CN109922748A - 用于处理皮肤病况的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗患者组织的光化性角化病的方法，该方法包括，在有效地至少部分改善角化病的治疗条件下，使非热性大气压等离子体接触于具有光化性角化病的组织区域上，持续有效时间长度。

Description

用于处理皮肤病况的装置和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2016年8月1日提交的美国专利申请号No.62/369,491的权益，出于任何和所有目的，所述文献的全部内容并入本申请。

技术领域

本公开涉及处理皮肤病况。尤其，本公开涉及使用等离子体治疗皮肤的癌症前期病况、肿瘤、过度增生和炎症病况。

背景技术

皮肤病况和疾病是普遍的，并且通常难以治疗。如果不治疗，它们可能发展成更严重的病况，并且可能导致更严重的后果，诸如永久性疤痕或各种癌症。例如，光化性角化病(AK)的治疗，为皮肤科医生提供了日常挑战：可获得的模态都具有显著的不利之处，诸如疼痛、炎症、治疗副反应、不完全反应和频繁复发。本发明旨在解决一些这样的问题。

发明内容

本发明公开了使用等离子体治疗特定皮肤病况的方法和装置。根据一个实例，一种用于治疗患者组织的光化性角化病的方法包括引导非热性大气压等离子体于具有光化性角化病的组织的区域上，历时有效引起角化病至少部分改善的一段时间。等离子体可以由具有高压电极和绝缘或半导体屏障的等离子体发生装置产生。等离子体暴露的持续时间足以导致治疗后可见或可触知的角化病病变减少或变少。

根据另一实施方案，用于治疗患者组织的光化性角化病的装置包括高压电极、绝缘或半导体屏障、能够提供电压的电力源、以及脉冲发生器。该装置产生非热性等离子体。在一些实施方案中，绝缘或半导体屏障可以包括陶瓷，有机或无机聚合物，玻璃，或其他碳化物、氮化物或氧化物绝缘体，包括石英在内。电力源可以提供在约10kV和约60kV范围内、例如20kV的电力。脉冲发生器可以操作以提供在约50至3500Hz、例如200Hz的一个或多个脉冲，每个脉冲持续的时间范围从约1至500ns，例如约10-20ns。

附图说明

当结合附图阅读时，将进一步理解本申请。为了示出该主题，其在附图中示出了该主题的典型实施方案；然而，本公开主题不局限于所公开的特定方法、装置和系统。而且，附图并非必需按比例绘制。附图中：

图1示出了根据一个实施方案的非热性等离子体和电力供应的典型电原理图；

图2示出了根据实施方案具有手持电极的典型非热性大气压等离子体装置。

图3示出了在根据一个实施方案在治疗前(顶部画面)的皮肤病况和治疗后一个月(底部画面)的皮肤病况。

发明详述

现在将参考附图详细描述本公开的方面，其中相同的附图标记始终指示相同的元件，除非另外指明。为简便起见，根据下文描述使用一些术语，并且这并非限制性。

如本文使用的，术语“多个”指的是多于一个。单数形式“一”、“一个”和“这个”包括复数指引，而对特定数值的指引包括至少该特定值，除非文中另外清楚指明。因而，例如，指引“材料”指的是至少一个这种材料和本领域技术人员已知的等效材料等等。

术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”旨在指示在专利用语中可接受的含义，即(i)“包括”与“具有”、“含有”或“其特征在于”是同义词，其是包括性的或无限制的，并且不排除其他未引述的元件或方法步骤；(ii)“由……组成”排除了权利要求中未指明的任何元件、步骤或成份；以及(iii)“基本上由……组成”将权利要求的范围限制于特定材料或步骤以及“本质上不影响所要求保护的发明的基本和新特征的”材料或步骤。以措辞“包括”(或其等效物)描述的实施方案也作为那些以措辞“由……组成”和“基本上由……组成”独立描述的实施方案提供。

当数值通过使用先行词“约”而表达为近似值时，将理解的是特定值形成了另一实施方案。通常，使用术语“约”指示了近似，其可以根据将由所公开主题寻求的所需属性而改变、并且将基于其功能而在其所使用的特定环境下被理解，而本领域技术人员将能够如此理解。在一些情况下，用于特定值的有效数字的数量可以是确定措辞“约”的范围的一种非限制性方法。在其他情况下，可以使用用于一系列值中的分级，以确定每个值的术语“约”可获得的预期范围。当存在时，所有范围包括端点值并且可组合。即，提到范围中所述的值包括该范围中的每个值。

当存在列表时，除非另外指明，应当理解的是，该列表的每个独立元件以及该列表的每个组合是独立的实施方案。例如，示为“A、B或C”的实施方案列表应当理解为包括实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或“A、B或C”。

在该说明书全文中，措辞应当提供如相关领域技术人员所理解的其常规意义。然而，为了避免误解，一些术语的意义将被特别限定或指明。

光化性角化病通常呈现为由于暴露至紫外(UV)辐射下的损伤而引起的硬皮、鳞状生长。它被认为是癌前病变，并且如果不治疗，其可能发展为皮肤癌，例如鳞状细胞癌。光化性角化病通常发生在面部、唇、耳、秃头皮、肩膀、颈以及手背和前臂。它们的尺寸范围可以从一个小的点至直径可达一英寸。

放电等离子体对活组织具有非常强的影响。该强影响可分为两类：热性和非热性。导致活组织快速加热的等离子体的热影响得到充分的研究并且例如用于烧灼。在其他情况下，等离子体的热影响导致活体组织干燥和烧伤，因而不受欢迎。由活性等离子体粒子(电子、离子、自由基、以及其他化学活性物质)和UV辐射引起的放电等离子体的非热性影响，在许多情况下可能是有用的，例如，用于活组织消毒和灭菌、用于皮肤病治疗、用于血液凝固等。活性等离子体的位置越靠近活组织并且等离子体中电场越高，则非热等离子体治疗的强度和效率越高。可用的非热性等离子体治疗方法相对较弱，并且通常通过等离子体喷射或余辉治疗来实现，因为对活组织的功率通量具有限制(以防止组织过热)并且对可能流过活组织的总电流和电流密度也具有限制(以防止组织和神经通道损伤)。由于产生等离子体的放电功率是放电电流和电压的乘积——当功率固定时，电压越高，则电流越低。

不依赖于向组织内递送电流的热等离子体装置也已被开发用于组织的凝结和烧灼。相反，等离子体被用来快速加热气体。被加热的气体(由于其具有惰性性质，通常为氩气)随后以喷射的形式被引导到组织，由此被加热的气体将其热能转移给组织。这种等离子体治疗的效果主要是热性的，因为远程产生的等离子体中的许多活性化学物质寿命较短，不能在被加热的气流传输至组织后存活下来。

本文公开了使用非热性等离子体治疗皮肤病况的装置和方法。一种用于治疗患者组织的光化性角化病的方法可以包括将等离子体施加至具有一个或多个光化性角化病的组织。等离子体可保持在合适的位置以接触光化性角化病历时延长的时段，例如从10秒至60秒、从1分钟到5分钟、从5分钟到10分钟、或者从10分钟到30分钟，或者由两个或更多个这些范围限定的范围。在一些实施方案中，可以采用多次治疗，例如1、2、3、4、5或更多次。在一些实施方案中，等离子体可以沿着组织表面移动，从而使等离子体保持与组织接触。治疗可以导致被治疗的光化性角化病的完全或部分改善，例如可见或可触知病变的数量、大小或外观的消失或减少。这些改变通常出现在治疗后的数天、数周或数月。

将组织暴露于等离子体下的方法可能在各个实施方案中有所不同。在一些实施方案中，等离子体发生装置可以保持在固定的位置，从而使得等离子体接触一个或多个病变历时所希望的持续时间。作为选择，等离子体发生装置可以在治疗区域上移动。

为了使得治疗最有效，等离子体必须接触患病组织。等离子体发生装置和组织之间的距离可以改变。在一些实施方案中，等离子体发生装置可以接触待治疗表面，从而使得供电电极接触组织。在另一实施方案中，等离子体发生装置可位于距离治疗表面高达约20mm处。在另一实施方案中，等离子体发生装置可位于距离治疗表面高达约10mm处。在又一实施方案中，等离子体发生装置可位于距离治疗表面高达约5mm处。在又一实施方案中，等离子体发生装置可位于距离治疗表面高达约1mm处。在其他实施方案中，电极可能实际上正接触治疗表面。

等离子体可以包括在大气压下产生的非热性等离子体。等离子体可以由等离子体发生装置产生。在一些实施方案中，等离子体发生装置可以具有高压电极和绝缘或半导体屏障。产生的高压放电可以是在标准气压条件下形成的介质阻挡放电(下文称为“DBD”)，并且在治疗位置不需要高温或不形成高温。例如，在DBD治疗期间，治疗期间的典型温度上升仅比室温高几度。

DBD是在两个电极之间的交替电压放电，至少其中一个电极通常由绝缘电介质覆盖。DBD等离子体可以形成在充气区域中，也就是放电间隙，位于一个电极和电介质之间或两个电介质之间。DBD由所施加的交流高压(通常是数千伏特)所驱动，这在电极之间产生高电场。在没有电介质时，从第一个火花开始的放电将快速发展至低压电弧放电，因为火花中的电子将引发一系列电离事件，导致非常高的电流并且最终导致电弧形成。电介质通过在表面上积累电荷和产生与所施加电场相反的电场来防止电弧形成，由此限制电流并且防止不受控的放电发展。高压极性的交替确保在每半个电压循环中形成放电。通常，DBD在千赫兹范围内工作，包括数十或数百千赫兹范围，从而电极之间的等离子体没有足够的时间完全消失，并且该放电看起来像连续的辉光和/或在放电间隙中的静止或移动的灯丝。

在一些实施方案中，电力源提供范围从约5kV至10kV、从10kV至20kV、从20kV至30kV、从30kV至40kV、从40kV至50kV的电力，或者在包括两个或多个这些范围的范围的电力。在优选实施方案中，电力源包括向电极提供约20kV的电力。

在一些实施方案中，脉冲发生器提供了一系列脉冲，范围从50Hz至100Hz、从100Hz至200Hz、从200Hz至300Hz、从300Hz至400Hz、从400Hz至500Hz、从500Hz至1000Hz、从1000Hz至2000Hz、从2000Hz至3000Hz、从3000Hz至4000Hz，或者由两个或多个这些范围限定的范围，优选约200Hz。

在一些实施方案中，脉冲发生器提供了一系列脉冲，每个脉冲的持续时间范围从约10ps至100ps、从100ps至1ns、从1ns至5ns、从5ns至10ns、从10ns至20ns、从20ns至30ns、从30ns至40ns、从40ns至50ns、从50ns至60ns、从60ns至80ns、从80ns至100ns、从100ns至200ns、从200ns至300ns、从300ns至400ns、从400ns至500ns，或者由两个或多个这些范围限定的范围，优选约20ns，并且在一些实施方案中，优选约2ns。

DBD是用于非热性或冷等离子发生的典型放电。在热等离子体中，所有等离子成分(电子、离子、气体分子和原子)的温度都类似。如果等离子体成分处于动态平衡，等离子可以存在一些时间：电子和离子的组合应通过离子化来平衡。为了提供显著的离子化，有必要使高能粒子(通常是电子)具有数个电子伏(eV)的能量。气体粒子的平均能量等于约1eV，并且对应于11600K的气体温度。这意味着或多或少稳定的热等离子体的温度始终高于3500K或高于5000K。

在非热性等离子体中，成分的温度可以非常不同，并且无需平衡。通常，电子温度比重粒子、诸如离子和气体分子的温度更高(超过10000K)。通常，低温等离子体存在于冷光灯中。非平衡等离子体的气体温度可以非常不同，可以从室温或环境温度值数千度开尔文温度。当等离子体的气体温度不显著高于周围温度时，等离子体被认为是非热性的，所述周围温度例如可以是室温(例如20-25℃)。出于本公开的目的，非热性等离子体的特征在于平均等离子体气体温度不超过约400K。等离子体电子和离子密度可以为约10¹¹cm^-3至约10¹³cm^-3，并且更优选高于约10¹²cm^-3。DBD灯丝中的电子密度例如可以为约10¹³cm^-3，并且电子温度可以从10000K至30000K。

在根据本公开的一个设备中，非热性等离子体放电可通过使用约2至约50kV(任选约10至约30kV)的电压的约0.0001至约20000kHz、任选约10至约30kHz的高压高频脉冲产生。尽管DBD是通过在两个电极之间施加高频电压形成的，但本发明中使用的非热性等离子体放电发生在绝缘电极和第二电极之间的高度局域区域中。第二电极可以是附近的物体，并且在本公开的许多应用中，第二电极是人或动物体。美国专利号No.8725248描述了在本发明方法中有用的这种非热性等离子体装置，出于任意和所有目的，所述文献的全部内容通过引用并入本申请，并且至少涉及非热性等离子体发生装置的结构和操作。

图1示出了采用人体或动物体作为浮动电极的设备的电路图。浮动电极可以是待治疗的患病组织。等离子体装置25包括用于控制等离子体间隙19的尺寸以及对不同尺寸和形状的电极的使用的设备。等离子体间隙通常为约0.5-5mm，但是在一些情况下可以更小，包括降至零。电极可接触待治疗组织。用于治疗人体或动物体的电极的表面积通常为约0.1-10cm²。电极尺寸和形状的改变允许对治疗区域的尺寸和形状进行更精细的控制，允许操作者定制治疗。由于它避免对治疗区域周围的健康组织造成不必要的等离子体治疗，这可能是有利的。

电力源15可以包括频率发生器22和放大器24，以提供例如5-10瓦特的阻抗匹配。还包括变压器26和用于功率控制的感应阻抗匹配28的设备。用于等离子装置25的电力源15提供微调用于提供非热性等离子体的电力的能力，以实现对等离子体应用的精细控制。电力源15可以集成为单一单元。电力源15为脉冲高压的产生提供必要的电力。

高压放电等离子体可以通过在电极和组织之间放置绝缘体或半导体来接触组织，从而限制通过等离子体进入组织的总电流和电流密度。一种用于产生这种等离子体放电的设备能够容易地被人类操作者或远程控制的机器使用，并且也适于远程医疗。在一些实施方案中，本文所述的装置产生的等离子体可以接触受一种或多种医疗病况折磨的组织。

等离子体可以由如图2中所示的手持等离子体发生装置产生，该装置按照本公开中全文所述过程进行配置。在一些实施方案中，产生的等离子体用于治疗人皮肤组织上的光化性角化病。

虽然本说明书的主体仅针对光化性角化病，但是在其他方面中，类似的治疗可被用于治疗其他疾病，所述其他疾病诸如但不局限于角质细胞癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、佩吉特病、乳腺外佩吉特病、黑素细胞肿瘤、原位黑色素瘤、侵袭性黑色素瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑色素瘤、皮肤淋巴瘤，以及源自或局限于皮肤的任何其他肿瘤、高增殖性或者炎症病况。

具体实施方式

实例

提供下列实例用于示出本公开中所描述的一些概念。虽然认为每个实例提供了对组成、制备方法和用途的特定独立实施方案，但是不应认为实例限制了本文所述的更一般性实施方案。因此，本文所提供的描述不应理解为限制本公开，并且建议读者将权利要求的特性视为更广泛的描述。

已经使用上述公开的方法和装置进行了治疗光化性角化病的研究。试验旨在研究均匀非平衡非热性大气压等离子体(“NTAP”)在治疗光化性角化病中的作用。NTAP已显示了在体外选择性地诱导包括鳞状细胞癌细胞在内的癌细胞系的凋亡。研究还表明，NTAP还可以上调局部以及肿瘤特异性的全身免疫反应。这可导致对光化性角化病的免疫学优势。

进行了单次治疗，以及短期随访和病历系列实验。在该治疗中，五位患者在获得知情同意后登记入组。其中三位患者经活检证实为光化性角化病，两位患者经临床诊断为光化性角化病。治疗疗程要求在目标病变上使用本公开中通篇所述的NTAP装置进行单次治疗。治疗之后一个月，临床评估结果。通过比较治疗前照片与治疗后照片，对结果进行了额外分析。

考虑最终结果的不同等级。如果除了轻微的部位红斑之外，没有残留可见或可触知的病变，该结果被归类为“完全解决”。根据临床从业者评估，如果病变(颜色、尺寸等)至少有50％的改善，则改善结果被归类为“显著改善”。如果根据检查和照片比较，临床医师评估的改善率地于50％，则归类为“轻微”或“无改善”等级。

在该实验治疗中使用特定等离子体发生设备。使用提供在200Hz、脉冲宽度为20ns的20kV脉冲的脉冲发生器。这些方法更具体地描述在Fridman G.、Peddinghaus M.、Balasubramanian M.等人在2006年26：425-442的Plasma Chemistry and PlasmaProcessing中的“Blood coagulation and living tissue sterilization by floating-electrode dielectric barrier discharge in air”中，出于任意和所有目的并且具体地为了在本文所述的实验研究中所使用的参数描述，所述文献全文引入。

在其他实施方案中，脉冲发生器可以提供范围在5至25kV的脉冲。在其他实施方案中，脉冲发生器可以提供脉冲宽度为100ps至500ns或脉冲宽度10ns至50ns的脉冲。在另一些实施方案中，脉冲发生器可以提供频率50至500Hz的脉冲。在另一实施方案中，脉冲发生器可以提供频率约400Hz的脉冲。

脉冲发生器将能量供应至长度为10cm且厚度1mm的、覆盖有直径5mm的石英的铜电极。所使用的专用装置来自于www.fidtechnology.com的德国FID GmbH。应当理解，可以使用与本说明书中通文所述不同的其他等离子体发生装置，本公开内容不局限于该实验中所使用的专用装置。

在该实验研究中，选择了等离子体发生装置的选定参数，以在避免任何组织病变所需的高水平等离子体均匀性下提供足够的治疗剂量。每个病变被处理大约1-2分钟。通过在治疗区域上轻柔地移动电极进行治疗。纳秒脉冲机制可能比交替疗法更有利的，因为它们允许更受控地递送等离子体以诱导应激介导的路径。这可能使甚至癌前细胞比其他或正常细胞对治疗选择性地更敏感。

一共治疗了1处个病变。治疗之后一个月，九处已治疗病变显示了完全的临床缓解。三处病变显著改善。五处病变显示轻微或无改善。该研究中的所有患者均未经历与治疗相关的任何不良反应。没有立即或延迟的治疗部位反应的投诉。参考图3，顶部画面示出了治疗之前受光化性角化病折磨的皮肤样本。图3的底部画面示出了治疗后一个月出现的同一皮肤的样本。

这些结果表明，NTAP可以作为一种有效的、耐受性好的光化性角化病疗法。另外，还进行了涉及不同治疗设置、治疗频率和更长随访期的其他实验。该实验研究的疗效数值与其他当前广泛使用的方法的报告数值相当。由于NTAP具有高的耐受性和高效性，NTAP是目前治疗光化性角化病的一种有利替代疗法。

虽然已经结合各幅附图的各个实施方案来描述本公开内容，但是本领域技术人员将意识到，可以对上述实施方案进行改变，而不脱离其广泛的发明性概念。因而，应当理解，本公开内容不局限于所公开的特定实施方案，并且旨在覆盖在如权利要求所限定的本公开内容的精神和范围内的修改。

如上在各个实施方案的范围内所述的本公开内容的特征可以在单一实施方案中组合。相反地，出于简明起见，在单一实施方案中描述的本公开的各个特征可以被分别提供或者以任何子组合提供。最终，虽然可以描述实施方案作为一系列步骤的一部分或更常规结构的一部分，每个所述步骤还可以认为其自身是可与其他实施方案组合的独立实施方案。

除非本文中特别指明，本文中引用的数值范围仅旨在用于作为独立指代落入范围内的各个独立值的速记方法，并且各个独立值包括在说明书中，如同独立在本文中引述。本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序执行，除非本文中另外指明或者文中清楚地提出相反的说法。

正如本领域技术人员将意识到的，根据这些教导，可以对本发明进行大量修改和改变，并且这些都由此得以预期。出于所有目的，或者至少其在所引用的上下文中的教导，本说明书中引用的所有参考文献通过引用将其全文并入本申请。

Claims (8)

1.一种用于治疗患者组织的光化性角化病的方法，该方法包括：

引导非热性大气压等离子体于具有光化性角化病的组织的区域上历时一段时间，有效引起所述角化病的至少局部改善。

2.根据权利要求1所述的方法，其中采用一种装置形成等离子体，所述装置具有高压电极和被构建提供介质阻挡放电(DBD)的绝缘或半导体屏障。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述一段时间有效引起可见或可触知的角化病病变在治疗之后减少至少10-50％。

4.一种用于治疗患者组织的光化性角化病的装置，该装置包括：

高压电极、绝缘或半导体屏障、能够提供电压的电力源、以及脉冲发生器；

该装置能够产生非热性等离子体。

5.根据权利要求4所述的装置，其中所述屏障是或者包括陶瓷，有机或无机聚合物，玻璃，或其他的碳化物、氮化物或氧化物绝缘体，包括石英在内。

6.根据权利要求4所述的装置，其中所述电力源提供范围为10kV至50kV、优选20kV的电力。

7.根据权利要求4所述的装置，其中所述脉冲发生器提供范围为50Hz至3500Hz、优选约200Hz的脉冲。

8.根据权利要求4所述的装置，其中所述脉冲发生器提供范围为100ps至500ns、优选约2ns的脉冲。