CN109925208A - 一种肽类组合物在成纤维细胞衰老相关基因修复中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化妆品技术领域，提供了一种肽类组合物在成纤维细胞衰老相关基因修复中的应用，所述肽类组合物通过调控CCND1、CDK4、CDK5RAP2、EREG和HMGA1基因表达上调，调节细胞周期、DNA损伤的方式达到抑制细胞凋亡，促进增殖，达到延缓衰老的作用。本发明肽类组合物在成纤维细胞中浓度为0.078～2.5％(v/v)均无细胞毒性，更佳在0.625％(v/v)以下的浓度可促进细胞增殖；肽类组合物在0.5～1％的浓度可通过调控基因修复来缓解细胞衰老。
Description
技术领域
本发明涉及化妆品技术领域，尤其涉及一种肽类组合物在成纤维细胞衰老相关基因 修复中的应用。
背景技术
在化妆品生产中，抗衰老的化妆品一直被人们所关注，这是因为针对抵御皮肤老化 的问题是公众所关注的重点。皮肤是人体最大的器官，是机体最外观的表现，而随着人们生活水平的提高，人们对于皮肤抗衰老的意识较前增强，因此皮肤抗衰老的研究已经 成为时代的热点，抗衰老化妆品的开发和应用化妆品行业中的一个重要研究方向。
皮肤衰老反映在细胞水平即为细胞衰老，细胞衰老主要体现在细胞生长周期的阻滞，从而导致细胞增殖抑制，细胞凋亡的产生。成纤维细胞是皮肤真皮中的主体细胞成 分，其分泌的胶原纤维﹑弹性纤维及基质成分，与成纤维细胞一同构成了真皮的主体。 成纤维细胞出现不可逆的生长抑制和选择性，特异性的基因表达及功能变化是培养二倍 体成纤维细胞衰老的重要特征。已有大量的研究证明成纤维细胞因其特有的生物学特性 改变，在皮肤老化过程中扮演着重要的角色。因此，研究如何减缓成纤维细胞衰老进而 延缓皮肤衰老具有深远的意义。
细胞衰老的机理主要包括遗传调控学说﹑自由基学说﹑光老化学说﹑代谢废物积累学说等。对于成纤维细胞的衰老，其不仅受到了遗传学调控如一些衰老相关特定基因 的调控，也受表观遗传学调控。利用转录组测序的方法，可分析成纤维细胞全基因组的 相对表达量，从而研究活性物质对于细胞增殖相关基因﹑关键蛋白合成相关基因﹑衰老 相关基因的影响，从基因层面修复细胞衰老，对抗皮肤衰老。
肽是氨基酸通过肽键以不同组成和排列方式构成的线性或环形肽类的总称。其中生 物活性肽一般指除具有营养功能外，另具有一定生理功能的肽的总称。食源性生物活性肽是指动植物蛋白质经蛋白酶酶解、或微生物发酵等方法制得，且具有多种生理活性的 肽类物质，如酪蛋白磷酸肽、大豆抗氧化肽、乳肽、鱼肽等，其在美容、调节胃肠道运 动、免疫调节、抗高血压、抗菌、抗血栓、抗氧化、促进矿物元素吸收等方面发挥着重 要作用。目前，肽类在抗皮肤衰老主要研究肽类对皮肤胶原蛋白含量和皮肤MMPs活 性的影响，对生物活性肽还有很多方面需要开发。
发明内容
本发明为了克服现有技术中肽在调控成纤维细胞衰老相关基因方面的空白，提供了 一种肽类组合物在成纤维细胞衰老相关基因修复中的应用，可通过激活和阻遏(上调或下调)衰老相关基因的表达来反映，通过调控基因修复来缓解细胞衰老，为延缓皮肤衰 老奠定了理论基础。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种肽类组合物在成纤维细胞衰老相关基因修复中的应用。
本发明以人皮肤来源的成纤维细胞(Fibroblast cell)为研究对象，先通过细胞毒性 及形态学的分析，筛选出最大给药浓度，再运用转录组测序技术(RNA-seq)，研究一种肽类组合物作用于成纤维细胞后，衰老相关基因在转录水平的表达变化，探索一种肽 类组合物对成纤维细胞基因修复、抵抗衰老等方面的作用。
本发明中，所述肽类组合物在调控成纤维细胞衰老相关基因时一般均保证细胞活性 正常。所述肽类组合物在成纤维细胞抗衰老相关基因修复中的作用，可通过激活和阻遏(上调或下调)衰老相关基因的表达来反映，所述靶标基因的相对表达倍数(上调和下 调)可通过与正常培养条件下的成纤维细胞相同基因的表达量比较来得到。具体的，所 述靶标基因的相对表达倍数＝Sample_L(Sample_H)/SC*100％；其中SC为正常培养条 件下的成纤维细胞的靶标基因表达量，Sample_L和Sample_H分别为含有0.5％、1％所述 肽类组合物培养条件的成纤维细胞的靶标基因表达量。成纤维细胞基因表达量的检测方 法及靶标基因相对表达倍数的计算方法为本领域技术人员均知的方法。
作为优选，所述肽类组合物通过调控CCND1、CDK4、CDK5RAP2、EREG和HMGA1 基因表达上调，调节细胞周期、DNA损伤的方式达到抑制细胞凋亡，促进增殖，达到 延缓衰老的作用。
作为优选，所述肽类组合物通过调控CDKN1A和HDAC基因表达下调，精密调节 基因的转录和表达，调节细胞发育、分化和衰老等生理过程。CDKN1A是生物衰老的 关键标志物，CDKN1A主要通过cyclinD-CDK4-R b途径发挥细胞周期调控作用，阻碍 细胞循环，衰老的细胞中CDKN1A存在明显的高表达。HDAC的表达下调，组蛋白共 价修饰其中包括乙酰化/去乙酰化，发生在核心组蛋白N端尾部的这些可逆的共价修饰 具有复杂的相互作用，可逆的乙酰化修饰可使染色质结构发生动态改变，并维持一个可 逆而稳定的状态，同时精密调节某些基因的转录和表达，从而影响发育、分化和衰老等 生理过程。
作为优选，所述肽类组合物通过调控COL7A1、ITGA6和ITGB1基因表达上调， 促进基底膜结构的稳定，增强真表皮的紧密连接，达到延缓皮肤衰老的功效。
COL7A1它作为外部上皮和下层基质之间的锚定原纤维起作用。ITGA6其在细胞 表面粘附和信号传导中起作用。ITGB1存在于基底层。整合素家族成员是参与细胞粘 附和识别膜受体，包括组织修复，免疫应答等各种过程。整合素将肌动蛋白细胞骨架与 细胞外基质连接起来，它们在细胞外基质和细胞质结构域之间双向传递信号。这三种基 因的表达上调有助于促进基底膜结构的稳定，增强真表皮的紧密连接，进而达到延缓皮 肤衰老的功效。
作为优选，所述肽类组合物通过调控TGFB1和EGFR基因表达上调，有助于细胞 增殖，达到延缓皮肤衰老的功效。
TGFB1这种编码的蛋白质对调节细胞增殖，分化、生长和免疫功能都有重要的调节作用。EGFR该蛋白质是表皮生长因子家族成员的受体。EGFR是与表皮生长因子结 合的细胞表面蛋白。蛋白质与配体的结合并导致细胞增殖。这两种基因的表达上调有助 于细胞增殖，进而达到延缓皮肤衰老的功效。
作为优选，所述肽类组合物通过调控VEGF血管通透因子的上调，达到延缓皮肤 衰老的功效。
VEGF又称血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)是一种高度特异性的 促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞 迁移、增殖和血管形成等作用。血管老化会出现血管通透性减弱和减少，故该基因的上调有延缓皮肤衰老的功效。
作为优选，所述肽类组合物由以下质量百分含量的组分组成：大分子天然多肽0.3～5％，小分子寡肽0.01～0.5％，复配增溶剂10～60％，防腐剂0.1～0.5％，水余量。所述防腐剂为乙基己基甘油。
作为优选，所述大分子天然多肽选自蚕丝蛋白肽，水解鱼胶原蛋白肽和水解燕麦蛋 白肽中一种或多种；更为优选水解鱼胶原蛋白肽。
作为优选，所述小分子寡肽选自三肽，四肽，五肽和六肽中的一种或多种，优选棕榈酰寡肽。
作为优选，所述复配增溶剂由以下质量百分含量的组分组成：多元醇20～60％，增溶剂0～10％，水余量。所述多元醇选自1,2-己二醇、1,2-戊二醇、1,3-丁二醇、甘油和 1,2丙二醇中的一种或多种。所述增溶剂选自TW-20、RH-40和LRI中的一种或多种。 更为优选，所述复配增溶剂为1,2-己二醇和水的组合物。
作为优选，所述肽类组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)按照上述配比称取原料待用，将小分子寡肽溶于复配增溶剂中，得小分子寡肽溶液；
(2)将大分子天然多肽于40℃～60℃温度条件下溶解在水中，得大分子天然多肽水溶液；优选为40℃；
(3)将小分子寡肽溶液和大分子天然多肽水溶液混合均匀后，加入防腐剂，采用0.2～0.8μm的过滤器进行过滤，优选采用0.22μm的过滤器进行过滤，即得肽类组合物。
因此，本发明具有如下有益效果：一种肽类组合物在成纤维细胞中浓度为 0.078～2.5％(v/v)均无细胞毒性，更佳在0.625％(v/v)以下的浓度可促进细胞增殖； 肽类组合物在0.5～1％的浓度可通过调控基因修复来缓解细胞衰老。
附图说明
图1是肽类组合物不同浓度梯度下的细胞形态图。
图2是高浓度Sample_H与SC的基因差异图。
图3是低浓度Sample_L与SC的基因差异图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
在本发明中，若非特指，所有设备和原料均可从市场购得或是本行业常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。
本发明中，以人皮肤来源的成纤维细胞(Fibroblast cell)为研究对象，先通过细胞 毒性及形态学的分析，筛选出最大给药浓度，再运用转录组测序技术(RNA-seq)，研 究一种肽类组合物作用于成纤维细胞后，衰老相关基因在转录水平的表达变化，探索一 种肽类组合物对成纤维细胞基因修复、抵抗衰老等方面的作用。
(1)制备肽类组合物：
量取10％1,2-己二醇，39.3％水配成复配增溶剂；量取0.05％棕榈酰三肽、0.05％棕 榈酰五肽用复配增溶剂溶解成澄清透明溶液；量取0.5％水解鱼胶原用50％水在40℃下溶解成澄清透明溶液。将上述两种溶液混合搅拌，并加入0.1％乙基己基甘油防腐，采 用0.22μm的过滤器进行过滤，即得澄清透明的具有与成纤维细胞基因修复、抵抗衰老 的肽类组合物。
(2)细胞培养
人成纤维细胞HDF-P3使用完全培养基(FM，10％FBS，1％P/S)，在37℃的5％ CO2细胞培养箱培养，至90％汇合时，消化种板。
(3)成纤维细胞毒性实验
细胞接种：人成纤维细胞HDF-P3经胰酶消化后以每孔5000个细胞的量接种至96孔板，在37℃的5％CO2细胞培养箱中培养过夜。
加样：按照表1配置储存液，用培养基稀释10倍加入96孔板中，继续于37℃的 5％CO2细胞培养箱中培养24h。为确保实验方法的有效性，设置阳性对照组PC(8％ DMSO)和阴性对照组NT(培养基)。
表1.
| 样品编号 | 溶剂 | 储存液浓度，％ | 终浓度(细胞)，％ |
| P1 | 培养基 | 100 | 10 |
| P2 | 培养基 | 50 | 5 |
| P3 | 培养基 | 25 | 2.5 |
| P4 | 培养基 | 12.5 | 1.25 |
| P5 | 培养基 | 6.25 | 0.625 |
| P6 | 培养基 | 3.13 | 0.313 |
| PC | 培养基 | 80 | 8 |
| NT | 培养基 | 0 | 0 |
检测：培养结束后，弃掉上清液，每孔加入200μl终浓度为0.5mg/ml的MTT溶 液，37℃避光孵育4h后弃掉上清，每孔加入150μl DMSO，室温振荡10min后于酶 标仪490nm波长处读取OD值。
结果分析：以8％DMSO作为参照，定义样品孔为T，未处理孔为NT，以T与NT 的比值(T/NT)，即Fb细胞活性≥90％视为无细胞毒性，比值＜90％视为有细胞毒性，实 验结果如表2所示：
表2.实验结果
(4)成纤维细胞形态学实验
在孵育结束后，未加入MTT前，显微镜下观察细胞形态并拍照，结果如图1所示。 根据MTT和细胞形态学结果，与对照DMSO(8％)明显有细胞毒性相比，肽类组合 物在终浓度2.5～0.313％范围内没有细胞毒性，可使用此区间浓度继续进行后续实验。
(5)成纤维细胞转录组测序实验
细胞接种：人成纤维细胞HDF-P3经胰酶消化后接种至6孔板，设置样品组(0.5％和1％)与溶剂对照组SC，每组3个复孔，于37℃、5％二氧化碳培养箱中孵育过夜。
给药：细胞汇合率达到50％时进行处理，参照表3，样品组加入两个浓度的肽类组合物，溶剂对照组加入细胞培养基，于37℃、5％二氧化碳培养箱中继续孵育24h。
表3.
表3中Sample_H代表高浓度肽类组合物，Sample_L代表低浓度肽类组合物。
收样：弃掉上清液，每孔加入1ml Trizol，吹打裂解细胞后，收样。
转录组分析：基于Illumina技术测序平台，利用双端测序(Paried-End)的方法，完成样品的全转录组分析。具体的，mRNA富集→双链cDNA合成→末端修复加A和 接头→片段选择和PCR富集→文库质量检测→Illumina测序。
实验结果分析：如图3所示，与SC相比，肽类组合物处理组(Sample_H、Sample_L)的基因表达模式存在一定的差异性：有显著性差异表达的基因用a线右侧(上调)和b 线左侧(下调)的点表示，无显著性差异表达的基因用a线和b线中间的点表示；横坐 标代表基因在不同样本中表达倍数变化；纵坐标代表基因表达量变化差异的统计学显著 性。
用火山图可以推断差异基因的整体分布情况。从差异倍数和显著水平两个方面进行 评估，对差异基因进行筛选，阈值设定为：FoldChange≥1.5且pvalue(pval)<0.05。实验结果显示，参见图2，与SC相比，高浓度肽类组合物(Sample_H)处理后有526个基 因发生显著性上调，496个基因发生显著性下调；参见图3，低浓度肽类组合物(Sample_L)处理后有439个基因发生显著性上调，496个基因发生显著性下调。
再对一些特定的衰老相关基因进行分析，结果如表4：
表4.
(备注：表中数据为检测值，即为基因的表达值)
CCND1、CDK4、CDK5RAP2、EREG、HMGA1发现了这5个基因显著性上调， 表明肽类组合物通过调节细胞周期、DNA损伤的方式达到抑制细胞凋亡，促进增殖， 以达到延缓衰老的作用。
CDKN1A的表达下调。CDKN1A是生物衰老的关键标志物，CDKN1A主要通过 cyclinD-CDK4-R b途径发挥细胞周期调控作用，阻碍细胞循环，衰老的细胞中CDKN1A 存在明显的高表达。
HDAC的表达下调，组蛋白共价修饰其中包括乙酰化/去乙酰化，发生在核心组蛋白N端尾部的这些可逆的共价修饰具有复杂的相互作用，可逆的乙酰化修饰可使染色 质结构发生动态改变，并维持一个可逆而稳定的状态，同时精密调节某些基因的转录和 表达，从而影响发育、分化和衰老等生理过程。
COL7A1它作为外部上皮和下层基质之间的锚定原纤维起作用。ITGA6其在细胞 表面粘附和信号传导中起作用。ITGB1存在于基底层。整合素家族成员是参与细胞粘 附和识别膜受体，包括组织修复，免疫应答等各种过程。整合素将肌动蛋白细胞骨架与 细胞外基质连接起来，它们在细胞外基质和细胞质结构域之间双向传递信号。这三种基 因的表达上调有助于促进基底膜结构的稳定，增强真表皮的紧密连接，进而达到延缓皮 肤衰老的功效。
TGFB1这种编码的蛋白质对调节细胞增殖，分化、生长和免疫功能都有重要的调节作用。EGFR该蛋白质是表皮生长因子家族成员的受体。EGFR是与表皮生长因子结 合的细胞表面蛋白。蛋白质与配体的结合并导致细胞增殖。这两种基因的表达上调有助 于细胞增殖，进而达到延缓皮肤衰老的功效。
基质金属蛋白酶是一个大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名。已证实MMP3和MMP-10能作用于PG、LN、FN、Ⅲ型和Ⅳ型胶原及明胶。且 MMP3能够激活MMP1和其他家族成员。
VEGF又称血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)是一种高度特异性的 促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞 迁移、增殖和血管形成等作用。血管老化会出现血管通透性减弱和减少，故该基因的上调有延缓皮肤衰老的功效。
由上所述，一种肽类组合物可调控成纤维细胞衰老相关基因的表达，且具有一定的 剂量依赖性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出 权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (10)
1.一种肽类组合物在成纤维细胞衰老相关基因修复中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肽类组合物通过调控CCND1、CDK4、CDK5RAP2、EREG和HMGA1基因表达上调，调节细胞周期、DNA损伤的方式达到抑制细胞凋亡，促进增殖，达到延缓衰老的作用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肽类组合物通过调控CDKN1A和HDAC基因表达下调，精密调节基因的转录和表达，调节细胞发育、分化和衰老等生理过程。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肽类组合物通过调控COL7A1、ITGA6和ITGB1基因表达上调，促进基底膜结构的稳定，增强真表皮的紧密连接，达到延缓皮肤衰老的功效。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肽类组合物通过调控TGFB1和EGFR基因表达上调，有助于细胞增殖，达到延缓皮肤衰老的功效。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肽类组合物通过调控VEGF血管通透因子的上调，达到延缓皮肤衰老的功效。
7.根据权利要求1-5任一所述的应用，其特征在于，所述肽类组合物由以下质量百分含量的组分组成：大分子天然多肽0.3～5％，小分子寡肽0.01～0.5％，复配增溶剂10～60％，防腐剂0.1～0.5％，水余量。
8.根据权利要求1-5任一所述的应用，其特征在于，所述大分子天然多肽选自蚕丝蛋白肽，水解鱼胶原蛋白肽和水解燕麦蛋白肽中一种或多种。
9.根据权利要求1-5任一所述的应用，其特征在于，以复配增溶剂总质量为基准，所述复配增溶剂由以下质量百分含量的组分组成：多元醇20～60％，增溶剂0～10％，水余量。
10.根据权利要求1-5任一所述的应用，其特征在于，所述肽类组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)按照上述配比称取原料待用，将小分子寡肽溶于复配增溶剂中，得小分子寡肽溶液；
(2)将大分子天然多肽于40℃～60℃温度条件下溶解在水中，得大分子天然多肽水溶液；
(3)将小分子寡肽溶液和大分子天然多肽水溶液混合均匀后，加入防腐剂，采用0.2～0.8μm的过滤器进行过滤，即得肽类组合物。
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