CN109982690A - 耐磨的阿片样物质制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及剂型，其包括一种或多种粘结剂，粘结剂的量有效减少从中提取阿片样物质激动剂的可能性和容易性。与缺少粘结剂的类似剂型相比，所述剂型展现出改善的滥用抵抗和较少的偶然过量的可能性。剂型包括多种粘结剂，粘结剂能在公开的宽温度范围内抑制或减少提取、滥用或过量。

Description

耐磨的阿片样物质制剂
背景技术
本公开一般涉及阿片样物质激动剂的抗滥用药物组合物领域，其包括可口服给药的剂型。
本公开还涉及阿片样物质的药物组合物及其用于治疗疼痛的用途，其包括配制用于阿片样物质延长释放(例如，经8-48小时期间)的组合物。本文公开的技术可抑制、减少、预防或最小化故意干扰(tampering)或非故意破坏含有阿片样物质的剂型的阿片样物质滥用或阿片样物质毒性的可能性。
试图减轻和/或预防疼痛的医生可从几种广为接受的药剂种类中选择，包括阿片样物质镇痛药。阵痛治疗的一个重要目标是实现疼痛的持续缓解。通常需要定期给药镇痛药以确保在先前剂量的作用消失之前给予下一个剂量。
已证明常规(所谓的“立即释放”、“快速释放”或“短效”)阿片样物质镇痛药提供短期的血浆水平，因此在慢性疼痛中需要每4-6小时给药。相反，延长释放的口服阿片样物质被设计为在12或24小时给药间隔期间始终维持有效的血浆水平。有人已使用延长释放的阿片样物质制剂来管理慢性疼痛。
使用阿片样物质的一个重要缺点是药物成瘾性、药物消遣(drug diversion)和药物滥用的风险。此外，故意干扰或无意破坏延长释放制剂可导致大剂量的快速递送和各种严重或危急生命的副作用的产生，包括呼吸抑制和呼吸衰竭、镇静、心血管虚脱、昏迷和死亡。尽管阿片样物质用于非医疗目的的用途已存在于整个的记录的人类历史中，但近几十年来它们的滥用已显著地增加。
成瘾者和消遣性药物使用者可通过各种途径给药延长释放的阿片样物质。常用的方法包括1)非消化道(例如，静脉内注射)，2)鼻内(例如，鼻吸)，和3)偶尔或反复口服摄取完整或压碎的片剂或胶囊。包括阿片样物质镇痛药的剂型可整个摄取、压碎并摄取、压碎并汽化或鼻吸或者在尝试提取活性药物成分后静脉内注射。
一种滥用模式涉及从剂型中提取阿片样物质组分，首先将含有阿片样物质的片剂或胶囊与合适的溶剂(例如，水或酒精)混合，然后从混合物中过滤或提取阿片样物质。滥用延长释放的阿片样物质的另一种模式涉及将药物溶解在水、酒精或其它溶剂中以加速其释放并口服摄取溶剂和药物。使用溶剂从剂型中提取阿片样物质取决于固-到-液转移的动力学，其部分取决于液/固界面处的接触表面的面积。对于给定质量的药物制剂，所述质量的颗粒或粉末形式展现出比制剂的圆形或扁平块大得多的表面积。因此，寻求从药物制剂中有效提取阿片样物质的个体通常会尝试粉末化、精细研磨或分割制剂以产生这样高表面积的形式。高表面积组合物，如粉末，也可直接摄取，诸如通过吞咽浆液或颗粒或者通过鼻吸粉末以将粉末递送到鼻膜或呼吸系统的其它部分。
已引入了许多策略以最小化情绪改变药物(诸如，阿片样物质)的滥用。这些方案中主要的是控制这样的药物的生产、分配和销售的法律基础设施。另一种策略涉及在用于口服给药的含有阿片样物质的剂型中包含阿片样物质拮抗剂。拮抗剂不具有口服活性，但如果使用者试图溶解阿片样物质并经非消化道或经鼻给药，则基本上阻断阿片样物质的作用。该策略的另一种形式涉及在口服剂型中包含隔离的、口服生物可利用的阿片样物质拮抗剂，其仅在产品干扰(例如，压碎、提取)时释放。在这种情况下，阿片样物质拮抗剂不预期在正常使用条件下是具有口服活性的，而会使经产品干扰的口服或静脉内给药的欣快效果无效。需要一种“被动的”滥用遏制系统以保护阿片样物质的医用和非医用使用者免受故意或非故意的阿片样物质的毒性，而该滥用遏制技术不会对任何组造成不必要的伤害。
另一种滥用遏制策略涉及在含有阿片样物质的药物组合物中包含一种或多种厌恶物质。
当与酒精共同摄取时，延长释放的阿片样物质的制剂可能易受到剂量倾卸，当与酒精共同摄取时，相对于其在没有酒精的共同摄取中的释放，阿片样物质的剂量倾卸是相对快速释放(和相应的血液水平中快速增加)。因此，需要防止酒精共同摄取对含有阿片样物质的组合物的剂量倾卸作用的方法。
总之，已进行了尝试并在现有技术中描述了开发滥用-遏制剂型。显然，需要一种用于阿片样物质药物的常用口服剂量制剂的递送系统，其阻止故意滥用、剂型的阿片样物质释放动力学的意外改变，以及优选地降低对阿片样物质的心理依赖的可能性。特别是，需要同时提供稳健的滥用遏制特性和适合每12-24小时口服给药含有阿片样物质的剂型的延长释放药代动力学特征的制剂。在这样的剂型的有利特性中，所述制剂i)提供适合每12或24小时释放的延长释放药代动力学特征，ii)无论在室温下或经冷冻，抗压碎和磨损，iii)任选地，抗熔化(熔化可允许过滤制剂、将其吸入注射器或用溶剂提取)，iv)如果熔化，则抑制从熔化制剂中提取阿片样物质，和v)任选地，避免使用厌恶剂或阿片样物质拮抗剂。
本文所述的组合物和方法展现出这些有利的特征。
发明概述
本发明涉及用于向人类口服给药阿片样物质激动剂的药物剂型。所述剂型包括基质。所述基质包括治疗有效量的阿片样物质激动剂，一种或多种滥用遏制、延长释放(ADER)成分，和一种或多种粘结剂。所述ADER成分可以是，例如，氢化植物油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯和水溶性差的高熔点蜡。所述粘结剂应以足够的量存在，在-20至100摄氏度的至少一个温度下，以使基质的粘性和弹性中的任一个(或两者)相对于缺少粘结剂的相同基质而言增加至少约5％。所述粘结剂可赋予基质粘性稠度或弹性稠度(或两者)。例如，这些基质组分可以作为基本上均匀的混合物存在。
用于这些组合物中的粘结剂包括，例如，天然橡胶、合成橡胶、硅酮聚合物、植物胶、石蜡、羊毛脂、矿物油、胶凝剂和胶浆剂。
基本上任何的阿片样物质激动剂都可以包括在基质中，且与激动剂在类似的缺少粘结剂的基质中相比，不会容易受到故意的或意外的滥用、误用和提取的影响。例如，所述阿片样物质激动剂可以是丁丙诺啡、布托啡诺、左啡诺、美沙酮和曲马多中的一种或多种。
发明详述
本公开涉及药物剂型，其被配制成口服给药该剂型后以经延长的时间期间(例如，超过4小时，优选地约12-24小时)向人类个体提供治疗量的速率释放阿片样物质，其还展现出滥用遏制特性，其抑制阿片样物质从剂型中以更快的速率释放，无论该更快的释放是通过故意操作剂型、或通过非故意破坏或将该剂型与另一种剂(如，乙醇)共同摄取引起的。举例来说，本公开涉及意在口服给药的剂型，并适合于每天多次至一天一次(例如，Q4H、Q6H、Q8H、Q12H和Q24H)给药。
本文所述的剂型包括分散在基质中的一种或多种阿片样物质。所述基质包括至少一种延长释放材料，其选择使得经在GI道中接触选择液体，治疗有效量的阿片样物质释放至少4小时的时间，且不长于48小时。优选地，所述阿片样物质以治疗有效量释放约6-24小时，8-24小时，或更优选地，约12-24小时。所述基质还包括至少一种粘结成分，其量有效地抑制从药物剂型中提取阿片样物质的常用方法(诸如压碎、研磨和用溶剂提取)的有效性。
基质可包括一种或多种成分，成分赋予剂型特性，使阿片样物质从剂型中的释放持续延长的时间期间，如4-48小时。基质还可包括一种或多种成分，成分赋予剂型特性，使得对剂型的有意或非故意的破坏不会大幅(或，在某些实施方案中，甚至显著地)增加阿片样物质从剂型中释放的速率，从而使剂型相对地抵抗滥用。在另一个实施方案中，基质包括一种或多种成分，成分基本上防止阿片样物质从剂型中释放至少约15或30分钟。这样的成分在本文中指ADER(滥用遏制，延长释放)成分。合适的ADER成分的实例包括(a)氢化植物油；(b)聚氧乙烯硬脂酸酯和聚氧乙烯二硬脂酸酯；(c)甘油单硬脂酸酯；(d)水溶性差的高熔点蜡(即具有约40-100摄氏度的熔点的那些)。剂型(和这样的剂型中含有阿片样物质的制剂)可包括单一ADER成分或ADER成分的混合物。ADER成分在美国专利申请公开号2009/0082466中进一步描述。
本文所述的剂型包括粘结剂(或多种粘结剂)，粘结剂在常规可达到的温度下(例如，-20至100摄氏度)给予剂型的含有阿片样物质的制剂以下特性中的一种或多种：i)当制剂被压碎时，所述剂增加剂型的含有阿片样物质的制剂对粉末化的抵抗；ii)当制剂经受切割时，例如，使用刀或剃刀刀片，所述剂增加剂型的含有阿片样物质的制剂对破碎或分裂的抵抗；iii)所述剂增加剂型的含有阿片样物质的制剂的粘结(在材料-科学意义上)；和iv)所述剂增加制剂的含有阿片样物质的制剂的粘性(即，在化学意义上，制剂和常用材料(诸如刀或剃刀刀片的钢)之间或制剂自身的颗粒之间的粘合)。优选地，粘结剂给予制剂一种以上的特性i-iv(相对于缺少粘结剂的相同制剂而言)。
一些ADER成分也能当作粘结剂(例如，一些氢化植物油也会导致含有它们的制剂抵抗粉末化)。然而，并非所有的粘结剂都会必然影响阿片样物质从本文所述制剂中释放的速率。因此，尽管所有粘结剂都会必然给含有阿片样物质的制剂赋予本文所述类型中的至少一种的滥用抵抗，但并非所有粘结剂都是ADER成分。
除了在如预期给药(例如，口服)时提供治疗量的阿片样物质从剂型中的释放外，本文所述组合物的一个重要目标是降低阿片样物质从组合物中释放(其可能由于对剂型的故意或非故意的物理破坏产生，或由于化学物质(例如，乙醇或其它溶剂)与剂型的相互作用产生)的可能性和/或程度。举例来说，剂型意在抵抗从其中提取阿片样物质的有意尝试，诸如通过压碎、破碎、剪切、磨损、研磨、碾磨、粉末化、咀嚼、溶解、熔化、机械提取或化学提取剂型。进一步举例来说，剂型意在抵抗由于对剂型的非故意破坏引起的改变的阿片样物质的释放，诸如通过运输相关的破裂，口服给药过程中剂型的偶然或意外的牙齿磨损，以及剂型和共同摄取的化学物质或溶剂(例如，乙醇)之间的非故意的相互作用。
本文所述的剂型可用于治疗或预防适合用阿片样物质激动剂治疗的疾病和病症，包括疼痛。包含ADER成分延长了向用该剂型的患者给药治疗有效量的阿片样物质的时间期间。包含一种或多种粘结剂降低了剂型中的阿片样物质能或会被用于非预期的方式的可能性，诸如通过非医疗、消遣用途或由于无意的剂型破坏而导致的不当给药。
阿片样物质从本文所述的剂型中的释放优选地主要通过经吞咽完整的、未受损状态的剂型阿片样物质在胃肠(GI)道内释放的速率控制。所述剂型可以是，例如，用肠溶衣包衣的，使得很少或没有阿片样物质会在胃中释放，阿片样物质反而在更远离口的GI道部分释放。或者，或另外，包衣的溶解(以及，因此阿片样物质的初始释放)可以是pH依赖的，使得这样的溶解主要发生在或仅发生在具有选定pH的GI道区域，和/或是时间依赖的，使得这样的溶解发生在口服该剂型后的选定时间。
例如，剂型可以包括单一的整体的基质(例如，椭圆形或球形的胶囊形的、含有阿片样物质的基质，无论是否包含在胶囊中，包衣或未包衣)，阿片样物质从基质扩散，其穿过基质(或基质内的孔)而扩散或者由于基质本身在GI道中溶解而扩散。或者，剂型可包括容易在GI道内溶解的胶囊壳，胶囊壳包括含有阿片样物质的基质的多个颗粒(每个颗粒包含相同的基质或不同的基质)，使得该阿片样物质释放是两步过程，第一步涉及从胶囊壳释放颗粒，第二步涉及从颗粒释放阿片样物质。也可以使用胶囊内胶囊的结构。也可采用这些可选方案的组合。
在一个实施方案中，剂型包括悬浮在可消化物质中的含有阿片样物质的基质的多个颗粒(每个颗粒包含相同的基质或不同的基质)。含有阿片样物质的颗粒在基质中还包括粘结物质，其量在基质颗粒通过消化从物质中释放时足以赋予基质颗粒粘性质地。如果在有限空间(例如，在胃中或在含有醋或模拟胃液的玻璃杯或烧杯中)中多个颗粒从物质中释放，释放的颗粒会倾向于彼此粘附，结合成团，会展现出比单个颗粒的组合表面积显著低的表面积，从而降低阿片样物质从颗粒中释放的速率。这样的剂型可用于防止滥用，诸如意外或故意摄取多个剂型，或在体外尝试从剂型中提取阿片样物质。
在其它实施方案中，本发明的剂型包含压缩片、压缩胶囊或未压缩胶囊。在其它实施方案中，剂型包含液体填充胶囊。在优选的生产方法中，含有阿片样物质的制剂在37摄氏度正常人体温度下是固体(即使是流动的粘性固体，其具有大于约50,000或100,000厘泊的粘性)，但是在更高的温度下(例如，在40摄氏度，或在40-100摄氏度的任何温度下)是流动的。这样的剂型可例如通过在大于约40摄氏度的温度下用流动的制剂填充空的胶囊壳，然后将其冷却至约20摄氏度室温来制备。
在一些优选的实施方案中，本发明的剂型包含口服制剂(例如，片剂或胶囊)，其被包衣以防止阿片样物质与口腔(例如，舌、口腔粘膜)、口咽粘膜表面、食管或胃的实质性直接接触。在一些优选的实施方案中，剂型是口服制剂，其被薄膜或聚合物包衣。本发明的剂型可包括在肠溶衣内含有一种或多种阿片样物质。剂型可包括用本领域已知的药物赋形剂和助剂配制的一种或多种阿片样物质，使得阿片样物质在接近于选定的时间后释放，或在接近于胃肠道中的特定解剖位置释放(例如，在胃、回肠、空肠、十二指肠和结肠的一种或多种内)，或当剂型与特定胃肠道条件(例如，pH范围、渗透压、电解质含量、食物含量)接触时释放。
本公开还涉及治疗或预防适合用阿片样物质激动剂治疗的疾病和病症，包括用本文公开的剂型治疗疼痛。阿片样物质激动剂已知有效用于治疗、抑制和预防各种类型的疼痛，包括，例如，中枢和外周神经性疼痛，背痛，慢性疼痛，与骨关节炎、癌症或纤维肌痛相关的疼痛，以及慢性炎症性疼痛。
方法包括提供含有阿片样物质激动剂的口服剂型，使激动剂可在给药后立即释放、延长释放、或立即和延长释放两者。也就是说，剂型可包括激动剂的第一等分试样，其被配制用于当达到期望GI道位置(例如，胃或结肠)时基本上立即释放，和激动剂的第二等分试样，其被配制用于立即释放后延长释放。两个等分试样可包括相同的或不同的阿片样物质激动剂。
剂型的进一步细节在以下部分中单独描述。
阿片样物质激动剂
剂型包括一种或多种阿片样物质激动剂。每种阿片样物质激动剂可以不成盐的形式(例如，作为阿片样物质碱)，或以药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、络合物、水合物或其它常规可用的形式包括在内。此外，阿片样物质激动剂可以外消旋形式或作为其单个非对映异构体或对应异构体包括在内。阿片样物质激动剂的常规药用盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、萘磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、对苯二甲酸盐、双羟萘酸盐和果胶酸盐。
包括在口服剂型中的阿片样物质激动剂的量并不重要，且考虑在进行的治疗、期望的治疗效果的持续时间、以及口服给药时激动剂从剂型中预期的释放速率，治疗量的计算在本领域技术人员的知识范围内。所述量会根据各种生理学、药理学、药代动力学、药学和物理化学因素而变化，包括：(i)是否阿片样物质作为碱、作为药学上可接受的盐或其他形式或者作为这些形式的混合物提供；(ii)口服剂型的性质(例如，是否包括立即释放和/或延长释放的等分试样)；(iii)疼痛缓解靶点的解剖位置；(iv)疼痛的强度和难处理性；(v)不同机制对疼痛的起始、传播、总和和维持的贡献；(vi)口服阿片样物质在健康个体和患有各种疾病和病症(包括肾脏和肝脏损害)的患者中的吸收、代谢、分布和排泄；(vii)共病病态的存在；(viii)患者医源性副作用的风险；(ix)剂量耐受性，包括患者对阿片样物质相关副作用的倾向性；(x)使用并发镇痛药；(xi)剂型的功效；和(xii)阿片样物质的物理化学性质，包括其溶解度和亲水性。阿片样物质激动剂的合适的量可以是，例如，约10皮克至1.500克。更常见的范围包括约0.1微克至1000毫克、约0.1微克至500毫克、约0.1微克至250毫克或约1微克至100毫克。
如本文所使用的，阿片样物质激动剂的治疗效果指，由人类患者所确定的，令人满意的预防、减少或消除神经病或疼痛，并且具有可耐受水平的副作用。
基本上任何的阿片样物质激动剂都可包括在本文所述的剂型中。已知的合适的阿片样物质激动剂的实例包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、阿扑吗啡、阿朴可待因、苄吗啡、贝齐米特、布芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、环丙甲吗喃醇(cyclorphen)、环丙诺啡、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、dioxyaphetyl butyrate、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、羟甲基吗啡喃、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基吗啡、美托酮、米芬太尼、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、痛敏肽/孤啡肽FQ(N/OFQ)、去甲吗啡、诺匹哌酮、羟甲芬太尼、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱(papavereturn)、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、普罗法朵、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多、曲马多、曲芬太尼和替利定。优选的阿片样物质激动剂包括丁丙诺啡、布托啡诺、左啡诺、美沙酮和曲马多。
除了延长释放形式外，阿片样物质可以立即释放形式包括在内。当阿片样物质以立即释放形式包括在内时，其可以是，例如，包衣在剂型的基底(substrate)上。例如，当阿片样物质从剂量中的延长释放归因于控释包衣时，立即释放层可外包衣(over-coated)在控释包衣的上面。进一步举例来说，在剂型中，其中包括阿片样物质的多个缓释基底被掺入硬明胶胶囊中，阿片样物质的立即释放部分可掺入明胶胶囊中，作为胶囊中的粉末、液体或颗粒，或作为在胶囊壳外部或内部的包衣。
ADER成分
剂型包括治疗有效量的一种或多种阿片样物质激动剂和一种或多种滥用遏制、延长释放(ADER)成分，其选自(a)氢化植物油；(b)聚氧乙烯硬脂酸酯和聚氧乙烯二硬脂酸酯；(c)甘油单硬脂酸酯；(d)展现出高熔点(40-100摄氏度)的水溶性差的蜡。
本发明的合适的氢化植物油可包括氢化棉籽油(例如， NP)，氢化棕榈油(例如，P60；154)，氢化大豆油(例如，Lipovol HS-HM)和氢化棕榈仁油(例如，112)。
本发明的合适的聚氧乙烯硬脂酸酯和聚氧乙烯二硬脂酸酯包括聚氧乙烯2、4、6、8、12、20、30、40、50、100和150硬脂酸酯(例如，DGS；PEG-2硬脂酸酯；200-MS；20-S；PEG-4硬脂酸酯；616；PEG 300单硬脂酸酯；400-MS；660；4MS；60-S；PEG 600单硬脂酸酯；840；100-S；51；PEG-30硬脂酸酯；聚氧乙烯(30)硬脂酸酯；S40；E431；2672；Atlas G-2153；S50)和聚氧乙烯4、8、12、32和150二硬脂酸酯(例如，Lipo-100-S；59；600-S；59；22-S；PEG4二硬脂酸酯；42-S；PEG 400DS；62-S；PEG 600二硬脂酸酯；154-S；PEG1540二硬脂酸酯；Lipo6000-DS；6000-DS)。
在一个实施方案中，阿片样物质与蜂蜡、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMC K15M)、二氧化硅(单独或与Al2O3组合；例如，200、COK84)组合。或者，阿片样物质可与氢化棉籽油(例如，NF)、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMCK15M)、椰子油和二氧化硅(单独或与Al2O3组合；例如，200、COK84)组合。在实施方案中，阿片样物质与甘油单硬脂酸酯(例如，GMS)、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMC K100M)和二氧化硅(单独或与Al2O3组合；例如，200、COK84)组合。在再另一个优选的实施方案中，阿片样物质与氢化棕榈仁油(例如，112)、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMC K15M)和二氧化硅(单独或与Al2O3组合；例如，200、COK84)组合。
一种或多种释放速率调节剂可包括在剂型中，包括可掺入羟丙基甲基纤维素(例如，HPMC K15M)。释放速率调节剂可改变阿片样物质从剂型中释放的速率，并且还可具有其它有用的特性，诸如，当剂型与液体组合时给予其粘度或粘性，或者当剂型熔化时增加剂型的粘度和粘性。
可以将触变胶(例如，气相二氧化硅，COK84，200等)掺入剂型中。触变胶通过在尝试提取期间增加溶液的粘度来增强本发明的药物制剂，其补充了HPMC的作用。
剂型可包括一种或多种ADER剂。可使用任何量的ADER成分，但除了产生实际上可给药的剂型(例如，小到足以被普通人类吞咽的胶囊)外，能同时产生有利的滥用遏制和阿片样物质释放延长特性的量是优选的。在一些实施方案中，剂型中ADER成分的总量是基于剂型的干重的约5％至约98％，优选7％至90％，且更优选10％至85％。
经与溶剂(例如，水)接触，ADER剂可吸收溶剂并溶胀，从而形成显著降低和/或最小化可含有一定量的溶解药物的游离溶剂的量的粘性或半粘性物质。这还可通过将药物包埋在基质中来降低可用溶剂提取的药物的总量。
阿片样物质从本文所述的剂型中释放的速率可通过USP篮法和桨法(USP Basketand Paddle Method，USP-28NF-23，2005，由美国药典委员会公司出版)评估，在37摄氏度下，在700毫升模拟唾液(根据USP，不含酶)、模拟胃液(SGF，根据USP)或模拟肠液(SIF，不含酶，根据USP)中，以100转/分，测量在此后选定时间(例如，通过该方法处理一小时后)阿片样物质从剂型中的释放。对于口服给药的阿片样物质，可期望在给药期间很少或没有阿片样物质在口腔内释放。对于某些阿片样物质，还优选地是很少或没有阿片样物质在胃中释放，或者大部分的阿片样物质在小肠或大肠的某些部分内释放。这些条件可以使用USP篮法和桨法模拟，其使用适合模拟期望的GI道隔室的液体(技术人员会理解并可选择这样的液体)和停留时间(例如，技术人员理解在各种GI道隔室中合适的停留时间可取决于个体的进食状态，因此取决于剂型是否意图与食物一起服用)。
本文所述的剂型可被制造成经延长的时间期间释放其中含有的阿片样物质。这样的剂型的设计应理解为，部分凭经验地，要考虑选择用于剂型的ADER成分、释放的阿片样物质、剂型的其他成分(包括本文所述的粘结剂)以及引起阿片样物质释放所经的时间期间。基于该信息，技术人员可开发预期有效的近似的剂型组合物，测试组合物(例如，用本文所述的USP篮法和桨法和合适的测试液体以模拟预期或期望的释放位点)，以及改进该近似的组合物以更接近地提供所需的释放特征。该方法可以反复重复几次以产生包括期望成分并呈现期望阿片样物质释放特征的改善的组合物。举例来说，该方法可用于制造剂型，剂型包括阿片样物质激动剂、一种或多种ADER成分和粘结剂，其释放，举例来说：a)口服后基本上立即开始释放治疗量的阿片样物质，并在其后持续释放约4、8、12、16、20、24、36或48小时；b)口服后不早于约1小时开始释放治疗量的阿片样物质，并在其后持续释放约8、12、16、20、24、36或48小时；或c)口服后基本上立即开始释放治疗量的阿片样物质，并在其后约两个小时开始，其后持续释放进一步治疗量的阿片样物质约4、8、12、16、20、24、36或48小时。
粘结剂
剂型包括至少一种粘结剂，其量足以抑制或减少剂型的含有阿片样物质的部分故意分裂成高表面积组合物，诸如粉末或薄膜。通过抑制或减少该部分的表面积的增加，粘结剂稳定了阿片样物质从剂型中的释放速率并抑制或减少了阿片样物质的故意提取或滥用。
粘结剂通过增强含有阿片样物质的基质与其自身的粘合和/或结合，抑制或减少基质的破碎、分裂、扩散、拉伸或解聚(即，使其更难以和/或耗时，或者更不可能进行任何的这些操作)。这具有抑制或减少个体对增加含有阿片样物质部分的表面积的能力的作用，诸如，用于从中提取阿片样物质的目的。这还具有减少当用刀片压碎、磨损、研磨、切碎或切片基质时产生的粉末的量的作用，以及通常增加可产生的任何这样的粉末的粒径的作用(较细的粉末通常比较粗的粉末具有每单位质量更大的表面积)。这可进一步具有引起基质的薄片或束的作用，其在基质的压缩、研磨或拉伸期间短暂产生，使缩回成较粗糙的较低表面积颗粒或团块。
使用粘结剂抑制或减少粉末化和崩解在一般意义上是已知的。实际上，粘合剂经常用于使粉末形成片剂，其通过压缩包括药物和粘合剂(诸如淀粉)的粉末。然而，以前没有认识到应该将一种或多种粘结剂掺入可滥用的药物剂型中以抑制或减少滥用(例如，无论通过直接给药粉末剂型，或从剂型中提取药物后接着给药该提取的药物)。此外，以前没有描述在易于获得的温度范围(例如，约-20至100摄氏度)内使用多种粘结剂来抑制或减少滥用和/或药物提取。
本文所述的粘结剂，其可抑制或减少可滥用药物从该药物(例如，将市售剂型修改以包括粘结剂)的剂型中提取。可被抑制或减少的提取的类型包括增加剂型中含有药物部分的表面积、使溶剂与该部分的表面积接触从而提取该药物以滥用、熔化含有药物的部分和在溶剂中溶解含有药物的部分中的一种或多种。本文所述的粘结剂还可抑制或减少药物的剂型的滥用，滥用通过增加剂型中含有药物的部分的表面积并将该增加的表面积部分给药滥用者来实现。在这些情况中的每一种中，无论是用于药物提取或是直接的药物滥用，本文所述的粘结剂使得增加剂型的表面积、增加药物在溶剂中的溶解度或以上两者都更加的困难。
一般而言，本文所述的粘结剂的一种类型倾向于是化合物或混合物，其增加剂型的含有药物的部分的粘性或糊状。在一些实施方案中，相对于缺少粘结剂的相同部分，粘结剂增加了该部分的粘性或糊状。在其它实施方案中，当该部分与溶剂(例如，水、乙醇或醋)组合时，粘结剂增加该部分的粘性或糊状，不论相对于缺少粘结剂的部分的粘性或是当溶剂不存在时含有粘结剂的部分的粘性而言。通过增加剂型的含有可滥用药物的部分的粘性或糊状，粘结剂降低了有人寻求从剂型中提取或滥用药物(能增强从该部分提取或药物释放的速率或程度，诸如通过压碎、分裂或溶剂提取该部分)的可能性。
增加含有可滥用药物的组合物的粘性或糊状的粘结剂倾向于在至少-20至100摄氏度的温度下，诸如在室温(约20摄氏度)下，是蜡状、胶状或高粘性液体的剂(即，具有约200至250,000厘泊(cP)的粘度的液体，更优选地约500至150,000cP，甚至更优选地约2,000至100,000cP)。当在该范围的温度下与可滥用药物及一种或多种ADER成分组合时，这种类型的粘结剂可使组合物成为更难以解聚成小颗粒、难以扩散成薄层或两者的粘性的粘附物(coherent mass)。
可与可滥用药物及一种或多种ADER成分组合以产生具有这种稠度的材料的实例包括石蜡、羊毛脂、矿物油、植物胶、粘度增强剂(例如，聚丙烯酸如在Carbomer(RTM)商标下销售的那些、壳聚糖、聚乙烯醇和聚环氧乙烷)、长链甘油酯(优选具有熔点低于40摄氏度的那些)、胶凝剂(例如，壳聚糖、甘油单油酸酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、槐豆胶和明胶)和胶浆剂(例如，天然和合成的胶浆剂、甲基纤维素和羧甲基纤维素)。
含有阿片样物质的基质的粘性(即，粘性(tackiness，tack))可通过基本上任何已知的方法评估。举例来说，可以使用测试方法ASTM D2979-01(2009)，其为使用倒置探针机对压敏粘性的标准测试方法(ASTM International，West Conshohocken，PA；本文为“倒置探针方法”)，来评估选定量(例如，100毫克)的基质的粘性，所述基质含有选定量的粘结剂，并与缺少该粘结剂的基质的粘性(用相同的方法和设备评估)比较。例如，这样的测试应该使用扁平的不锈钢接触表面进行，并且将基质在25磅压力下在接触表面之间压缩10秒之后在可控温度(即，-20至100摄氏度)下进行评估。可期望增强至少1％(优选地至少2％、3％、5％、10％、20％、50％、100％或200％)的随后分开该接触面所需的力的量。
可以使用的粘结剂的另一种类型是赋予包括可滥用药物、一种或多种ADER成分和该粘结剂的组合物弹性回缩(弹性)或橡胶稠度(例如，像口香糖或常用铅笔的橡皮擦)的材料。这种类型的材料的实例包括弹性体(例如，天然和合成橡胶和硅酮聚合物)、植物胶(例如，阿拉伯树胶、琼脂、瓜尔胶和黄原胶、阿拉伯胶、黄芪胶和其他已知的胶基)、亲水聚合物(例如，淀粉、卡拉胶、壳聚糖、乳胶剂和多肽，诸如玉米醇溶蛋白、胶原蛋白、明胶和麦谷蛋白)、蜂蜡和癸二酸二丁酯。
可以通过基本上任何已知的方法评估含有阿片样物质的基质的弹性(即，拉伸后的弹性回缩)。举例来说，以下测试方法可用于评估基质的弹性。将含有选定量的粘结剂的选定量(例如，1克)的基质形成限定的形状(例如，直径为5毫米的圆柱体)，将圆柱体固定在一对间隔开的把手中，将把手移动限定的距离(例如，增加把手之间的距离的5％)，并评估在这样的移动之后施加在把手上的张力。可以将该测量与缺乏该粘结剂的基质的弹性张力(使用相同的方法和设备评估)进行比较。这样的测试应在可控温度(即，-20至100摄氏度)下进行。可预期弹性张力的量增加至少1％(优选地至少10％、50％或200％)。
或者，可以使用标准质地分析仪装置测量弹性，以确定含有阿片样物质的基质的断裂点(本文中为“质地分析仪方法”)。举例来说，将这样的基质放置在稳定微系统质地分析仪TA-XT Plus装置(由Stable Micro Systems Ltd.，Surrey，UK销售)的平台上，并在可控温度(即，-20至100摄氏度)下以特定速度施加力给基质。包括一种或多种粘结剂的基质会比缺少该粘结剂的基质展现出更大的弹性，并会更抵抗压缩破坏。可以根据行进到达断裂点需要的更大距离或者达到断裂点需要施加的更大的力来测量抗断裂性。在行进距离和/或施加的力方面增加至少1％(优选至少2％、3％、5％、10％、20％、50％、100％或200％)被认为是合适的。
如本文所述的剂型可包括多种粘结剂。在一个实施方案中，剂型包括一种或多种粘结剂，粘结剂增加剂型的含有药物部分的粘性或糊状，并且还包括一种或多种粘结剂，粘结剂赋予弹性回缩或橡胶稠度。优选地，这些稠度中的至少一种在-20至100摄氏度(其表示可能寻求从剂型中提取阿片样物质的消遣滥用者容易实现的温度)的每个温度下展现。举例来说，含有阿片样物质的剂型可包含基本上均匀的基质，基质包含阿片样物质激动剂、ADER成分和两种粘结剂，粘结剂包括石蜡材料(其在低于约20摄氏度的温度下是相对硬的蜡状物质，但在高于约20摄氏度的温度下是粘性的粘稠的液体)和植物胶(其在约-20至30摄氏度的温度下是弹性的橡胶状的材料，但在高于约30摄氏度的温度下熔化形成粘稠的液体)两者。当这样的剂型维持在约-20至20摄氏度的温度下时，石蜡粘结剂是蜡状固体，并通常会通过使用刀片磨损或切碎成细颗粒而解聚成小颗粒；然而，植物胶粘结剂在这些温度下展现出橡胶状稠度，抑制或减少基质的磨损或切细碎。当相同剂型维持在约20至30摄氏度的温度下时，石蜡粘结剂的粘性特性和植物胶粘结剂的橡胶状稠度都抑制或减少基质的解聚。在约30-100摄氏度的温度下，植物胶粘结剂的解聚-抑制或解聚-减少效果降低(由于其弹性停止)，但石蜡粘结剂的粘稠的、粘性的特性仍然在这些温度下抑制或减少基质的解聚。
实施例
现参考以下实施例描述本公开的主题。提供这些实施例仅用于说明的目的，主题并不限于这些实施例，而是包含由于本文提供的教导显而易见的所有变型。
实施例1
将氢化棕榈仁油加热至约60摄氏度的温度。加入甘油单油酸酯。一旦获得均匀混合物，则加入剩余成分并用均化器混合以形成熔化的可流动混合物，并将该混合物注入空的剂型(例如，2号胶囊壳)中。混合物在冷却(通常经注入胶囊壳中)时硬化。
成分 含量(％w/w) 量/胶囊，毫克
氢化棕榈仁油 72.3 235
HPMC 18.5 60
胶态二氧化硅 3.1 10
甘油单油酸酯 3.1 10
左啡诺 3.1 10
总胶囊填充 325
在该制剂和在其它实施例中描述的那些制剂中，Hydrokote(RTM)112可用作氢化棕榈仁油(其是ADER成分)；“HPMC”是羟丙基甲基纤维素(诸如Methocel K15M产品)；胶态二氧化硅可以是诸如Aerosil(RTM)200的产品；甘油单油酸酯(粘结剂)可以是Capmul(RTM)GMO产品；以及左啡诺是阿片样物质激动剂。
实施例2
将氢化棕榈仁油加热至约60摄氏度的温度。在混合的同时加入剩余成分，同时维持温度在约60摄氏度，以形成熔化的可流动混合物。将该混合物注入空的剂型(例如，1号胶囊壳)中。混合物在冷却(通常经注入胶囊壳中)时硬化。
成分 含量(％w/w) 量/胶囊，毫克
氢化棕榈仁油 50.8 235
HPMC 18.5 60
胶态二氧化硅 3.1 10
癸二酸二丁酯 6.2 20
黄原胶 3.1 10
瓜尔胶 15.4 50
左啡诺 3.1 10
总胶囊填充 395
在该制剂中，癸二酸二丁酯、黄原胶和瓜尔胶各自是粘结剂。在该制剂和在其它实施例中的那些制剂中，癸二酸二丁酯可以是Morflex(RTM)DBS产品；黄原胶可以是Vanzan(RTM)产品；以及瓜尔胶可以是Edicol(RTM)60-70产品。
实施例3
在75毫升水中稀释乳酸以形成10％(v/v)酸浓度，并加入足够的壳聚糖以产生2％w/v壳聚糖/乳酸溶液。将黄色蜂蜡分开加热至约70摄氏度。将壳聚糖-柠檬酸溶液加入至该熔化的黄色蜂蜡中，接着加入剩余成分，并用均化器混合以形成熔化的可流动混合物。将该混合物注入空的剂型(例如，2号胶囊壳)中。
成分 含量(％w/w) 量/胶囊，毫克
黄色蜂蜡 49.3 165
HPMC 14.9 50
Aerosil(RTM) 3.0 10
壳聚糖 1.5 5
乳酸 7.5 25
明胶 20.9 70
水 -* -*
左啡诺 3.0 10
总胶囊填充 335
*水在生产过程期间移除。
在该制剂中，蜂蜡是ADER成分，壳聚糖和明胶各自是粘结剂。壳聚糖在酸溶液中的溶解会触发其粘性特性。在该制剂和其它实施例中的那些制剂中，壳聚糖可以是Chitopharm(RTM)M产品，以及明胶可以是B型明胶，其展现出220勃鲁姆强度。
实施例4
将氢化植物油和分馏的椰子油加热至约60摄氏度的温度。在混合的同时加入剩余成分，同时维持温度在约60摄氏度，以形成熔化的可流动混合物。将该混合物注入空的剂型(例如，2号胶囊壳)中。
成分 含量(％w/w) 量/胶囊，毫克
氢化植物油 41.1 150
分馏的椰子油 20.5 75
HPMC 19.2 70
胶态二氧化硅 2.7 10
阿拉伯树胶 8.2 30
聚乙烯醇 5.5 20
左啡诺 2.7 10
总胶囊填充 365
在该制剂中，氢化植物油(ADER成分)可以是氢化棉籽油，诸如Sterotex(RTM)；分馏的椰子油也是ADER成分，可以是诸如Miglyol(RTM)812产品，以及阿拉伯树胶(例如，AgriSpray(RTM)Acacia R)和聚乙烯醇(例如，Emprove(RTM)40-88)各自是粘结剂。
本文引用的每篇专利、专利申请和出版物的公开内容都在此整体援引加入本文。
虽然已参考具体实施方案公开了该主题，但显而易见的是，在不脱离本文描述的主题的真实精神和范围的情况下，本领域技术人员可以设计出其它实施方案和变型。所附权利要求包括所有这样的实施方案和等同变型。

Claims (12)

1.药物剂型，其用于向人类口服给药阿片样物质激动剂，所述剂型包括基质，所述基质包含：
治疗有效量的阿片样物质激动剂；
至少一种滥用遏制、延长释放(ADER)成分，其选自氢化植物油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯和水溶性差的高熔点蜡；和
至少一种粘结剂，其量足以在-20至100摄氏度的至少一个温度下实现至少以下之一：
i)相对于缺少所述粘结剂的相同基质而言增加所述基质的粘性至少约5％，其通过倒置探针方法评估，和
ii)相对于缺少所述粘结剂的相同基质而言增加所述基质的弹性至少约5％，其通过质地分析仪方法由增加所述基质的断裂力评估。
2.权利要求1所述的剂型，其中所述基质包含所述阿片样物质激动剂、所述ADER成分和所述粘结剂的基本上均匀的混合物。
3.权利要求1所述的剂型，其中所述基质包含单一粘结剂，其量足以实现i和ii两者。
4.权利要求1所述的剂型，其中所述基质包含多种粘结剂，其量足以实现i和ii两者。
5.权利要求1所述的剂型，其中所述基质包含粘结剂，所述粘结剂选自天然橡胶、合成橡胶、硅酮聚合物、植物胶、石蜡、羊毛脂、矿物油、胶凝剂和胶浆剂。
6.权利要求1所述的剂型，其中所述基质包含粘结剂，所述粘结剂赋予所述基质弹性稠度。
7.权利要求1所述的剂型，其中所述基质包含粘结剂，所述粘结剂赋予所述基质粘性稠度。
8.权利要求7所述的剂型，其中所述基质还包含粘结剂，所述粘结剂赋予所述基质弹性稠度。
9.权利要求1所述的剂型，其中所述基质包含粘结剂，所述粘结剂赋予所述基质弹性稠度和粘性稠度两者。
10.权利要求1所述的剂型，其中所述阿片样物质激动剂选自丁丙诺啡、布托啡诺、左啡诺、美沙酮和曲马多。
11.药物剂型，其用于向人类口服给药阿片样物质激动剂，所述剂型包括基质，所述基质包含：
治疗有效量的阿片样物质激动剂；
至少一种滥用遏制、延长释放(ADER)成分，其选自氢化植物油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯和水溶性差的高熔点蜡；和
至少一种粘结剂，其量足以在-20至100摄氏度的至少一个温度下相对于缺少所述粘结剂的相同基质而言增加所述基质的弹性至少约5％，其通过质地分析仪方法由增加所述基质的断裂力评估。
12.药物剂型，其用于向人类口服给药阿片样物质激动剂，所述剂型包括基质，所述基质包含：
治疗有效量的阿片样物质激动剂；
至少一种滥用遏制、延长释放(ADER)成分，其选自氢化植物油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯和水溶性差的高熔点蜡；和
至少一种粘结剂，其量足以在-20至100摄氏度的至少一个温度下相对于缺少所述粘结剂的相同基质而言增加所述基质的粘性至少约5％，其通过倒置探针方法评估。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020159901A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 Relmada Therapeutics, Inc. Abrasion-resistant opioid formulations which resist abuse and include a sequestered opioid antagonist

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007054976A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Panacea Biotec Ltd. Lipid based controlled release pharmaceutical composition

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10960077B2 (en) * 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
CA3119258A1 (en) * 2011-08-18 2013-02-21 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine
WO2013119231A1 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 Tris Pharma, Inc. Abuse resistant opioid drug - ion exchange resin complexes having hybrid coatings
WO2014149397A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Mallinckrodt Llc Compositions comprising an opioid and an additional active pharmaceutical ingredient for rapid onset and extended duration of analgesia that may be administered without regard to food
CA2910865C (en) * 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007054976A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Panacea Biotec Ltd. Lipid based controlled release pharmaceutical composition

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