CN110075114A - 用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物 - Google Patents

用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物，具有这样的特征，包括：DNA甲基转移酶抑制剂。通过DNA甲基转移酶抑制剂能够对基因印记亚型血管母细胞瘤患者以及基因印记亚型血管母细胞瘤高危人群进行去甲基化治疗，使得VHL mRNA重新表达，从而实现很好的治疗和预防效果。

Description

用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物
技术领域
本发明涉及一种肿瘤治疗药物，具体涉及一种用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物。
背景技术
Von Hippel-Lindau(VHL)疾病(OMIM 193300)是一种常染色体显性遗传综合征，具有在各种器官系统中发展各种良性和恶性肿瘤的可能。其遗传是由位于染色体上的VHL基因中的种系突变引起的，表现出显著的表型变异性、年龄依赖性外显率以及家族间变异。VHL特征性肿瘤包括：中枢神经系统(CNS)和视网膜血管母细胞瘤(HBs)、透明细胞肾癌、神经内分泌肿瘤、胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤等。大多数患有VHL的患者会感染CNS-HBs，发病率介于34.3％至72％之间。
VHL疾病发生在世界各地的各个个民族。两性均受到同等影响，患病率为1：30,000～1：50,000(近似发生率为1：36,000)，其中，80％的基因变异发生在复制父母的基因以生育婴儿的过程中，20％的新突变发生在以前并没有VHL改动的过程中。这种“从头突变”大约发生了4,400,000例，很少患者可能有体细胞镶嵌现象，这使得诊断更加困难。
VHL基因中的种系突变或畸变已被确定为导致该疾病的根本原因。VHL突变数据库中列出了超过1500种不同的种系突变(http://www.umd.be:2020/)。除了导致VHL 2c型的突变外，VHL基因的所有突变似乎易于发生特征性HBs。然而，目前还不清楚未知的修饰基因和环境的影响。基因型-表型相关性的研究表明，通过错义、无义/缺失以及移码的等位基因失活导致了VHL-HBs肿瘤的发生。
然而，我们发现了这样一个案例：一个家族中有三名HBs患者，他们具有VHL疾病的临床表型，但该疾病并不是由于VHL基因突变引起的，而是由于发生了体细胞高甲基化介导的等位基因VHL失活造成的，也就是说，这样的血管母细胞瘤是一种血管母细胞瘤的新亚型，即基因印记亚型血管母细胞瘤。
现有技术中，血管母细胞瘤的治疗药物主药是针对VHL基因突变所引起的血管母细胞瘤，而这些药物无法有效地治疗基因印记亚型血管母细胞瘤。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物。
本发明提供了一种用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物，具有这样的特征，包括：DNA甲基转移酶抑制剂。
在本发明提供的于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物中，还可以具有这样的特征：其中，DNA甲基转移酶抑制剂包括2-嘧啶肌苷、阿扎胞苷以及地西他滨中的一种或两种以上。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物，因为包括DNA甲基转移酶抑制剂，而基因印记亚型血管母细胞瘤是由于发生了体细胞高甲基化介导的等位基因VHL失活所造成的，因此，通过DNA甲基转移酶抑制剂能够对基因印记亚型血管母细胞瘤患者以及基因印记亚型血管母细胞瘤高危人群进行去甲基化治疗，使得VHLmRNA重新表达，从而实现很好的治疗和预防效果。
附图说明
图1是本发明的实施例中关于HB患者的DNA以及mRNA研究结果图；
图2是本发明的实施例中关于HB患者额CpG基化分析结果图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下实施例结合附图对本发明用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物作具体阐述。
本实施例以一个家族内的三名血管母细胞瘤脑瘤患者(一位母亲和她的两个儿子)以及该家族内的亲属作为研究对象，采集研究对象的外周血以及获取三名脑瘤患者被切除的肿瘤组织石蜡切片(简称，HB样品)进行实验。这些患者及其亲属的样本采集均经复旦大学华山医院伦理委员会同意，并与本人签署知情同意书。
本实施例中的实验手段均为常规实验手段，所使用的各种试剂以及试剂盒均为市售产品，任何个人及企业均能从市场上购得。
实验过程如下：
1、免疫组化
对5μm肿瘤组织石蜡切片分别使用单克隆大鼠抗CD34抗体(1：200；Santa Cruz)、大鼠抗抑制素α抗体(1：200；Sigma)以及兔抗VHL抗体(1：300；Sigma)在加湿室中分别在4℃过夜处理来进行免疫组织化学。抗生物素蛋白-生物素-过氧化物酶复合物(来自VectorLaboratories的ABC-Elite)用作检测系统。二氨基联苯胺四盐酸盐用于显示过氧化物酶活性。
2、DNA提取和VHL筛选
使用QIAamp DNAmini Kit(Qiagen Inc，Chatsworth，CA)提取受试者组织和血液的基因组DNA，然后使用Wizard基因组DNA纯化试剂盒(Promega,Madison,WI,U.S.A.)对进行基因组DNA纯化。
使用三对外引物组以及一对内参引物组在巢式PCR中扩增VHL基因的完整编码序列。
第一对外引物组包括第一上游引物和第一下游引物。第一上游引物的序列如SEQNO:1所示，第一下游引物的第一下游引物SEQ NO:2所示。
第二对外引物组包括第二上游引物和第二下游引物。第二上游引物的序列如SEQNO:3所示，第二下游引物的序列如SEQ NO:4所示。
第三对外引物组包括第三上游引物和第三下游引物。第三上游引物的序列如SEQNO:5所示，第三下游引物的序列如SEQ NO:6所示。
内参引物组包括内参上游引物和内参下游引物。内参上游引物的序列如SEQ NO:7所示，内参下游引物的序列如SEQ NO:8所示。内参引物主要在实验中起对照作用，以防假阳性。
VHL基因的三个外显子最初在95℃120s，60℃15s，72℃30s的25个循环中用上述三对外引物组扩增。然后，使用相同条件在25个PCR循环中用上述内参引物组进行内部引物再扩增。使用阴性对照以避免错误结果。纯化后，通过Applied Biosystems 3730测序仪对PCR产物进行测序。使用Laser Gene软件(DNA Star，PerkinElmer，Foster City，CA，USA)将序列迹线与野生型VHL序列(GenBank登录号AF010238)进行比较以鉴定突变。
3、RNA提取和RT-PCR
经过一些预处理，如脱蜡，洗涤，消化，使用Trizol试剂(Invitrogen)从这些组织和血液样本中提取总RNA，然后在-20℃下长时间(超过2小时)沉淀RNA。用核酸检测仪测定这些RNA提取物的纯度和含量，并通过RT-PCR检测基因VHL测试提取物的质量。
对于mRNA表达研究，使用逆转录酶和1μg的oligo-dT逆转录引物组从1μg总RNA合成第一链cDNA。其中，逆转录引物组包括逆转录上游引物和逆转录下游引物。逆转录上游引物的序列如SEQ NO:9所示，逆转录下游引物的序列如SEQ NO:10所示。
这些扩增的VHL核苷酸458-800，包括343bp的VHL mRNA同种型1(外显子1+2+3)片段，以及219bp的VHL mRNA剪接同种型2(外显子1+3)片段。用于扩增对照基因的甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的369bp cDNA片段的引物，在位置3189处向前50(5'-GACCCCTTCATTGACCTCAACTACA-3')，以及在3959位置处的向后(5'-CTAAGCAGTTGGTGGTGCAGGA-3')扩增。在琼脂糖凝胶电泳后，研究了对应于预期大小的特定条带。
4、VHL基因的CpG甲基化分析
亚硫酸氢盐处理，然后甲基化物特异性PCR(MSP)用于分析VHL启动子的甲基化状态。即，将1μg基因组DNA用2M NaOH变性，然后在3M亚硫酸氢钠和10mM氢醌中于55℃温育17小时。使用EpiTect Bisulfite试剂盒(Axygen)对基因组DNA进行亚硫酸氢盐处理。通过特异性引物扩增修饰后的DNA用于未甲基化和甲基化序列分析。以下引物组用于扩增VHL启动子：
第四引物组包括第四上游引物和第四下游引物，其中，第四上游引物的序列如SEQNO:11所示，第四下游引物的序列如SEQ NO:12所示。
第五引物组包括第五上游引物和第五下游引物，其中，第五上游引物的序列如SEQNO:13所示，第五下游引物的序列如SEQ NO:14所示。
第六引物组包括第六上游引物和第六下游引物，其中，第六上游引物的序列如SEQNO:15所示，第六下游引物的序列如SEQ NO:16所示。
第七引物组包括第七上游引物和第七下游引物，其中，第七上游引物的序列如SEQNO:17所示，第七下游引物的序列如SEQ NO:18所示。
PCR混合物含有1×PCR缓冲液(New England Biolabs)，三磷酸脱氧核苷酸(各2.5mM)，引物(各0.8mM)，50ng修饰DNA和2.5U Taq DNA聚合酶(New England Biolabs)。反应在相应的PCR循环条件(每次循环95℃120s，60℃15s，72℃30s，共进行25次循环。)下进行。将每个PCR加载(20μL)到含有溴化乙锭的3％琼脂糖凝胶上，并在UV照射下显现。从凝胶上切下未甲基化和甲基化的产物，使用QIAquick凝胶提取试剂盒(Qiagen)纯化，并在Applied Biosystems Prism 377DNA测序系统上测序。
实验结果如下：
图1是本发明的实施例中关于HB患者的DNA以及mRNA研究结果图；图2是本发明的实施例中关于HB患者额CpG基化分析结果图。
一、免疫组化的结果显示：三个HB患者呈VHL阴性，其余亲属呈VHL阳性。
二、通过DNA鉴定VHL基因突变的结果显示：所有血液样本的结果显示VHL基因未发生突变，并且三种HB样品的结果显示VHL基因未发生突变(图1E)。
实验结果一、二表明，在三种HB中没有VHL肿瘤抑制基因编码蛋白的表达可能是表观遗传调节的改变，而不是基因本身的缺陷。
三、mRNA表达情况显示：与免疫组织化学的结果一致，数据显示三种HB样品未检测到VHL-mRNA1和VHL-mRNA2表达(图1F)。RT-PCR分析显示VHL-mRNA1和VHL-mRNA2在该家族的所有血液样品中表达，包括三个受影响的个体(图1F)。
实验三结果表明，三个HB样品在基因和蛋白质水平上的VHL表达的丧失可能与VHL基因座上两个等位基因的失活有关。
四、VHL启动子的CpG甲基化CpG甲基化分析结果显示：三个HB患者显示出多个CpG位点的高甲基化(图2A)，而在她的亲属中均未检测到甲基化位点。并且结果还显示，三个HB患者存在四个共享的甲基化位置，其位于VHL基因的特定基因座上(图2B)。
以上实验结果表明，我们成功地鉴定了一种新的家族性HBs亚型(基因印记亚型血管母细胞瘤)，其具有典型的VHL疾病临床表型并且没有VHL基因突变。表观遗传分析进一步表明，VHL基因的表观遗传失活是由这种已建立的肿瘤抑制基因的DNA甲基化介导的，并且这种种系DNA甲基化介导的沉默可以从母亲传给孩子。
针对上述研究结果，本实施例提供了一种用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物，该药物包括DNA甲基转移酶抑制剂。其原理是通过使用DNA甲基转移酶抑制剂进行去甲基化疗法(表观遗传治疗)使得VHL mRNA重新表达，从而能够容易地逆转HBs的表观遗传变化，来治疗以及预防基因印记亚型血管母细胞瘤遗传给下一代。
本实施例中的DNA甲基转移酶抑制剂包括2-嘧啶肌苷、阿扎胞苷以及地西他滨中的一种或两种以上。
使用DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂(例如，zebularin、阿扎胞苷以及地西他滨)增强肿瘤抑制基因重新表达的表观遗传疗法与许多研究一致[1,2]。此外，散发性肾癌细胞系中VHL等位基因的高甲基化与缺失的mRNA表达相关，而去甲基化导致VHL mRNA的再表达，目前该类药物已在VHL-肾透明细胞癌中已得到临床实验验证[3]。
[1].Gnyszka A,Jastrzebski Z,Flis S:DNA methyltransferase inhibitorsand their emerging role in epigenetic therapy of cancer.Anticancer Res33:2989-2996,2013
[2].Gravina GL,Festuccia C,Marampon F,Popov VM,Pestell RG,Zani BM,etal:Biological rationale for the use of DNA methyltransferase inhibitors asnew strategy for modulation of tumor response to chemotherapy andradiation.Mol Cancer9:305,2010
[3].Prowse AH,Webster AR,Richards FM,Richard S,Olschwang S,Resche F,et al:Somatic inactivation of the VHL gene in Von Hippel-Lindau diseasetumors.Am J Hum Genet 60:765-771,1997
实施例的作用与效果
根据本实施例所涉及的用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物，因为包括DNA甲基转移酶抑制剂，而基因印记亚型血管母细胞瘤是由于发生了体细胞高甲基化介导的等位基因VHL失活造成的，因此，通过DNA甲基转移酶抑制剂能够对基因印记亚型血管母细胞瘤患者以及基因印记亚型血管母细胞瘤高危人群进行去甲基化治疗，实现很好的治疗和预防效果。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
序列表
<110> 复旦大学附属华山医院
<120> 用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物
<160> 18
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
gcgcgcgaag actacggagg t 21
<210> 2
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
gaatgctctg acgcttac 18
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
gtggctctta acaacctttg c 21
<210> 4
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
cctgtactta ccacaacaac ctatc 25
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
gtggacccta gtctgtcact gagg 24
<210> 6
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
agactcatca gtaccatcaa ag 22
<210> 7
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
gaccccttca ttgacctcaa ctaca 25
<210> 8
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
ctaagcagtt ggtggtgcag ga 22
<210> 9
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
gcgtcgtgct gcccgtatg 19
<210> 10
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
ttctgcacat ttgggtggtc ttc 23
<210> 11
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
tgttatttag gttgtagtgt agtagtat 28
<210> 12
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
aaaaacccat catatttcct accttcact 29
<210> 13
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
agagtgtttt gtatatagta ggtttaatta 30
<210> 14
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
aaaattacaa accttaacca ctatacct 28
<210> 15
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
agaggttaag gtaggaggat tat 23
<210> 16
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
actaaaccaa ctccttacta tatttccact 30
<210> 17
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
ggttaaggtt gtagtgagtt aagt 24
<210> 18
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
ccctcccaaa cattccctc 19

Claims (2)

1.一种用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物，其特征在于，包括：
DNA甲基转移酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的用于治疗基因印记亚型血管母细胞瘤的药物，其特征在于：
其中，所述DNA甲基转移酶抑制剂包括2-嘧啶肌苷、阿扎胞苷以及地西他滨中的一种或两种以上。
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