撑结构由交替的介电材料层和金属材料层构成。
在一些实施方案中，光学支撑结构的质量小于振动板的质量的百分之十。
在一些实施方案中，光学支撑结构的厚度为约2微米。
在一些实施方案中，光学支撑结构的厚度小于10微米。
在一些实施方案中，光学支撑结构由被绝缘层(insulating layer)隔开的两个金属材料层构成。
在一些实施方案中，光学支撑结构由沉积在顶部电极上的硅层、沉积在硅层上的二氧化钛层和沉积在二氧化钛层上的二氧化硅层进一步限定。
在另一种形式中，本公开内容提供了这样的生物传感器，其包含沿平面定向的振动板，并且所述振动板由压电材料构成。驱动件与振动板接合并且被操作以使振动板沿所述平面振动。驱动件包含刚性固定在振动板的相对表面上的两个电极。光学支撑结构刚性地固定至振动板，并提供面向外的表面以接收测量样品。光源配置成将光投射到光学支撑结构的面向外的表面上。光检测器配置成捕获从光学支撑结构的面向外的表面反射的光。光学隔离层涂覆在所述两个电极中的顶部电极上并防止光到达顶部电极。控制器与两个电极和光检测器接合。控制器的作用是检测振动板的振动运动的变化，同时检测由光检测器捕获的光的变化。
在一些实施方案中，压电材料由石英构成。
在一些实施方案中，驱动件使振动板以以下模式之一振动：厚度剪切模式、弯曲板波模式、表面声波模式或剪切水平声板模式。
在一些实施方案中，光学支撑结构由光栅材料构成。
在一些实施方案中，光学支撑结构由交替的介电材料层和金属材料层构成。
在一些实施方案中，光学支撑结构的质量小于振动板质量的百分之十。
在一些实施方案中，光学支撑结构的厚度为约2微米。
在一些实施方案中，光学支撑结构的厚度小于10微米。
在一些实施方案中，光学支撑结构由被绝缘层隔开的两个金属材料层构成。
在一些实施方案中，光学支撑结构由沉积在两个电极中的顶部电极上的硅层、沉积在硅层上的二氧化钛层和沉积在二氧化钛层上的二氧化硅层进一步限定。
在另一种形式中，本公开内容提供了这样的多模式生物传感器芯片，其包含沿平面定向的振动板。驱动件阵列，其与振动板接合。驱动件阵列中的每个驱动件被固定至振动板的不同区域并且作用是使振动板的相应区域振动。驱动件阵列的每个驱动件包含两个电极。光学支撑结构阵列，其中光学支撑结构阵列中的每个光学支撑结构刚性地固定至振动板的相应区域，并提供面向外的表面以接收测量样品。光源，其配置成将光投射到光学支撑结构阵列的每个面向外的表面上。光检测器，其配置成捕获从光学支撑结构阵列的每个面向外的表面反射的光。控制器，其与光检测器和驱动件阵列的每个驱动件接合。控制器的作用是检测振动板的相应区域的振动运动的变化，同时检测由光检测器捕获的光的变化。
在另一种形式中，本公开内容提供了用于多模式生物传感的方法，其包括提供沿平面定向的振动板。用驱动件使振动板沿着所述平面振动。将光学支撑结构刚性地固定至振动板。支撑结构提供面向外的表面以接收测量样品。将光从光源投射到光学支撑结构的面向外的表面上。通过光检测器捕获从光学支撑结构的面向外的表面反射的光。检测振动板的振动运动的变化，同时检测由光检测器捕获的光的变化。
通过本文中提供的描述，另外的适用领域将变得明显。本发明概述中的描述和具体实例仅旨在用于举例说明的目的，并不旨在限制本公开内容的范围。
附图说明
本文中所述的附图仅用于所选实施方案而不是所有可能的实施方式的举例说明性目的，并且不旨在限制本公开内容的范围。
图1是概念性地示出所提出的多模式生物传感器的图；
图2A和2B是描绘所提出的多模式生物传感器的一个示例性实施方案的图；
图2C是显示从所提出的多模式生物传感器反射的光的干涉图样的图。
图3是多模式生物传感器的一个示例性实施方案的截面图；
图4A至4H是描绘在振动板顶部上制造的光学支撑结构的多种实施方案的图；
图5A至5H是描绘在振动板顶部上制造的光学支撑结构的另外的多种实施方案的图；
图6A是所提出的多模式生物传感器系统的一个示例性实施方案的示意图；
图6B是形成在单芯片上的光学支撑结构阵列的截面图；
图7A至7H是描绘用于声敏感元件(acoustic sensing element)的制造方法的图；
图8A至8D是描绘用于光学支撑结构的制造方法的图；
图9是示出晶体振荡器的频率响应的图；
图10是示出没有光学支撑结构的声敏感元件的频率响应的图；
图11是示出具有光学支撑结构的声敏感元件的频率响应的图；并且
图12是示出所提出的多模式生物传感器的反射光谱的图。
在附图的数个视图中，对应的附图标记指示对应的部件。
发明详述
现在将参照附图更全面地描述一些示例性实施方案。
图1概念性地示出所提出的多模式生物传感器10。多模式生物传感器10将互补的光学和声学无标记传感技术(acoustic label free sensing technology)集成到单平台上。多模式生物传感器10的光学组件测量“干”质量的密度、不均匀性(例如，通过成像系统确定空间分辨率)以及传感器表面上的分子的取向；然而，声学组件(例如，石英晶体微天平(quartz crystal microbalance，QCM))测量总“湿”质量(例如，考虑到被生物分子捕获的溶剂)和传感界面的黏弹性特性。在同步工作的情况下，多模式生物传感器10能够提供关于分子表面密度、厚度、体积、构象变化、水合、取向以及结合动力学和亲和力的补充信息，这将允许获得结合反应的机理细节。
在一个实例中，声学检测器检测所谓的“湿”质量。在另一方面，光学测量对生物分子周围的溶液完全不敏感(因为溶液折射率在生物相互作用期间保持相同)；因此，其测量“干”质量(或真实分子质量)。作为结果，多模式生物传感器10使得能够准确地评估传感器表面上的生物分子的实际质量和水合程度。
在另一个实例中，多模式生物传感器10的声学检测器对质量的多种变化敏感。然而，当分子仅经历构象变化而没有任何净质量变化时，它无法做出响应。相反，光学测量对这样的构象变化(例如，厚度变化)是高度响应性的，因此揭示在生物相互作用期间经常发生的难以捕捉的结构变化。声学检测器的质量敏感性高度依赖于传感器表面上的分子的位置(例如，中心相对于边缘)。利用多模式生物传感器10上的分子表面分布的知识(其可利用基于成像方法的光学检测容易地获得)，可更准确地分析多模式生物传感器10的机械响应。
在另一个实例中，声学测量不提供传感器表面上的分子取向。然而，可使用基于偏振的光学测量来分辨分子取向。通常来说，典型的无标记生物传感器很难在特异性结合和非特异性结合之间进行区分。相反，所提出的多模式生物传感器10中的声学检测检测传感器表面上的生物分子质量变化，而无论是特异性结合或非特异性结合；而光学检测测量生物分子质量(无论是特异性结合或非特异性结合)和构象变化(其通常由特异性结合引起)二者。因此，声学测量和光学测量的组合允许使用者区分出特异性结合，通过它可研究两种结合配偶体的结合强度。
图2A和2B示出了多模式生物传感器10的操作。多模式生物传感器10包含在振动板22的顶部制造的光学支撑结构21。更具体地，光学支撑结构21刚性地固定至电极23，所述电极23进而刚性地固定至振动板22。光学支撑结构21还提供面向外的表面24以接收或支撑测量样品25。
振动板22沿着水平面以厚度剪切模式振动，并且刚性固定至电极23的光学支撑结构21配置成与振动板22一起机械地振动。当厚度剪切模式沿水平面振动时，考虑可使用其他声波传播模式(acoustic wave propagation mode)来驱动板。例如，其他声波传播模式包括但不限于：弯曲板波模式、表面声波模式或剪切水平声板模式。
为了确保光学支撑结构21与振动板22之间的对应，可将一种或更多种设计方法应用于光学支撑结构21。在一个实施方案中，光学支撑结构21的厚度相对于振动板22设计得薄。在另一个实施方案中，光学支撑结构21的厚度优选小于10微米。光学支撑结构21的质量通常小于振动板22质量的百分之五，并且可高至百分之十。如图4A至4H和图5A至5H中所示，还可将其他技术应用于光学支撑结构21的设计，并在下面对其进行进一步讨论。
在该装置中，可使用光学成像方法来实现多重光学检测。将询问光(interrogating light)投射到光学支撑结构21的面向外的表面24上。来自光学支撑结构21的顶部和底部表面的反射光在成像器26或光检测器处形成干涉图样。来自测量样品25和面向外的表面24的反射光形成在成像器26或光检测器处见到的干涉图样。当生物分子或其他测量样品附着于面向外的表面24时，干涉图样如图2C中所示变化，并从而产生光学传感信号。光学传感信号可提供与生物分子的“干”质量相关的厚度和折射率。由于光学传感信号基于成像的，因此它还可在光学支撑结构21上提供分子的空间分布。另外，可使用CMOS成像器同时测量尺寸小如仅数十微米的斑点。最后，使用具有两个偏振的斜入射光束，也可分辨表面上的分子的取向，因为平行和垂直于分子取向的偏振的光学相变(例如，干涉图样变化)是不同的。
现在参照图3，给出了多模式生物传感器10的一个示例性实施方案的截面图。多模式生物传感器10包含光学支撑结构21、声敏感元件31和两个电极32。光学支撑结构21制造在声敏感元件31的顶部。在该实施方案中，光学支撑结构提供面向外的表面以接收测量样品。声敏感元件31由振动板22构成，振动板22的相对表面上设置有两个电极32。更具体地，振动板22是形状为圆形板的AT切石英晶体(AT-cut quartz crystal)，直径为1英寸并且厚度为185μm。振动板22在板的两侧用钽电极形成图案。两个电极32的厚度为约100nm。可将钛层插置(interpose)于石英与钽之间，并将其用作黏附层。虽然在图3中多模式生物传感器10以水平定向示出，但考虑多模式生物传感器10可以以任何方向定向。
现在参照图4A至4H，给出了描绘可在振动板上制造的光学支撑结构的一些替代实施方案的图。图4A和4B分别示出了具有二维光栅耦合器(coupler)41A的双曲超材料(hyperbolic metamaterial，HMM)的截面图和透视图。HMM由通过二维光栅耦合器41A的交替的介电材料41B层和金属材料41C层构成。介电材料41B可包含SiO2或TiO2；而金属材料41C可包含金或银。二维光栅耦合器41A允许询问光容易地穿过HMM，改变干涉图样。图4C和4D分别示出了谐振波导光栅(resonant waveguide grating，RWG)的截面图和透视图。RWG由嵌入在介电体结构(dielectric bulk structure)42B顶部上的介电光栅42A构成。介电光栅42A由单层TiO2构成，而介电体结构42B由单层石英构成。RWG结构以厚度剪切模式或剪切水平声板模式振动。
图4E和4F分别示出了没有光栅耦合器的HMM的截面图和透视图。没有光栅耦合器的HMM由交替的介电材料41B层和金属材料41C层构成。在没有光栅耦合器的情况下，询问光必须穿过交替的介电材料层，产生与具有二维光栅耦合器的HMM不同的干涉图样。图4G和4H分别示出了一维平面光子晶体的截面图和透视图，该一维平面光子晶体由交替的高折射率43A和低折射率43B介电材料层构成。高折射率43A介电材料由TiO2构成，并且低折射率43B介电材料由SiO2构成。高折射率43A和低折射率43B的厚度通常为干涉图样的波长的25％。可在干涉图样上观察到光子带隙(photonic band-gap)。
现在参照图5A至5H，给出了描绘在振动板上制造的光学支撑结构的另外的多种实施方案的图。图5A和5B分别示出了由介电基底51B上的介电结构51A构成的一维介电光栅的截面图和透视图。介电光栅直接暴露在询问光下。图5C和5D分别示出了由介电基底51B上的金属结构52A构成的一维等离子体光栅的截面图和透视图。通过使用金属结构52A而不是介电结构51A，可在相同波长处观察到不同的干涉图样。图5E和5F分别示出了由介电基底51B顶部上的介电材料的纳米柱(nanopillar)53A构成的二维介电纳米柱阵列的截面图和透视图。二维介电纳米柱阵列允许提高表面积，因此使其能够具有敏感的干涉图样。图5G和5H分别示出了二维等离子体纳米柱阵列(plasmonic nanopillar array)的截面图和透视图。二维等离子体纳米柱阵列由在介电基底51B顶部上的金属的或金属涂覆的54B纳米柱构成。金属涂覆的54B纳米柱在干涉图样上产生不同的宽度。
图6A示出了所提出的多模式生物传感器系统60的一个示例性实施方案的示意图。多模式生物传感器系统60包含成像子系统、多模式生物传感器10和控制器66。多模式生物传感器系统60同时进行声学和光学测量。
成像子系统包含光源61和光检测器62。光源61配置成将询问光投射到光学支撑结构上，并且光检测器62配置成捕获从光学支撑结构或其上的测量样品反射的光。在一个实施方案中，光源61是氦-氖激光器，并且光检测器62是CMOS成像器，尽管其他类型的光源和光检测器也在本公开内容考虑之中。为了指导询问光并使其聚焦，可在光源61与光检测器62之间的光路上插入一个或更多个准直透镜(collimating lens)63以及其他光学器件(optics)。同样地，可使用一个或更多个聚焦透镜64以指导反射光并使其聚焦到光检测器62上。
多模式生物传感器10包含在水平面上定向的振动板和与振动板接合以使振动板沿水平面振动的驱动件。虽然振动板被描述为沿水平面振动，但考虑这种方法可沿其他平面(例如，垂直面)延伸。在一个实施方案中，多模式生物传感器10被进一步限定为石英晶体微天平(QCM)，其通过测量振动板的频率变化来测量每单位面积的质量变化。在该实施方案中，振动板22由石英构成，并且驱动件由设置在振动板22的相对表面上的两个电极32形成，如图3中所示。在操作中，在两个电极32之间施加电压使石英振动。另外，所述两个电极32还可用于检测振动板22的频率。虽然振动板22被描述为由石英构成，但考虑振动板22可使用其他类型的压电材料来实现。
在另一个实施方案中，单芯片包含配置成以多重方式进行多个多模式生物传感计算的多模式生物传感器70的阵列。多模式生物传感器70的阵列中的每个多模式生物传感器包含光学支撑结构21和一对电极71。每对电极71耦合至振动板65的相应区域。同样地，每个光学支撑结构21制造在振动板65的相应区域的顶部。可布置该系统以使单询问光束投射到多模式生物传感器70的阵列上。当在每对电极71之间施加电压时，振动板65的相应区域开始振动。振动板65的每个相应区域可独立于整个振动板65振动。另外，由于振动板65的厚度均匀，振动板65的每个相应区域可以以单一速度/频率振动。或者，振动板65的每个相应区域可具有不同的厚度，允许振动板65的相应区域以多个速度/频率振动。光检测器可配置成捕获由多模式生物传感器70的阵列中的每个光学支撑结构21反射的光。或者，可使用光检测器阵列来捕获由多模式生物传感器70的阵列反射的光，使得光检测器与多模式生物传感器之间存在一一对应。
与将单询问光束投射到多模式生物传感器70的阵列上相反，该系统可布置成将多个询问光束投射到多模式生物传感器70的阵列上，使得每个询问光光束入射到多模式生物传感器70的阵列中的不同多模式生物传感器上。同样地，可使用光检测器阵列来捕获由多模式生物传感器阵列反射的光，使得光检测器与多模式生物传感器之间存在一一对应。
控制器66包含光谱仪67、信号分析仪68和通用计算机(general purposecomputer)69。控制器66配置成接收来自光检测器62的成像数据和来自多模式生物传感器10的振动板频率数据。如上所述，来自光学支撑结构的反射光在光检测器62处形成干涉图样。当测量样品置于光学支撑结构上时，干涉图样发生变化并由控制器66检测到。如下面进一步讨论的，可从干涉图样的变化获得测量样品的厚度和折射率信息。在一个示例性实施方案中，图像数据由光谱仪67进行分析，但是其他类型的测量装置也落入本公开内容的范围内。
在检测干涉图样的变化的同时，控制器66还确定振动板的频率并检测频率的任何变化。频率的变化与由置于光学支撑结构上的测量样品所引起的质量变化相关。QCM频率响应不仅对质量负荷敏感，而且对两个电极处的溶液密度和黏度的变化敏感。在一个示例性实施方案中，振动板的频率可由信号分析仪68(例如，Agilent 4395A信号分析仪)来确定，但是其他类型的测量装置也落入本公开内容的范围内。
当询问光投射到光学支撑结构的面向外的表面上时，由于两个电极的反射特性，反射光可发生扭曲，从而导致光学传感信号中的不期望的干扰。另外，询问光可传输通过测量样品并进入到声敏感元件中，从而导致声学信号中的不期望的干扰。为了消除光学支撑结构和声敏感元件中的干扰，在两个电极中的顶部电极的面向外的表面上涂覆光学隔离层。光学隔离层涂覆有吸收材料并防止询问光到达顶部电极。光学隔离层由溅射硅(sputtered silicon)、二氧化钛或其他吸收材料构成。因此，光学和声学测量是独立的并且不会相互干扰。可针对不同的应用单独定制每种检测模式，从而提高多模式生物传感器的灵活性。
此外，QCM还可测量振荡的阻尼(damping)。测量样品与厚度剪切模式振动板同步移动。通过表征抗原与抗体结合后能量损失的任何变化，信号分析仪可用于验证Sauerbrey方程(1)(如下所述)的使用。信号分析仪68确定晶体谐振附近的指定频率范围中的电声阻抗或导纳(admittance)谱。通过将受扰动谐振器的谱形状与未受扰动装置的进行比较，使用者可探究方程(1)的有效性。
现在参照图9，给出了示出晶体振荡器的频率响应的图。刚性耦合质量层的特征是保持原始的频率响应形状，但通过使用纯重力材料91而将其转换为较低的频率。晶体振荡的阻尼是流体或黏弹性物质92的特征，并且使得晶体振荡器的频率响应发生形状变化。同时的重量和黏弹性变化93使得晶体振荡器的频率响应发生峰位置和形状二者的变化。
QCM频率响应不仅对质量负荷敏感，而且对电极处的溶液密度和黏度的变化敏感。可使用一系列等效电路参数和经修正的Butterworth Van Dyke模型来确定黏弹性流体中QCM的表征(例如质量和液体负荷)。例如，可使用以下方程获得由溶液密度和黏度的净变化引起的谐振频率的变化Δf0与运动电阻(motional resistance)的变化ΔR1之间的关系：
Figure BDA0002035103010000111
其中Lq和f0g分别是晶体在空气中的运动电感(motional inductance)和谐振频率，f是激发频率，μq是AT切石英的剪切模量(例如，2.947×1010N/m2)，
Figure BDA0002035103010000112
是压电加筋弹性常数(piezoelectric stiffened elastic constant)(例如，2.957×1010N/m2)，并且f0g可代替f近似地用于计算，误差低于约0.3％。将这些值插入方程(1)，结果为ΔR1≈-4πLqΔf0。频率电阻斜率|Δf0/ΔR1|可用作是否可将频率变化归属于膜的质量变化或界面处的黏度变化的定量表示。由于理想刚性膜的ΔR1值约为零，因此Δf0只能归属于质量变化。这意味着ΔR1越小，薄膜刚性越强，并且更主要的是响应是由质量引起的。当ΔR1接近更大的值时，|Δf0/ΔR1|变得更小，达到阈值，低于该阈值可将频率响应主要归属于系统的黏密度(viscodensity)波动。例如，如果使用10MHz晶体，则斜率|Δf0/ΔR1|的阈值是11.6，这反映了测量中密度和黏度的贡献。因此，如果斜率大于绝对值|Δf0/ΔR1|＝11.6HzΩ-1，则频率变化可能主要由质量效应引起。
来自光谱仪67的数据以及来自信号分析仪68的数据可一起传递至计算装置69(例如，PC)以进行另外的处理。虽然控制器66由光谱仪67、信号分析仪68、计算装置69共同形成，但考虑这些组件中的一个或更多个可被不同类型的测量装置替代。在另一些布置中，这些组件及其功能可集成到单一装置中。
关于图7A至7H进一步描述两个电极32的制造。首先制造晶体每侧上的两个电极32。在每个光刻步骤开始时，首先用丙酮和异丙醇清洗晶体，然后在115℃下烘烤以去除水分，然后旋涂(spin-coating)光刻胶(resist)。使用双层剥离过程以在AT切石英晶片(AT-cut quartz wafer)的两侧上形成图案并使两个电极32(例如，10nm钛/100nm钽)沉积。使用HeidelbergμPG 501 Mask Maker来制备用于形成图案并使两个电极32和光学涂层沉积的掩模。在每一侧，用于制造电极的操作如下。
首先，将LOR 10B 72(Microchem，光刻胶1)以4000RPM旋涂在晶体上30秒，然后在190℃下软烤(soft bake)5分钟，随后将S1813 73(光刻胶2)以4000RPM旋涂30秒，然后在115℃下烘烤4分钟，如图7A中所示。在图7B中，使用Karl Suss MA/BA6 Mask/Bond Aligner曝光光刻胶双层(9秒曝光时间)，并且将暴露的光刻胶在AZ726(Microchem)中水坑式显影(puddle-developed)50秒以限定电极图案。
接下来，使用Kurt J.Lesker Lab 18-01溅射工具(sputter tool)将10nm的Ti(用作黏附层)，随后是100nm的Ta(统称为10nm Ti/100nm Ta层74)溅射到图案化的基底上以形成电极，如图7C中所示。通过在Remover PG(Microchem)中对装置进行声处理1.5小时来进行剥离(lift-out)，以去除额外的金属，留下图7D中所示的图案化电极。参照图7E至7H，然后将晶体上下颠倒，并在晶片的另一侧上重复以上步骤以制造背面电极。另外，两个电极32可配置为用于确定振动板的振动频率的传感电极。用于构造声敏感元件的其他类型制造方法和材料在本公开内容考虑之中。
再次参照图3，光学支撑结构21由三层构成。硅层33设置在两个电极32中的顶部电极上，随后是较薄的二氧化钛层34。硅层33的厚度为约100nm，并且二氧化钛层34的厚度为约30nm。在二氧化钛层34的顶部设置有厚度为约400nm的二氧化硅层35。
现在参照图8A至8D，给出了描绘光学支撑结构21的制造方法的图。光学支撑结构21的制造遵循与两个电极32的制造类似的过程，其中光刻胶旋涂参数和沉积材料发生变化。首先，将LOR 1OB 72(Microchem)以2000RPM旋涂在晶体上30秒，然后在190℃下软烤5分钟，随后将S181373以4000RPM旋涂30秒，然后在115℃下烘烤4分钟，如图8A所示。使用KarlSuss MA/BA6 Mask/Bond Aligner以9秒的曝光时间曝光光刻胶双层，并且将暴露的光刻胶在AZ726(Microchem)中水坑式显影50秒以限定图8B中的传感区域图案。
接下来，使用Lab 18-01将10nm的Ti(用作黏附层)，随后是100nm的非晶硅(统称为10nm Ti/100nm Si层75)溅射到图案化的基底上以形成第一光学层。使用SJ-26蒸发器蒸发第二光学层76(30nm TiO2/400nm SiO2)，如图8C中所示。通过在Remover PG(Microchem)中对装置进行声处理1.5小时来进行剥离，以去除额外的金属，留下图8D中所示的图案化电极。同样地，用于构造光学支撑结构的其他类型制造方法和材料在本公开内容考虑之中。
下面陈述多模式生物传感器的一些示例性实施方案的测试结果。首先，使用Agilent 4395A网络分析仪测量多模式生物传感器的机械响应，并将其与裸Ta晶体(bareTa crystal)的机械响应进行比较，裸Ta晶体的电极制造以与多模式生物传感器相同的方式进行。参照图10和11，分别测量了没有光学支撑结构和具有光学支撑结构的声敏感元件的频率响应。在每种情况下，测量空气、水和50％(按体积计)甘油/水溶液的频率响应。对于具有光学支撑结构的声敏感元件，空气、水和50％甘油/水溶液的峰值出现在较低频率处。例如，与对于没有光学支撑结构的声敏感元件的置于空气中的样品的峰值出现在8.9806MHz处相比，对于具有光学支撑结构的声敏感元件为8.9641MHz处。
为了测量多模式生物传感器的干涉图样，将来自卤素光源(HL-2000，OceanOptics)的准直白光(collimated white light)以2mm直径的光斑大小入射到样品上。使用多模光纤(Ocean Optics)收集反射光并将其发送至USB光谱仪。由电极上界面处(SiO2/水(蛋白质)(空气)、SiO2/TiO2、Si/TiO2、Si/Ta)的反射产生多光束干涉图样。该装置在空气中的反射谱示于图12中。
本文中使用的术语仅为了描述特定示例性实施方案的目的而不旨在限制。除非上下文另有清楚地指明，否则本文中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。术语“包含”、“含有”、“包括”和“具有”是包括性的，并因此指定所述特征、整数、步骤、操作、要素和/或组件的存在，但不排除存在或添加一个或更多个另外的特征、整数、步骤、操作、要素、组件和/或其组。除非特别确定为实施的顺序，否则本文中所述的方法步骤、过程和操作不应被解释为必须要求以所讨论或举例说明的特定顺序来实施。还应理解的是，可采用另外的或替代的步骤。
当要素或层被称为在另一要素或层“上”，“接合至”、“连接至”或“耦合至”另一要素或层时，其可直接在另一要素或层上，直接接合、连接或耦合至另一要素或层，或者可以存在介于中间的要素或层。相反，当要素被称为直接在另一要素或层“上”、“直接接合至”、“直接连接至”或“直接耦合至”另一要素或层时，可不存在介于中间的要素或层。用于描述要素之间关系的其他词语应以相同方式解释(例如，“在......之间”相对于“直接在......之间”、“相邻”相对于“直接相邻”，等)。本文中使用的术语“和/或”包括一个或更多个相关列举项目的任何和所有组合。
虽然术语第一、第二、第三等在本文中可用于描述多种要素、组件、区域、层和/或部分，但是这些要素、组件、区域、层和/或部分不应受这些术语限制。这些术语可仅用于将一个要素、组件、区域、层或部分与另外的区域、层或部分区分开。除非上下文另有清楚地说明，否则当在本文中使用时术语例如“第一”、“第二”和其他数字术语并不意指次序或顺序。因此，下面讨论的第一要素、组件、区域、层或部分可称为第二要素、组件、区域、层或部分而不脱离示例性实施方案的教导。
在本文中可使用空间相对术语(例如“内”、“外”、“在...之下”、“在...下面”、“下部的”、“在...上面”、“上部的”等)来使说明书易于描述如附图所示的一个要素或特征与另外的要素或特征的关系。除图中所示方位之外，空间相对术语可旨在涵盖在使用或操作中的装置的不同定向。例如，如果将附图中的装置翻转，则描述为在其他要素或特征“下面”或“之下”的要素将定向为在其他要素或特征“上面”。因此，示例性术语“在...下面”可涵盖上面和下面这两个方位。可以以另外的方式定向(旋转90度或以其他方位)装置，并且相应地解释本文中使用的空间相对描述符(descriptor)。
前述实施方案的描述是为了举例说明和描述的目的而提供。其并不旨在是穷举性的或限制本公开内容。特定实施方案的单独的要素或特征一般不限于该特定实施方案，而是在适用情况下可互换并且可用于所选实施方案，即使未具体地示出或描述也可。同样的情况也可在许多方面发生变化。这样的变化并不被视为脱离本公开内容，并且所有这样的修改旨在包括在本公开内容的范围内。

Claims (24)

1.多模式生物传感器系统，其包含：
振动板，所述振动板沿平面定向；
驱动件，所述驱动件与所述振动板接合并且可被操作以使所述振动板沿所述平面振动，其中所述驱动件包含固定至所述振动板的两个电极，所述两个电极由涂覆在所述振动板的相对表面上的顶部电极和底部电极构成；
光学支撑结构，所述光学支撑结构刚性地固定至所述振动板，其中所述光学支撑结构提供面向外的表面以接收测量样品；
涂覆在所述顶部电极上的光学隔离层，所述光学隔离层在所述光学支撑结构与所述振动板之间，其中所述光学隔离层防止光到达所述顶部电极；
光源，所述光源配置成将光投射到所述光学支撑结构的所述面向外的表面上；
光检测器，所述光检测器配置成捕获从所述光学支撑结构的所述面向外的表面反射的光；以及
控制器，所述控制器与所述两个电极和所述光检测器接合，其中所述控制器的作用是检测所述振动板的振动运动的变化，同时检测由所述光检测器捕获的光的变化。
2.权利要求1所述的多模式生物传感器系统，其中所述振动板由压电材料构成。
3.权利要求1所述的多模式生物传感器系统，其中所述驱动件使所述振动板以选自以下的模式振动：厚度剪切模式、弯曲板波模式、表面声波模式和剪切水平声板模式。
4.权利要求1所述的多模式生物传感器系统，其中入射到所述光学支撑结构的所述面向外的表面上的光是偏振的。
5.权利要求1所述的多模式生物传感器系统，其中所述光学支撑结构由至少一个介电材料层构成。
6.权利要求1所述的多模式生物传感器系统，其中所述光学支撑结构由光栅材料构成。
7.权利要求1所述的多模式生物传感器系统，其中所述光学支撑结构由交替的介电材料层和金属材料层构成。
8.权利要求1所述的多模式生物传感器系统，其中所述光学支撑结构的质量小于所述振动板的质量的百分之十。
9.权利要求1所述的多模式生物传感器系统，其中所述光学支撑结构的厚度为约2微米。
10.权利要求1所述的多模式生物传感器系统，其中所述光学支撑结构的厚度小于10微米。
11.权利要求1所述的多模式生物传感器系统，其中所述光学支撑结构由被绝缘层隔开的两个金属材料层构成。
12.权利要求1所述的多模式生物传感器系统，其中所述光学支撑结构由沉积在所述顶部电极上的硅层、沉积在所述硅层上的二氧化钛层和沉积在所述二氧化钛层上的二氧化硅层进一步限定。
13.生物传感器，其包含：
振动板，所述振动板沿平面定向，其中所述振动板包含压电材料；
驱动件，所述驱动件与所述振动板接合并且被操作以使所述振动板沿所述平面振动，其中所述驱动件包含固定在所述振动板的相对表面上的两个电极；
光学支撑结构，所述光学支撑结构刚性地固定至所述振动板，其中所述光学支撑结构提供面向外的表面以接收测量样品；
光源，所述光源配置成将光投射到所述光学支撑结构的所述面向外的表面上；
光检测器，所述光检测器配置成捕获从所述光学支撑结构的所述面向外的表面反射的光；以及
光学隔离层，所述光学隔离层涂覆在所述两个电极中的顶部电极上，其中所述光学隔离层防止光到达所述顶部电极；以及
控制器，所述控制器与所述两个电极和所述光检测器接合，其中所述控制器的作用是检测所述振动板的振动运动的变化，同时检测由所述光检测器捕获的光的变化。
14.权利要求13所述的生物传感器，其中所述压电材料由石英构成。
15.权利要求13所述的生物传感器，其中所述驱动件使所述振动板以选自以下的模式振动：厚度剪切模式、弯曲板波模式、表面声波模式和剪切水平声板模式。
16.权利要求13所述的生物传感器，其中所述光学支撑结构由光栅材料构成。
17.权利要求13所述的生物传感器，其中所述光学支撑结构由交替的介电材料层和金属材料层构成。
18.权利要求13所述的生物传感器，其中所述光学支撑结构的质量小于所述振动板的质量的百分之十。
19.权利要求13所述的生物传感器，其中所述光学支撑结构的厚度为约2微米。
20.权利要求13所述的生物传感器，其中所述光学支撑结构的厚度小于10微米。
21.权利要求13所述的生物传感器，其中所述光学支撑结构由被绝缘层隔开的两个金属材料层构成。
22.权利要求13所述的生物传感器，其中所述光学支撑结构由沉积在所述顶部电极上的硅层、沉积在所述硅层上的二氧化钛层和沉积在所述二氧化钛层上的二氧化硅层进一步限定。
23.多模式生物传感器芯片，其包含：
振动板，所述振动板沿平面定向；
驱动件阵列，所述驱动件阵列与所述振动板接合，所述驱动件阵列中的每个驱动件被固定至所述振动板的不同区域并且作用是使所述振动板的相应区域振动，其中所述驱动件阵列的每个驱动件包含两个电极；
光学支撑结构阵列，所述光学支撑结构阵列中的每个光学支撑结构刚性地固定至所述振动板的相应区域，并提供面向外的表面以接收测量样品；
光学隔离层，所述光学隔离层设置在所述光学支撑结构与所述振动板之间；
光源，所述光源配置成将光投射到所述光学支撑结构阵列的每个所述面向外的表面上；
光检测器，所述光检测器配置成捕获从所述光学支撑结构阵列的每个所述面向外的表面反射的光；以及
控制器，所述控制器与所述光检测器和所述驱动件阵列的每个驱动件接合，其中所述控制器的作用是检测所述振动板的相应区域的振动运动的变化，同时检测由所述光检测器捕获的光的变化。
24.用于多模式生物传感的方法，其包括：
提供沿平面定向的振动板；
用驱动件使所述振动板沿着所述平面振动；
将光学支撑结构刚性地固定至所述振动板，其中所述光学支撑结构提供面向外的表面以接收测量样品；
将光从光源投射到所述光学支撑结构的所述面向外的表面上；
通过光检测器捕获从所述光学支撑结构的所述面向外的表面反射的光；以及
检测所述振动板的振动运动的变化，同时检测由所述光检测器捕获的光的变化。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20240165604A1 (en) * 2021-03-19 2024-05-23 Kyocera Corporation Measurement system, analysis program and measurement method

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7097973B1 (en) 1999-06-14 2006-08-29 Alpha Mos Method for monitoring molecular species within a medium
US7329536B2 (en) 2003-06-05 2008-02-12 Oakland University Piezoimmunosensor
JP2010511151A (ja) * 2006-11-24 2010-04-08 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 表面プラズモン共鳴の検出方法
US20100047792A1 (en) 2007-04-10 2010-02-25 Szendroe Istvan Label-free optical detection method
CN101109748B (zh) * 2007-08-09 2011-04-20 中国科学院长春光学精密机械与物理研究所 消逝场与柔性平板波联合探测生物传感器
WO2009070108A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Q-Sense Ab Optical reflectometry setup
US8459123B2 (en) * 2008-06-19 2013-06-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Micromechanical chemical sensors with multiple chemoselective resonant elements and frequency division multiplexed readout
WO2010123521A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sensors for long-term and continuous monitoring of biochemicals
EP2362421A1 (en) * 2010-02-26 2011-08-31 STMicroelectronics S.r.l. Tailorable flexible sheet of monolithically fabricated array of separable cells each comprising a wholly organic, integrated circuit adapted to perform a specific function
WO2013019714A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Mems affinity sensor for continuous monitoring of analytes
JP2013226389A (ja) * 2012-03-31 2013-11-07 Canon Inc 探触子及びその製造方法、及びそれを用いた被検体情報取得装置
JP5943677B2 (ja) * 2012-03-31 2016-07-05 キヤノン株式会社 探触子、及びそれを用いた被検体情報取得装置
US8710436B2 (en) * 2012-09-07 2014-04-29 Canon Kabushiki Kaisha Ionization device, mass spectrometer including the ionization device, and image generation system including the ionization device
JP6029413B2 (ja) * 2012-10-12 2016-11-24 キヤノン株式会社 プローブ及び被検体情報取得装置
CN204065103U (zh) * 2014-09-18 2014-12-31 贵州大学 一种生物传感器结构
CN104406881B (zh) * 2014-11-18 2017-09-26 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 一种基于微纳结构的压电声波生物传感器
CN105784645A (zh) * 2014-12-25 2016-07-20 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 一种光声联合实时检测装置

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