CN109982700A - 具有外显子14跳跃突变或外显子14跳跃表型的癌症的治疗 - Google Patents

具有外显子14跳跃突变或外显子14跳跃表型的癌症的治疗 Download PDF

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Abstract

本发明提供了治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的癌症的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

Description

具有外显子14跳跃突变或外显子14跳跃表型的癌症的治疗
本发明涉及使用II型MET激酶抑制剂Merestinib或其药学上可接受的盐治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的患者的某些疾病，例如肺癌和胃癌的方法。
MET酪氨酸受体激酶的过度表达和活化可以是许多类型的癌症中肿瘤生长的致癌驱动因子。MET信号通路调节多种正常的细胞功能，包括细胞增殖、存活、细胞凋亡、分散和运动、侵袭和血管生成，这些功能可被颠覆以支持瘤形成。MET过表达(有或没有基因扩增)、异常自分泌或旁分泌配体产生以及错义MET突变是导致肿瘤中MET途径活化的机制，并且与不良预后结果相关。
MET的内含子和/或外显子区段中可能发生不同的基因组变化，并且可导致其中外显子14被跳跃(即，外显子14大部分或完全缺失)的MET的可变剪接转录。MET外显子14跳跃突变导致蛋白质缺失Y1003磷酸化位点，该位点是泛素连接酶CBL靶向MET对其进行降解的结合位点。此外，Y1003、D1002或R1004处的单点突变也将导致泛素连接酶CBL不能与无外显子14跳跃的MET受体结合(即，MET外显子14跳跃表型)。这导致MET蛋白具有增加的稳定性和致癌潜力。已经在腺鳞癌、腺癌、肉瘤、鳞状细胞、大细胞和小细胞组织学中观察到MET外显子14跳跃突变或外显子14跳跃表型。具体而言，已在肺腺癌以及神经母细胞瘤、胃癌和结肠癌细胞系中检测到MET外显子14跳跃突变。据报道，在临床病例报告和系列中，具有MET外显子14跳跃突变的肿瘤对MET抑制剂治疗有反应。
MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型是肺癌中的靶向突变，并且在约3％至6％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中报告有MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型。肺癌仍然是美国的第三大癌症，并且是全世界男性和女性癌症死亡的首要原因。肺癌的两种主要类型是小细胞肺癌和NSCLC。大多数肺癌患者在诊断时已经处于晚期和/或具有转移性疾病，并且根治性治疗的大多数患者发生复发。这些患者存在晚期的、不能手术的癌症，没有治愈的希望。治疗的目的是改善症状，优化生活质量和延长生存期。
MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型也是胃癌中的靶向突变，胃癌是源自胃内层的恶性肿瘤。胃癌根据其来源的组织类型进行分类，最常见的类型是腺癌，占所有胃癌的90％以上。包括胃食管连接处癌(GEJ)在内的食管腺癌是发展最快的恶性肿瘤之一，并且预后不良。其他形式的胃癌包括淋巴瘤和肉瘤。如果在早期发现并治疗的话，胃癌可以治愈，但不幸的是，其通常在后期被发现。
仍然需要对具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的癌症的治疗。携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤可以对MET抑制剂产生反应。因此，Merestinib或其药学上可接受的盐可以为患有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的癌症患者提供治疗选择。
由下面的结构式(I)表示的N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(CAS#1206799-15-6)，也称为Merestinib，是小分子II型MET激酶抑制剂。在WO2010/011538中公开了Merestinib及其制备方法以及使用该化合物及其药学上可接受的盐的方法，包括用于治疗肿瘤疾病，例如实体瘤和非实体瘤。此外，目前正在对将Merestinib用于NSCLC和实体瘤患者进行2期临床研究评估(参见ClinicalTrials.gov NCT02920996)。
因此，本发明提供了一种治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的癌症的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。优选地，所述癌症是肺癌、成神经细胞瘤、胃癌或结肠癌。更优选地，所述癌症是胃癌或肺癌。甚至更优选地，所述癌症是肺癌。最优选地，所述癌症是NSCLC。
此外，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的用途，特别是用于治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的癌症的用途，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。优选地，所述癌症是肺癌、成神经细胞瘤、胃癌或结肠癌。更优选地，所述癌症是胃癌或肺癌。甚至更优选地，所述癌症是肺癌。最优选地，所述癌症是NSCLC。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的癌症的药物中的用途。优选地，所述癌症是肺癌、成神经细胞瘤、胃癌或结肠癌。更优选地，所述癌症是胃癌或肺癌。甚至更优选地，所述癌症是肺癌。最优选地，所述癌症是NSCLC。
在本发明的一些实施方案中，基于患有具有MET外显子14跳跃突变或MET外显子14表型的肿瘤来选择癌症患者用于本文公开的治疗。优选地，通过二代基因测序方法确定癌症患者肿瘤的MET外显子14跳跃突变状态。更优选地，通过使用杂交捕获二代测序来确定癌症患者肿瘤的MET外显子14跳跃突变或MET外显子14表型(参见，例如，Schrock,A.B.等人，JThoracic Oncology 2016,9(11)：1493-1502)。更优选地，癌症患者肿瘤的MET外显子14表型通过使用nCounter分析系统(Technologies)来确定，该系统是用于多重数字mRNA分析的基于荧光的平台，无需扩增或产生cDNA(参见例如Geiss,G.K.等，Nature Biotechnology 2008,26：317-325)。
如本文所用，术语“治疗”是指抑制、减缓、停止、减少或逆转现有症状、病症、病况或疾病的进展或严重性。
如本文所用，术语“患者”是指哺乳动物，优选人。
如本文所用，术语“癌症”和“癌”是指或描述患者中通常以不受调节的细胞增殖为特征的生理状况。该定义包括良性和恶性癌症。“早期癌症”或“早期肿瘤”是指不是晚期或转移性癌症或被分类为0期、I期或II期癌症的癌症。癌症的实例包括但不限于胃癌，优选胃食管连接处癌，以及肺癌，优选NSCLC。
如本文所用，短语“MET外显子14跳跃突变”、“外显子14跳跃突变”、“MET外显子14跳跃”、“外显子14跳跃”或其语法形式是指MET基因中的体细胞突变，其中，在翻译由此表达的mRNA转录物时，导致其中外显子14大部分或完全缺失的MET多肽的细胞表达。
如本文所用，短语“MET外显子14跳跃表型”、“外显子14跳跃表型”或其语法形式是指MET基因中的任何单个体细胞点突变，其中，在翻译由此表达的mRNA转录物时导致在Y1003、D1002或R1004突变的MET多肽的细胞表达，这些MET多肽结合泛素连接酶CBL的能力降低，导致MET蛋白具有增加的稳定性和致癌潜力。
如本文所用，术语“有效量”是指在施用给患者后可在接受诊断或治疗的患者中提供所需效果的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量。在确定对于患者的有效量时，主治诊断医师会考虑许多因素，包括但不限于患者的体格大小、年龄和一般健康状况；所涉及的具体疾病或病症；疾病或病症的程度或介入或严重程度；个别患者的反应；施用的具体化合物；施用方式；施用的制剂的生物利用度特性；选择的剂量方案；同时使用的药物情况；和其他相关情况。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐通常在宽剂量范围内有效。例如，各药剂的每日剂量通常在约60mg/天至约160mg/天的范围内，优选约80mg/天至约160mg/天，约120mg/天至约160mg/天。最优选地，各药剂的每日剂量通常在约80mg/天至约120mg/天的范围内。最优选地，式(I)化合物以选自60mg、80mg、120mg和160mg/天的每日剂量使用。最优选地，式(I)化合物以选自80mg和120mg的每日剂量使用。
实施例1
在携带MET外显子14跳跃突变的异种移植肿瘤模型中评估单一药物Merestinib(LY2801653)
为了确定Merestinib在人胃癌的Hs746t衍生的异种移植小鼠模型中的功效，可以进行基本上如下所述进行的研究。Hs746t是已知具有MET外显子14跳跃和MET扩增的胃癌细胞系(Asaoka等，Biochem Biophys Res Commun 2010,394：1042-1046)。
研究设计和方法：
体外测定：蛋白质印迹法
Hs746t细胞获自(Manassas，VA)并保持在含有L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中。表达野生型MET的MKN45细胞获自JCRB Cell Bank(日本)并保持在含有L-谷氨酰胺、10％FBS和丙酮酸钠的RPMI 1640培养基中。使细胞在37℃，5％CO2下生长。将细胞以每孔1百万个细胞接种到6孔板中并温育过夜。将细胞与Merestinib一起温育2小时，然后在含有蛋白酶抑制剂的放射免疫沉淀测定(RIPA)缓冲液中裂解。按照制造商的说明，用DCTM蛋白质测定法(BioRad)测量细胞裂解物的蛋白质浓度。将裂解物在4-20％Tris甘氨酸凝胶(Invitrogen)上电泳并转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上。探测印迹的总MET(克隆D1C2，CELL SIGNALINGCat#8198)、磷酸化MET(Y1234/1235，克隆D26，CELL SIGNALINGCat#3077)和磷酸化MET(Y1003，克隆13D11，CELLSIGNALINGCat#3135)。单克隆抗β-肌动蛋白(克隆AC-15，Cat#A5441)用作上样对照。在与辣根过氧化物酶(HRP)-连接的第二抗体一起温育后，用化学发光底物显色印迹并在Lumi-Imager(Roche)上成像。
体外测定：细胞增殖测定
将Hs746t细胞以3000个细胞/孔接种到聚-D-赖氨酸96孔板上并使其在37℃、5％CO2培养箱中附着过夜。将Merestinib以1：3连续稀释并一式三份加入细胞中。120小时后，按照制造商的说明，用CELL发光细胞活力测定法(Promega)测量细胞活力。使用GraphPad Prism v6软件分析数据。该测定在一式两份的实验中进行。体内Hs746t异种移植模型
该研究使用雌性无胸腺裸鼠(Envigo)。食物和水可随意获取。在任何实验操作之前使动物适应环境1周。该研究根据AAALAC认可的机构指南进行。
将Merestinib在10％PEG 400/90％(20％Captisol水溶液)中配制成溶液。每7天新鲜配制一次溶液。
将Hs746t细胞在培养基中扩增，收获并在Hank's平衡盐溶液(HBSS，)中洗涤。将位于HBSS中的大约5×106个细胞皮下植入动物的后胁腹。当肿瘤达到150至200mm3的平均大小时，将动物随机分成7组。制备Merestinib并通过口服强饲法以6或12mg/kg的剂量每天一次给药21天。
当肿瘤生长大于2000mm3时，使用CO2和颈脱位处死动物。
统计分析
每两周测量肿瘤体积和体重。当7个用载体处理的动物中有3个由于肿瘤负荷而从研究中移除时，进行统计学分析。将肿瘤体积转化为对数标度以平衡不同时间和治疗组的差异。使用SAS软件(9.3版)中的MIXED程序，通过时间和处理的方差的双向重复测量分析来分析对数体积数据。重复测量的相关模型是空间功效。在每个时间点将治疗组与对照组进行比较。MIXED程序也分别用于每个治疗组，以计算每个时间点的调整后的平均值和标准误差。两种分析都解释了每只动物的自相关性以及在研究结束前移除或丢失动物时发生的数据丢失。针对每个治疗组绘制调整后的平均值和标准误差与时间的关系图。
用卡尺测量肿瘤生长。通过如下公式计算肿瘤体积：体积(mm3)＝L xW2(π/6)，其中L表示较大直径，W表示较小直径。使用公式T/C％＝100×ΔT/ΔC计算T/C％。其中ΔT＝药物治疗组在研究最后一天的平均肿瘤体积–药物治疗组在给药第一天的平均肿瘤体积，ΔC＝对照组在研究最后一天的平均肿瘤体积–对照组在给药第一天的平均肿瘤体积。通过如下公式计算体重变化：(观察日的体重–第12天的体重)/第12天的体重×100。使用JMP(v.9.0.3)统计软件包通过RM ANOVA计算治疗组之间的显著性差异的测试(SAS InstituteInc.，Cary，NC，USA)。
结果和讨论：
Hs746t胃癌细胞系携带在内含子14+1G>T的MET中纯合的基因组剪接突变，导致成熟mRNA中外显子14的跳跃(Asaoka等，Biochem Biophys Res Commun 2010,394：1042-1046)。MET突变等位基因也被高度扩增。在来自体外培养细胞的裂解物上进行的蛋白质印迹证实了对应于MET蛋白的强条带，其比来自表达野生型MET的MKN45细胞的相应条带迁移稍快，表明较小尺寸大小的蛋白质。两种细胞系均表达在Y1234/1235位(外显子14外侧)磷酸化的MET，其被Merestinib处理所抑制。然而，Hs746t不表达在Y1003(位于外显子14中)磷酸化的MET，证实在RNA水平上缺失MET外显子14。通过CELL测定法测量暴露5天后Merestinib对体外Hs746t细胞增殖的影响，结果表明Merestinib的IC50为33.4nM(n＝2)。
在该研究中，在Hs746t衍生的小鼠异种移植模型中评估Merestinib的抗肿瘤效果。该模型在对照组中具有高水平的肿瘤生长差异。在载体对照组(n＝7)中，有一只动物的肿瘤显示自发消退，还有一只动物由于肿瘤体积超过2000mm3而不得不在研究结束之前移除。
6mg/kg剂量的Merestinib在开始时导致肿瘤消退；但从开始给药后的第十天开始，肿瘤的大小开始增加。在研究结束时，7个肿瘤中有5个显示再生长的迹象(连续2次肿瘤体积测量值变大)；然而，抗肿瘤活性(T/C＝18.3％)仍然与载体显著不同(p＝0.033)。用12mg/kg剂量的Merestinib治疗导致连续的肿瘤消退(91.8％)直至研究结束。在该剂量下给药64天，7只动物中有6只显示为完全响应者。未观察到肿瘤再生长，表明在2个月的治疗期内没有治疗抗性。终止治疗后，5周内未观察到肿瘤再生长，表明这些动物为完全响应者。
与载体对照组相比，Merestinib治疗组的体重有显著差异；然而，任何动物都没有明显的健康问题。一些体重差异可能归因于载体组中的肿瘤体积较大。
综合考虑所有这些结果，Merestinib在Hs746t异种移植模型中的作用在整个治疗期间导致显著的肿瘤消退。

Claims (10)

1.治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的癌症的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的化合物N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的癌症是胃癌或肺癌。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述的癌症是肺癌。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述的癌症是非小细胞肺癌。
5.N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐用于治疗的用途。
6.N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐用于治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的癌症的用途。
7.N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的癌症的药物中的用途。
8.根据权利要求5至7中任一项的用途，其中所述的癌症是胃癌或肺癌。
9.根据权利要求5至7中任一项的用途，其中所述的癌症是肺癌。
10.根据权利要求5至7中任一项的用途，其中所述的癌症是非小细胞肺癌。
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