CN109922712A - 具有滴定辅助的神经刺激器 - Google Patents

Abstract

一种神经刺激滴定的方法。方法包括为由可植入医疗设备传递的电信号设置滴定参数，用滴定参数和积极性配置文件启动滴定，通过增加电信号的电流振幅、频率、脉冲宽度或占空比中的至少一个直到达到阈值或检测到副作用来执行滴定，在等待来自患者或护理人员的命令时暂停滴定，以及响应于从外部设备接收到授权而恢复滴定。

Description

具有滴定辅助的神经刺激器

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2016年6月13日提交的第15/181,177号美国专利申请的优先权和权益，其在此通过引用以其整体并入。

背景

本公开大体上涉及神经刺激，并且更具体地涉及用于管理刺激的滴定的改进的系统和方法。

慢性心力衰竭(CHF)和其他形式的慢性心功能障碍(CCD)可能与交感神经和副交感神经系统的自主失衡有关，如果不治疗的话可导致心脏心律失常(arrhythmogenesis)、心脏功能逐渐恶化、并最终导致患者死亡。CHF病理学上特征在于升高的神经兴奋状态并伴有具有减少的迷走神经活动的受损的动脉和心肺压力感受性反射(baroreflex)功能的生理表征。

CHF触发交感肾上腺(交感)神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮激素系统的补偿性激活(compensatory activation)，这最初有助于补偿恶化的心脏泵血功能，但随着时间的推移可能促使进行性左心室功能障碍和有害的心脏重构。患有CHF的患者发生快速性心律失常(例如心房颤动(AF)、室性快速性心律失常(室性心动过速(VT)和心室颤动(VF))以及心房扑动)的风险增加，尤其是当潜在的发病是冠心病、心肌病、二尖瓣脱垂或其他瓣膜性心脏病的形式时。交感肾上腺激活由于在心脏内、心脏上或心脏周围的交感神经纤维的神经元动作以及通过肾上腺素(epinephrine)(肾上腺素(adrenaline))的释放也显著增加快速性心律失常的风险和严重性，这可以加剧已经升高的心率。

一般来说，用于管理CCD的护理的标准在不断发展。例如，已经提出了新的治疗方法，该方法采用对神经结构的电刺激，直接解决潜在的心脏自主神经系统失衡和失调。在一种形式中，对颈部迷走神经的受控制的刺激有益地调节心血管调节功能。迷走神经刺激(VNS)用于药物难治性(drug-refractory)癫痫和抑郁症的临床治疗，并且最近已经被提议作为诸如CHF的心脏病的治疗性处理。

VNS治疗通常需要植入神经刺激器，在神经刺激器可以被激活并且患者可以开始接受VNS治疗之前，手术过程需要几个周的恢复。即使在恢复和神经刺激器的激活之后，VNS的全部治疗剂量也不是立即传递给患者，以避免引起患者明显的不适和其他不良副作用。相反，为了允许患者适应VNS治疗，利用滴定过程，其中在医生的控制下在一段时间内逐渐增加强度，其中在VNS治疗强度的连续增加之间向患者给予一定时间以适应新的强度。随着在每个新的强度水平下长期施加刺激，患者的耐受阈值或耐受区边界逐渐增加，从而允许在随后的滴定疗程(titration session)期间强度增加。实际上，滴定过程可花费明显更长的时间，因为强度的增加通常由医生或其他保健提供者执行，因此，对于进行滴定过程中的每个步骤，患者都必须去往提供者的办公室以执行滴定调整。提供者的办公室中的日程安排冲突会增加滴定疗程之间的时间，从而延长整个滴定过程，在此期间，需要VNS的患者不会在全治疗强度下接受VNS。

对于接受VNS治疗以治疗癫痫的患者来说，在一段较长的时间(例如6至12个月)内持续的滴定过程在某种程度上可以是可接受的，因为患者的健康状况通常不会在这段时间内恶化。然而，对于因其他健康状况(诸如CHF)而接受治疗的患者，如果不治疗的话，该患者的状况可能迅速恶化。因此，当治疗患有时间敏感疾病(例如CHF)的患者时，完成VNS滴定过程的紧迫性要大得多。

因此，仍然需要一种方法来有效滴定用于治疗慢性心功能障碍和其他疾病的神经刺激治疗，同时最小化由滴定或VNS治疗本身引起的副作用和相关不适。

概述

提供了用于向患者传递神经刺激治疗的系统和方法。滴定过程被用来逐渐将刺激强度增加到期望的治疗水平。该滴定过程可以最小化完成滴定所需的时间量，以便开始在治疗上期望的水平下传递刺激。

一个实施例涉及执行神经刺激滴定的方法。方法可以包括对从可植入脉冲发生器传递给患者的神经刺激信号的滴定，其中根据第一组参数然后根据第二组参数传递神经刺激信号。第一组参数可以具有关于输出电流、频率、脉冲宽度和/或占空比的第一值，并且第二组参数可以具有关于输出电流、频率、脉冲宽度和/或占空比的第二值，并且第二值在幅度上可以大于第一值。方法包括接收与预定义的滴定暂停点(hold point)和/或患者响应于神经刺激信号所经历的副作用的指示相关联的暂停指示信号(hold indicator)。滴定的中间暂停可以启动，其中对于预定义的滴定暂停点的中间暂停是第二参数组神经调节信号的延续，并且其中对于副作用指示的中间暂停返回到符合第一组参数的神经调节信号。接收到滴定恢复的指示可以导致中间暂停终止。方法可以继续对符合第二或第三组参数的神经刺激信号的随后的传递，然后将神经刺激信号分别修改为符合第三或第四组参数，其中与第二值相比，第三或第四组参数具有关于输出电流、频率、脉冲宽度和/或占空比的更大的幅度。方法可以继续接收与预定义的滴定暂停点和/或另一副作用的另一指示相关联的另一暂停指示信号，并且该方法可以导致对于预定义的滴定暂停点的另一中间暂停的启动，该另一中间暂停继续传递先前的神经刺激信号，并且可以导致对于另一副作用的指示的另一中间暂停的启动，该另一中间暂停将神经调节信号返回到第二或第三组参数，直到接收到滴定恢复的另一指示，其终止另一中间暂停。

另一实施例涉及神经刺激系统。系统可以包括能够向患者提供神经刺激信号的神经刺激系统，其中神经刺激系统具有：可植入脉冲发生器，其根据管理神经刺激信号的滴定的滴定方案来生成神经刺激信号；电极，其被配置为向患者传递神经刺激信号；以及将电极耦合到可植入脉冲发生器的导线。处理器可以被配置为通过发出允许可植入脉冲发生器传递符合第一组参数的神经刺激信号的控制信号并且然后修改神经刺激信号以符合第二组参数来实现滴定方案。第一组参数和第二组参数可以具有关于输出电流、频率、脉冲宽度和/或占空比的第一值和第二值，并且第二值在幅度上可以大于第一值。滴定方案的实施可以继续接收与预定义的滴定暂停点和/或副作用的指示相关联的暂停指示信号，导致对于预定义的滴定暂停点的中间暂停的启动，该中间暂停继续先前的神经刺激信号，并且导致对于副作用的指示的中间暂停的启动，该中间暂停返回到符合第一组参数的神经调节信号，直到接收到终止中间暂停的滴定恢复指示。在接收到滴定恢复的指示之后，滴定方案的实施可以继续利用促使符合第二组或第三组参数的神经刺激信号的传递的附加控制信号，并且修改神经刺激信号以符合第三组或第四组参数，其中第三组或第四组参数分别具有在幅度上大于第二组或第三组的值。处理器可以接收与预定义的滴定暂停点和/或副作用的指示相关联的另一暂停指示信号，并且启动对于预定义的滴定暂停点的另一中间暂停，该另一中间暂停是先前神经刺激信号的延续，并且可以启动对于另一副作用的指示的另一中间暂停，该另一中间暂停返回到符合第二或第三组参数的神经调节信号，直到接收到终止另一中间暂停的滴定恢复的另一指示。

在上述方法和系统的另外的变型中，在接收滴定恢复的指示之前可以有足以允许患者从保健提供者获得帮助和/或激活与可植入脉冲发生器通信的传感器的时间间隔。在另外的变型中，预定义的滴定暂停点是自滴定序列启动后经过的时间、振幅变化的幅度、振幅值、脉冲宽度变化的幅度和/或脉冲宽度值。在又一些变型中，预定义的滴定暂停点对应于具有更大积极性水平和更小积极性水平的滴定积极性配置文件(aggressivenessprofile)，其中更大积极性水平(相对于更小积极性水平)由参数变化之间的更短的时间间隔、更大的目标强度和/或参数变化之间的更大的增量值来定义。

前述概述仅是说明性的，且并非旨在以任何方式加以限制。除了上述说明性方面、实施例和特征之外，通过参考附图和下面的详细描述，其他的方面、实施例和特征将变得明显。

附图简述

根据参考附图做出的本公开的实施例的下面的详细描述，本公开的其他的特征、特性和优点对于本领域中的普通技术人员来说将变得明显，在附图中相似的参考字符指相似的要素。

图1是根据一个实施例通过示例的方式示出在男性患者中可植入迷走神经刺激设备的放置的正面解剖图。

图2A和图2B是根据示例性实施例分别示出图1的可植入神经刺激器和刺激治疗导线的图。

图3是根据示例性实施例示出用于与图1的可植入神经刺激器一起使用的外部编程器的图。

图4是根据示例性实施例示出在迷走神经原位(in situ)上的被设置在图2的刺激治疗导线上的适当位置的电极的图。

图5是根据示例性实施例的用于传递迷走神经刺激治疗的方法的流程图。

图6A和图6B是根据示例性实施例的滴定过程的流程图。

图7A和图7B是根据示例性实施例的神经刺激系统的框图。

详细描述

现在将参考某些示例和实施例描述本公开的各个方面，这些示例和实施例旨在说明而不是限制本公开。在本公开中任何内容都不旨在暗示所公开的实施例的任何特定特征或特性是必要的。保护范围由跟随本描述的权利要求而不是由本文描述的任何特定实施例限定。在转到详细示出示例实施例的附图之前，应当理解，本申请不限于在说明书中阐述或在附图中示出的细节或方法。还应当理解，术语仅用于描述的目的，且不应当被视为限制性的。

CHF和其他心血管疾病导致心血管系统自主控制的紊乱，促进增加的交感神经中枢流出和减少的副交感神经中枢流出。这些变化伴随着由沿着神经心脏(neurocardiac)轴的慢性交感神经过度激活(hyperactivation)引起的基础心率的升高。

迷走神经是多种多样的神经干，其包含交感神经和副交感神经纤维以及传入和传出纤维。这些纤维具有不同的直径和髓鞘形成，并且随后具有不同的激活阈值。随着强度的增加，这导致分级的反应。低强度刺激导致逐步变大的心动过速，然后随着强度的进一步增加，心动过速减弱，并且取而代之的是逐步变大的心动过缓反应。针对自主神经系统的波动的外周神经刺激治疗已经被证明改善一些患者的临床结果。具体而言，自主调节治疗导致在包括颈部迷走神经的神经纤维内同时产生和传播传出和传入动作电位。治疗通过结合自主神经系统的髓质和心血管反射控制成分来直接改善自主平衡。当刺激颈部迷走神经时，动作电位沿两个方向——向心脏传出地和向大脑传入地——远离刺激部位传播。传出动作电位影响固有的心脏神经系统和心脏以及其他器官系统，而传入动作电位影响神经系统的中枢元素。

可植入迷走神经刺激器——例如用于治疗药物难治性癫痫和抑郁症——可以适于在通过治疗性双向迷走神经刺激来管理慢性心功能障碍(CCD)中使用。图1是通过示例的方式示出了根据示例性实施例的在男性患者10中的可植入医疗设备(例如，如图1中所示的迷走神经刺激(VNS)系统11)的放置的正面解剖图。通过刺激系统11提供的VNS在几种动作机制下操作。这些机制包括增加副交感神经流出并且通过抑制去甲肾上腺素释放和肾上腺素受体激活来抑制交感神经作用。更重要的是，VNS触发内源性神经递质乙酰胆碱和其他肽能物质释放到突触间隙中，这具有多种有益的抗心律失常、抗凋亡和抗炎作用、以及中枢神经系统水平下的有益作用。

可植入迷走神经刺激系统11包括可植入神经刺激器或脉冲发生器12和刺激神经电极组件125。神经刺激器或脉冲发生器可以是电压刺激器，或者更优选地是电流刺激器。至少包括电极对的刺激神经电极组件125导电地连接到绝缘的导电导线组件13和电极14的远端。电极14可以以各种形式提供，诸如例如，螺旋电极、探针电极、袖套型电极(cuffelectrode)以及其他类型的电极。

植入后，可植入迷走神经刺激系统11可以通过外部编程器(例如图3中所示的并在下面进一步详细描述的编程器40)被远程访问。编程器40可由保健专业人员用于在植入到患者10中后检查并编程神经刺激器12，并在刺激滴定过程期间调整刺激参数。在一些实施例中，外部磁体可以提供基本控制。例如，电磁控制器可以使患者10或保健专业人员能够与植入的神经刺激器12交互，以实施对治疗传递和暂停的增强的控制。此外例如，外部编程器可以经由其它有线或无线通信方法(诸如例如，无线RF传输)与神经刺激系统11通信。可植入迷走神经刺激系统11和一个或更多个外部部件一起形成VNS治疗传递系统。

神经刺激器12通常被植入在患者的通常与待刺激的迷走神经15、16在相同侧(同侧)上的右胸或左胸区域中，但其他神经刺激器-迷走神经配置(包括对侧和双侧)也是可能的。如图1中所见，迷走神经通常包括两个分支，其从脑干向下分别延伸到患者的左侧和右侧。电极14通常被植入在迷走神经15、16上的锁骨19a-b和乳突之间的大致中间位置。电极可以被植入在左侧或右侧上。通过患者的颈部18的同侧上的侧颈切口(垂直于脊柱的长轴)而首先暴露颈动脉鞘和迷走神经15、16的选定分支，来植入导线组件13和电极14。然后将螺旋电极14放置到暴露的神经鞘上并被栓系住(tether)。在神经刺激器12和螺旋电极14的相应植入部位之间形成皮下隧道，导线组件13通过该隧道被引导到神经刺激器12并被牢固地连接。

在一个实施例中，神经刺激独立于心动周期被提供作为低水平维持剂量。刺激系统11双向地刺激左迷走神经15或右迷走神经16。然而，可以预期，可以利用多个电极14和多个导线13来同时地、交替地或者以其他各种组合进行刺激。刺激可以通过连续循环、间歇性和周期性电刺激的多模态应用，这些电刺激在参数上通过存储的刺激参数和定时周期来被定义。迷走交感神经复合体中的交感神经纤维和副交感神经纤维都被刺激。通常，颈部迷走神经刺激导致动作电位以双向方式从刺激部位传播。包括颈部迷走神经的神经元纤维内的动作电位的传入和传出方向上的双向传播的应用改善了心脏自主平衡。传入动作电位向在疑核、孤束核和运动背核中的髓质中的副交感神经系统的起源以及向在脊髓的中间外侧细胞柱中的交感神经系统的起源传播。传出动作电位向心脏17传播以激活心脏的固有神经系统的组成部分。左迷走神经15或右迷走神经16可由刺激系统11刺激。对于在相同的刺激频率和脉冲宽度下的心率效应，右迷走神经16相比于左迷走神经15具有适度略低(约30％)的刺激阈值。

VNS治疗通过包括神经刺激器12、导线组件13和电极14的三个植入的部件而被自主地传递到患者的迷走神经15、16。图2A和图2B是分别示出了图1的可植入神经刺激器12和刺激导线组件13的图。在一个实施例中，神经刺激器12可以从由德克萨斯州休斯顿的Cyberonics公司制造和销售的VNS Therapy Demipulse Model 103或AspireSR Model 106脉冲发生器修改得到，但也可以使用其他制造商和类型的可植入VNS神经刺激器。刺激导线组件13和电极14通常被制造为组合的组件，并且可以从同样由Cyberonics公司制造和销售的例如基于螺旋电极内径的三种尺寸的Model 302导线、PerenniaDURA Model 303导线或PerenniaFLEX Model 304导线修改得到，但也可以使用其他制造商和类型的单插针接纳部兼容的治疗导线和电极。

首先参考图2A，系统20可以被配置为提供多模态迷走神经刺激。在维持模式中，神经刺激器12被参数化地编程以传递连续循环、间歇性和周期性接通-断开(ON-OFF)循环的VNS。这种传递在下面的神经中产生双向地——传入和传出——传播的动作电位。

神经刺激器12包括电脉冲发生器，该电脉冲发生器被调谐以通过触发在迷走神经15、16内传入和传出传播的动作电位来改善自主调节功能。神经刺激器12被封闭在由生物相容性材料(例如钛)构成的密封外壳21中。外壳21包含由电池23(例如锂单氟化碳一次电池或可充电二次单元电池)供电的电子电路22。电子电路22可以使用互补金属氧化物半导体集成电路来实现，该集成电路包括：微处理器控制器，其根据存储的刺激参数和定时周期来执行控制程序；电压调节器，其调节系统功率；包括其中存储刺激参数的可记录存储器29的逻辑和控制电路，其控制整个脉冲发生器功能，从外部编程器或其他外部源接收并实施编程命令，收集并存储遥测信息，处理感觉输入，并控制调度的和基于感觉的治疗输出；收发器，其使用射频信号与外部编程器远程通信；天线，其接收编程指令并将遥测信息传输到外部编程器；以及簧片(reed)开关30，其使用外部编程器、简单的患者磁体或电磁控制器提供对神经刺激器12的操作的远程访问。可记录存储器29可以包括易失性(动态)和非易失性/持久性(静态)形式的存储器，刺激参数和定时周期可以存储在其中。其它电子电路和部件是可能的。

神经刺激器12包括头部24以牢固地接纳并连接到导线组件13。在一个实施例中，头部24包围导线组件13的单个插针可被接纳到其中的接纳部25，但也可以提供两个或更多个接纳部以及相应的电子电路22。头部24可在内部包括导线连接器块(未示出)、定位螺钉、以及电连接到导线环的弹簧触点(未示出)，从而完成电路。

在一些实施例中，外壳21还可以包含心率传感器31，心率传感器31用接口与逻辑和控制电路电连接，该逻辑和控制电路接收患者的感测的心率作为感觉输入。心率传感器31使用ECG型电极来监测心率。通过该电极，可以通过检测心室除极来感测患者的心跳。在又一实施例中，多个电极可以用于感测电极对之间的电压差，其可以经历信号处理以进行心脏生理测量，例如，P波、QRS波群和T波的检测。心率传感器31将感测到的心率提供给控制和逻辑电路作为感觉输入，该感觉输入可以用于确定心律失常特别是VT的发病或存在，和/或监测并记录患者的心率随时间或响应于施加的刺激信号的变化。

接下来参考图2B，导线组件13经由电极14将电信号从神经刺激器12传递到迷走神经15、16。在近端，导线组件13具有导线连接器27，导线连接器27将绝缘电导线体转变成具有金属连接器环的金属连接器插针28。在植入期间，连接器插针28被引导穿过接纳部25进入头部24，并使用定位螺钉(未示出)牢固地紧固在适当位置处，以将导线组件13的一个电极电耦合到神经刺激器12，同时弹簧触点(未示出)与连接到另一个电极的环电接触。在远端，导线组件13终止于电极14，电极14分叉成一对阳极和阴极电极62(如下面参考图4进一步描述的)。在一个实施例中，导线连接器27使用硅酮制造，并且连接器插针28和环由不锈钢制造，但也可以使用其他合适的材料。绝缘导线体13利用硅酮绝缘的合金导体材料。

在一些实施例中，电极14是螺旋的，并且放置在颈部迷走神经15、16周围的在上部和下部心脏分支与颈部迷走神经分离的位置下方的位置处。在替代实施例中，螺旋电极可以放置在上部心脏分支和下部心脏分支中的一个或两个与颈部迷走神经分离的位置上方的位置处。在一个实施例中，螺旋电极14围绕患者的迷走神经被定位，螺旋电极14的端部面向患者的头部。在替代实施例中，螺旋电极14围绕患者的迷走神经15、16被定位，被定向成螺旋电极14的端部面向患者的心脏17。在远端，绝缘电导线体13分叉成一对导线体，这一对导线体连接到一对电极。电极的极性可以被配置成近端阳极和远端阴极，或者近端阴极和远端阳极。

在植入前和在整个治疗期中，神经刺激器12可以用保健提供者可操作的控制系统来询问，该控制系统包括(在图3中示出的)外部编程器和编程棒(wand)以用于检查正确的操作、下载记录的数据、诊断问题、以及对操作参数编程。图3是示出用于与图1的可植入神经刺激器12一起使用的外部编程器40的图。外部编程器40包括保健提供者可操作的编程计算机41和编程棒42。通常外部编程器的使用限于保健提供者，而通过“磁体模式”向患者提供更有限的手动控制。

在一个实施例中，外部编程器40执行被特别设计以询问神经刺激器12的应用软件45。编程计算机41通过有线或无线数据连接与编程棒42接口连接。编程棒42可以从由Cyberonics公司制造和销售的Model 201Programming Wand修改得到，并且应用软件45可以从由Cyberonics公司许可的Model 250编程软件套件修改得到。外部编程器40、编程棒42和应用软件45的其他配置和组合是可能的。

编程计算机41可以使用通用可编程计算机来实现，并且可以是个人计算机、膝上型计算机、超极本(ultrabook)计算机、上网本计算机、手持计算机、平板计算机、智能电话或其他形式的计算设备。编程计算机41通过这些设备中常规存在的那些部件起作用，这些部件包括例如，中央处理单元、易失性和持久性存储器、触敏显示器、控制按钮、外围输入和输出端口以及网络接口。计算机41在应用软件45的控制下操作，应用软件45以程序代码的形式作为一系列过程或方法模块或步骤由编程的计算机硬件来执行。计算机硬件、固件和软件的其他集合或配置是可能的。

在操作上，编程计算机41当使用编程棒42通过无线遥测连接到神经刺激器12时可以被保健提供者用来远程询问神经刺激器12并修改存储的刺激参数。编程棒42提供在由编程计算机接受和输出的数字数据和用于与神经刺激器12通信所需的射频信号格式之间的数据转换。在其他实施例中，编程计算机可以使用其他无线通信方法(例如无线RF传输)与植入的神经刺激器12通信。编程计算机41还可以被配置为接收输入，例如从(例如，植入的或外部的)患者传感器接收的生理信号。这些传感器可以被配置为监测一个或更多个生理信号，例如，生命体征(诸如体温、脉搏率、呼吸率、血压等)。这些传感器可以直接耦合到编程计算机41，或者可以耦合到接收传感器输入并将输入传输到编程计算机41的另一个仪器或计算设备。根据一些实施例，编程计算机41可以监测、记录和/或响应生理信号，以实现刺激传递。

保健提供者通过包括一组输入控件43和可视显示器44的用户界面操作编程计算机41，可视显示器44可以是触敏的，在该用户界面上监控进展、查看下载的遥测数据和记录的生理数据、以及审查并修改可编程刺激参数。遥测数据可以包括关于设备历史的报告，该报告提供患者标识符、植入日期、型号、序列号、磁体激活、总接通时间、总操作时间、制造日期、以及设备设置和刺激统计，以及包括关于设备诊断的报告，该报告包括患者标识符、模型标识符、序列号、固件构建号、植入日期、通信状态、输出电流状态、测量的传递电流、导线阻抗以及电池状态。其他种类的遥测数据或遥测报告是可能的。

在询问期间，编程棒42由其手柄46保持，并且编程棒42的底表面47放置在患者的胸部上，位于植入的神经刺激器12的位置上方。一组指示灯49可以辅助棒的正确定位，并且一组输入控件48使得编程棒42能够被直接操作，而不需要保健提供者利用经由编程计算机41的控制输入而笨拙地协调物理棒操作。通过射频信号接口技术而无线地进行编程指令的发送以及遥测信息的接收。其他编程计算机和编程棒操作是可能的。

图4是示出了在迷走神经15、16原位50上的被设置在图2的刺激导线组件13上的适当位置的螺旋电极14的图。尽管参考植入的具体方式和取向进行了描述，但是具体的手术方法和植入部位选择细节可能会改变，取决于医生判断和患者身体结构。

在一个实施例下，螺旋电极14可以定位在患者的迷走神经61上，被定向成螺旋电极14的端部面向患者头部。在远端，绝缘电导线体13分叉成一对导线体57、58，导线体57、58连接到一对电极51、52。电极51、52的极性可以被配置成近端阳极和远端阴极，或者近端阴极和远端阳极。此外，锚固绳(anchor tether)53紧固在导线体57、58上面或与导线体57、58连接，其在植入后保持螺旋电极在迷走神经61上的位置。在一个实施例中，电极51、52的导体使用铂和铱合金制造，而电极51、52和锚固绳53的螺旋材料是硅酮弹性体。

在手术期间，电极51、52和锚固绳53在患者的头部附近缠绕迷走神经61，各自借助于一对由聚酯或其它合适材料制成的缝线54、55、56，这有助于外科医生将各自的螺旋分开。电极51、52的导线体57、58被定向在患者的头部的远端，并且彼此平行地对齐并且平行于迷走神经61对齐。应变消除(strain relief)弯曲部60可以在远端上形成，其中绝缘电导线体13例如平行于螺旋电极14对齐，并通过多个系拴件(tie-down)59a-b附着到邻近的筋膜(fascia)。

神经刺激器12在电子电路22的控制下传递VNS。存储的刺激参数是可编程的。每个刺激参数可以被独立地编程，以定义治疗刺激和抑制的周期的特征，以确保对患者10的最佳刺激。可编程刺激参数包括输出电流、信号频率、脉冲宽度、信号接通时间、信号断开时间、磁体激活(对于专门由“磁体模式”触发的VNS)、以及重置参数。其他可编程参数也是可能的。此外，预先选择的刺激参数的集合或“配置文件(profile)”可以通过外部编程器被提供给医生，并在被编程到神经刺激器12中之前针对患者的生理需求被细调。

治疗上，VNS可以作为一组多模态治疗剂量被传递，该组治疗剂量是通过存储的刺激参数和定时周期在神经刺激器12内预先指定的系统输出行为，刺激参数和定时周期在固件中被实现并由微处理器控制器执行。治疗剂量包括维持剂量，该维持剂量包括在脉冲振幅大于0mA(“治疗接通”)的时段期间和在脉冲振幅为0mA(“治疗断开”)的时段期间的持续循环、间歇性和周期性循环的电刺激。

神经刺激器12可以在有或没有集成心率传感器的情况下操作。此外，在集成无导线心率监测器可用的情况下，神经刺激器12可以提供自主心血管驱动评估和自控滴定。最后，神经刺激器12可以用于对抗觉醒时的自然昼夜节律交感神经激增(surge)，并且管理睡眠期间或伴随睡眠的心率失常特别是睡眠呼吸暂停发作的风险。

几类可植入医疗设备使用电流作为刺激载体来提供治疗。当这样的系统刺激某些器官或身体结构(如迷走神经)时，在不经历称为滴定的过程的情况下，患者通常不能很好地耐受电刺激的治疗水平。滴定是递增地增加由植入设备采用的刺激参数以在达到或提高治疗益处的增加的水平下向患者传递刺激电流同时最小化可干扰刺激治疗的副作用的系统学方法或过程。滴定通常涉及给患者提供患者可耐受的初始刺激水平(即，低于初始耐受阈值)，等待一段时间使患者适应持续传递的初始刺激水平并定义患者的较高耐受阈值，然后将初始刺激水平增加到较高的刺激水平，在一些患者中，该水平大于初始耐受阈值，依此类推。该过程按顺序重复，其从在等待期内提供的刺激传递开始然后进行到刺激水平的增加，其定义下一序列的刺激传递和下一个等待期。

图5是示出了根据示例性实施例的用于传递迷走神经刺激治疗的方法的流程图。滴定过程400用于逐渐增加刺激强度至期望的治疗水平或维持剂量水平。如果在患者完全适应刺激信号之前刺激强度增加过快，患者可能会经历不期望的副作用，例如咳嗽、声音嘶哑、咽喉刺激或呼气反射。滴定过程在可耐受的水平内逐渐增加刺激强度，并保持该强度一段时间，以允许患者适应强度的每次增加，从而逐渐增加患者的副作用耐受区边界，以适应随后强度的增加。滴定过程持续进行，直到达到充分的适应。在实施例中，滴定过程是自动化的，并且由植入的设备执行，而不需要由受试者或保健提供者手动调整刺激强度。如下文将更详细描述的，充分的适应是包括以下项的一个或更多个的复合阈值：可接受的副作用水平、目标强度水平以及目标生理反应。在一些实施例中，充分的适应包括所有三个目标：可接受的副作用水平、目标强度水平以及目标生理反应。

在一些实施例中，滴定过程是自动化和医生输入的混合。如下文将更详细描述的，医生可以使用中间暂停来在某个阈值(例如，某些天数或周数、某些刺激参数值等)处停止自动滴定，并在恢复自动滴定之前对患者进行评估。医生可以接收图形滴定历史，以审查自动滴定过程是如何从一个序列进行到下一个序列的。图形滴定历史可以包括标记。标记可以表示中间暂停、在邻近序列之间何时达到目标参数等等。在医生恢复自动滴定后，下一个序列的自动滴定可以继续进行，直到达到下一个中间暂停。

如上所述，可能希望最小化完成滴定过程所需的时间量，以便开始以治疗所需的水平传递刺激，特别是当患者因紧急情况(例如CHF)接受治疗时。此外，期望以实现期望的治疗效果所需的最小水平利用维持剂量强度。这可以降低对神经刺激器的功率需求并且减少患者的不适。

已经观察到，患者的副作用配置文件对刺激输出电流比对其他刺激参数(例如频率、脉冲宽度和占空比)更敏感。因此，对刺激输出电流的适应是完成滴定过程中的主要因素。还观察到，如果其它刺激参数保持在低于目标水平的水平，则输出电流可以增加到更高的水平，而不会引起当其它参数处于目标水平时会产生的不希望的副作用。因此，增加目标输出电流而将其他刺激参数(特别是脉冲宽度)保持在降低的水平相比于通过试图在目标脉冲宽度下刺激时增加输出电流实现的可以导致更快的适应和更短的总滴定时间。

再次参考图5，在步骤401中，包括神经刺激器12、神经刺激导线组件13以及一对电极14的刺激系统11被植入在患者中。在步骤402中，患者经历可选的术后恢复期，在此期间允许手术切口愈合并且不发生VNS治疗。这个时期可以持续例如手术后两周。在步骤403中，刺激治疗随着滴定过程的启动而启动。在该滴定过程期间，通过调整一个或更多个刺激参数(包括输出电流、脉冲宽度、信号频率和占空比)来滴定VNS治疗，如将在下面更详细地描述的。滴定过程的完成确定了要用于在步骤404中传递的随后维持剂量的刺激强度。可以选择这些维持剂量以供应提供期望治疗结果所需的最小刺激强度。

图6A是示出根据示例性实施例的滴定过程500的流程图。过程500包括设置滴定参数(步骤501)、启动滴定(步骤502)、在中间暂停时停止滴定(步骤503)以及恢复滴定(步骤504)。

在步骤501中，医生经由编程器40设置滴定参数，这些参数由可植入迷走神经刺激系统11接收。在一些实施例中，滴定参数可以由医生选择的一个或更多个滴定算法定义，或者可以作为编程医生可以采用的优选或推荐的滴定参数列表呈现给医生。在其他实施例中，代替向医生提供具有固定算法值的设置滴定算法，可以向医生提供可以手动调整的默认值。对于振幅、脉冲宽度、频率和/或占空比的滴定参数起始值、目标值和/或增量值可以是可调整的，滴定步骤之间的时间间隔也是可调整的。一天中的时间和治疗开始的延迟也可以作为滴定参数是可编程的。滴定参数还可以包括一个或更多个中间暂停，其维持某些参数直到医生指示自动滴定可以继续。医生可能会受到限制，因此只能对一组选择的参数进行修改，或者一些参数可能会被认为处于锁定状态直到由医生解锁。在一些实施例中，医生能够修改大量滴定参数(例如，10-12个参数)。可替代地，代替让医生控制滴定参数值本身，医生对滴定过程的选项可以被呈现为一组“积极性”选项以供从中选择，每个选项将由系统用来确定要使用的值。例如，医生可能够从积极配置文件、中等配置文件或轻度配置文件(敏感)中进行选择，其适合于不需要详细滴定参数编程的某些类型的患者。可以使用更多或更少的积极性配置文件，并且积极性配置文件可以对应于患者的总体健康状况、患者对刺激治疗或滴定过程的敏感性、或者患者的病史。医生选择的积极性配置文件可以导致选择一组预定的滴定参数。预定的滴定参数可以在不同的积极性配置文件之间变化，并且一些滴定参数可以在各个积极性配置文件之间保持恒定或类似。例如，积极配置文件可能适合于对滴定过程具有高耐受性的患者，并且(例如与中度或轻度配置文件相比)可以包括滴定步骤之间的更短的时间间隔、更高强度的目标值、和/或更大的增量值，与中度或轻度配置文件相比这可导致更快地达到合适的治疗水平。虽然一些参数可以促进更积极的滴定进程，但是一些参数可以与其他配置文件(例如，滴定暂停)的参数一致。在一些实施例中，每个积极性配置文件可由系统映射到一组参数或一定范围的参数。例如，如果用户选择积极配置文件，则系统可以接收用户选择并将一个或更多个参数(例如，振幅、脉冲宽度、频率、占空比、滴定步骤之间的间隔、和/或其他参数)的值设置为第一组值。如果用户选择中等配置文件，则系统可以将参数的值设置为不同于与积极配置文件相关联的组的第二组预定的值或预定范围的值。在一些实施例中，医生被限制为修改在边界值的范围内的参数。范围可以是针对默认参数的范围，或者可以针对积极性选项单独设置(例如，积极配置文件和中等配置文件的范围可以不同，但是对于一些参数可以重叠)。医生可能够定制预设配置文件中的参数。在步骤502中，医生使用在501定义的滴定参数启动滴定。

在步骤503中，滴定在滴定暂停时停止。滴定暂停可以是由医生在步骤501期间设置的中间暂停。VNS系统11可以根据下面所述的过程600执行自动滴定。然而，(通过编程器40)向医生提供指定中间点的选项，滴定算法将在该中间点处暂停并等待医生的手动(基于编程器的)激活。这些暂停点可以是基于时间的(例如，在2、4、6和/或8周的滴定之后)或基于刺激的(例如，一旦刺激振幅达到1.0、1.5、2.0和/或2.5mA)。这将允许医生在决定继续滴定之前在诊所对患者进行评估。一旦已对患者进行了评估，医生就用编程器40解除对滴定的暂停。医生也可以在临床评估期间修改参数。

在初始设置期间，可以为整个滴定过程预定义暂停。可替代地，医生在评估患者时可以有设置新的中间暂停的选项。在整个滴定过程中，中间暂停可以是一致的(例如，每2周，每0.5mA等)。在另一个实施例中，中间暂停对于至少一次暂停是不同的(例如，到第一次暂停为4周，每次随后暂停为2周等)。在另一个实施例中，中间暂停可以是参数的组合(例如，振幅和脉冲宽度)。在一些实施例中，可以将暂停设置为在满足两个参数时开始，或者在满足一个参数时开始。在另一个实施例中，一个参数不能超过暂停值，并且将保持恒定直到达到第二参数。在一些实施例中，两个参数将根据自动滴定发展，直到两个参数都满足中间暂停值，但是一个参数可能超过中间暂停，直到第二参数达到中间暂停值。医生可以有根据需要设置更多或更少的中间暂停的选项。

在中间暂停之间的自动滴定期间，VNS系统11可以是完全自动的或部分自动的。在一些实施例中，滴定在没有来自患者或保健提供者的任何干预的情况下被执行。如关于图6B所述的，该实施例还自动检测患者副作用和不耐受性，并调整刺激参数以保持在副作用阈值以下。在另一个实施例中，VNS系统11可以随时间缓慢地自动调整刺激参数，而无需来自保健提供者的任何额外的干预。因为系统可能无法确定刺激是否导致不可耐受的副作用，所以它可以被配置成依靠患者滑动磁体来指示不可耐受的副作用水平。VNS系统11然后可以响应于患者磁体激活来调整刺激参数。

例如，患者可能需要在10周时段内总共10±2次门诊就诊，以达到目标刺激强度。所需门诊就诊的频率对患者和提供者来说都是麻烦的，并且对治疗的采用造成了障碍。此外，所需门诊就诊的频率延长了将患者滴定至目标刺激强度所需的时间。然而，医生可能对完全自动滴定持怀疑态度，并希望确保患者不会经历不可耐受的副作用，并能充分地适应刺激。通过允许医生设置参数，并对患者进行中期评估，但仍然允许在就诊之间自动执行滴定，达到目标刺激的时间周期可以缩短，同时给予医生对滴定过程更多的控制。优选地，仅通过使用中间暂停来减少所需的门诊就诊的次数和滴定过程的总时间范围。与中间暂停相关的任何时间损失被认为明显小于自动滴定过程导致的时间损失，其引起副作用并最终要求患者承受重新滴定方案。

在步骤504中，恢复滴定。医生可以在对患者进行评估后使用编程器40恢复滴定。当医生恢复滴定时，他们可以有修改刺激参数和/或中间暂停的选项。可以使用自动滴定恢复滴定，直到达到下一个中间暂停。该过程可以持续直到达到治疗参数。

图6B是示出根据示例性实施例的滴定过程600的流程图。当首先启动滴定过程时，神经刺激器11被配置成生成具有初始刺激参数集的刺激信号。初始参数集可以包括初始输出电流、初始频率、初始脉冲宽度、以及初始占空比。各种初始参数设置可以变化，但是可以被选择为使得一个或更多个参数被设置在低于预定义的目标参数集水平的水平上，使得滴定过程用于逐渐增加强度参数以实现充分的适应。在一些实施例中，初始频率被设置在目标频率水平上，而初始输出电流、初始脉冲宽度和初始占空比被设置为低于它们各自的目标水平。在一个实施例中，目标参数集包括10Hz频率、250μ秒脉冲宽度、14秒接通和1.1分钟断开的占空比、以及1.5mA-3.0mA之间的输出电流(例如，右侧刺激为2.5mA，以及左侧刺激为3.0mA)，并且初始参数集包括10Hz频率、130μ秒脉冲宽度、14秒接通和1.1分钟断开的占空比、以及0.25mA-0.5mA之间的输出电流。在其他实施例中，目标参数集包括5Hz频率，其代替10Hz频率使用。如关于图6A所讨论的，初始参数集还可以包括一个或更多个中间暂停。然而，这是示例性实施例，并且这些值并不旨在限制。可以实施其他频率、脉冲宽度、占空比和输出电流。基于患者对刺激的敏感性，初始和目标参数可以因患者而变化。虽然对于一些示例性参数(例如，频率和占空比)来说初始参数被示为等于目标参数，但是一些或所有参数可以具有不同于目标参数的初始参数。

在步骤601中，刺激系统向患者传递刺激。如果这是第一次滴定疗程，那么刺激将通过上述初始刺激参数集来传递。如果这是随后的滴定疗程，那么刺激强度将保持在前一滴定疗程结束时提供的相同水平上。可替代地，随后的滴定疗程可以从医生设置的水平开始，例如，在前一个滴定疗程结束时提供的水平之后的下一个滴定水平上。

在步骤602中，输出电流逐渐增加，直到刺激导致不可耐受的副作用水平，达到目标输出电流(例如，2.5mA)，或者实现充分的适应。如上所述，充分的适应是包括以下中一个或更多个的复合阈值：可接受的副作用水平、目标强度水平以及目标生理反应。根据一些实施例，目标生理响应包括刺激期间的目标心率变化。可以使用植入的或外部心率监测器监测患者的心率，并将刺激期间的患者的心率与患者的基线心率进行比较，以确定心率变化的程度。根据一些实施例，目标心率变化是4％和5％之间的心率变化。如果在滴定过程600期间的任何点实现了充分的适应，则滴定过程结束，并且导致充分适应的刺激强度被用于持续的维持剂量治疗传递。

输出电流可以以任何期望的增量增加，但是小的增量(例如，0.1mA或0.25mA)可能是期望的，以使能够进行更精确的调整。在一些情况下，输出电流增量可以由神经刺激器的最大控制能力确定。在初始滴定疗程期间，很可能将在输出电流达到目标水平或实现充分的适应之前完全达到患者的副作用耐受区边界。在判定步骤603，如果目标输出电流尚未达到，但是已经超过最大耐受副作用，则过程进行到步骤604。

在步骤604中，输出电流减少一个增量，以使副作用在可接受的水平内。此外，减小了频率。在初始频率为10Hz的实施例中，在步骤604中，可以将频率减小到例如，5Hz或2Hz。

接下来，在步骤605中，输出电流在减小的频率水平上再次逐渐增加，直到刺激导致不可耐受的副作用水平或达到目标输出电流(例如，2.5mA)。在判定步骤606，如果已经达到目标输出电流并且没有超过最大耐受副作用，则过程进行到步骤607，在该步骤滴定疗程结束。刺激系统可以被编程为在滴定疗程结束之前实现的最后参数设置下继续传递刺激信号。一段时间后，可以启动另一个滴定疗程，并且过程返回到步骤601。这可以是足以允许患者适应增加的刺激水平的任何时间段。例如，这可以是少至大约两天或三天、大约一至两周、大约四至八周、或者任何其他期望的时间段。

在一些实施例中，滴定疗程由刺激系统自动启动或者由患者启动，而不需要保健提供者的任何干预。这可以消除患者安排随后拜访保健提供者的需要，从而潜在地减少了滴定过程完成所需的总时间量。在这些实施例中，刺激系统可以包括生理监测器，例如，植入的心率传感器，其与刺激系统的控制系统通信，以使控制系统能够检测患者对滴定的生理反应，并在来自患者或保健提供者的输入减少或没有输入的情况下自动对本文所述的滴定过程进行调整。监测信号还可以使控制系统能够检测何时达到目标生理反应，并结束滴定过程。刺激系统可以附加地或替代地包括患者控制输入，以允许患者向控制系统传达已经超过了可接受的副作用水平。该控制输入可以包括患者可以在植入的神经刺激器上滑动的外部控制磁体，或者患者可以用来向控制系统提供输入的其他内部或外部通信设备。在这些自动启动的滴定疗程中，刺激系统可以被配置为在完成一个疗程之后启动下一个疗程之前等待一段时间。该段时间可以是预定的(例如，两天或三天)或者是可编程的。在另一个实施例中，刺激系统被配置为在启动下一个疗程之前等待直到接收到授权(即，中间暂停)。

返回到判定步骤606，如果没有达到目标输出电流，但是已经超过了最大耐受副作用，则过程进行到步骤608。在步骤608中，输出电流减小一个增量以恢复可接受的副作用条件，并且频率逐渐增加，直到刺激导致不可耐受的副作用水平或达到目标频率(例如，10Hz)。在判定步骤609，如果还没有达到目标频率，但是已经超过了最大耐受副作用，则减小频率以恢复可接受的副作用水平，并且过程进行到步骤607。再次，在步骤607中，当前滴定疗程结束，并且刺激系统可以被编程为在滴定疗程结束之前实现的最后参数设置下继续传递刺激信号。

在判定步骤609，如果在超过最大耐受副作用之前已经达到目标频率，则占空比逐渐增加，直到刺激导致不可耐受的副作用水平或者达到目标占空比(例如，14秒接通和1.1分钟断开)，此时过程进行到步骤607，并且滴定疗程结束，并且以引发可接受的副作用水平的最后强度持续传递刺激。

返回到判定步骤603，如果在超过最大耐受副作用之前已经达到目标输出电流，则过程进行到步骤611。在步骤611中，脉冲宽度逐渐增加，直到刺激导致不可耐受的副作用水平或达到目标脉冲宽度(例如，250μ秒)。在一些实施例中，在步骤611之前，减小输出电流(例如，高达50％)，并且在步骤611中，可以在该减小的输出电流下增加脉冲宽度。在达到目标脉冲宽度之后，输出电流可以被恢复到目标输出电流。在其他实施例中，可以减小输出电流(或者如上所述可以保持在步骤611之前建立的减小的水平下)，并且在步骤613中，在该减小的输出电流下频率和占空比逐渐增加。在达到目标输出电流后，输出电流的这种减小可以使患者能够在随后的滴定步骤中随着脉冲宽度、频率和占空比的增加而保持耐受性。

在判定步骤612，如果在超过最大耐受副作用之前没有达到目标脉冲宽度，则减小脉冲宽度以恢复可接受的副作用水平，并且过程进行到步骤607。再次，在步骤607中，当前滴定疗程结束。

如果在判定步骤612，在超过最大耐受副作用之前已经达到目标脉冲宽度，则过程进行到步骤613。在步骤613中，增加频率和/或占空比，直到刺激导致不可耐受的副作用水平或达到目标频率和目标占空比。可以在步骤612中同时地、顺序地或交替地增加频率和占空比。

在判定步骤614，如果在超过最大耐受副作用之前没有达到目标频率和/或目标占空比，则减小脉冲宽度和/或频率以恢复可接受的副作用水平，并且过程继续到步骤607，并且滴定疗程结束。在一些实施例中，在步骤607中表示的滴定疗程的结束指示已经达到中间暂停。然后，在拜访医生以解除中间暂停后，可以启动新的滴定疗程。

在判定步骤614，如果在超过最大耐受副作用之前已经达到目标脉冲宽度和目标频率，则所有刺激参数将已经达到它们的目标水平，并且滴定过程在步骤615结束。刺激治疗可以以目标刺激水平下的维持剂量继续进行。在一些实施例中，所达到的目标频率和占空比用于具有中间暂停的给定滴定疗程。在该情况下，患者会拜访保健提供者或医生进行评估。然后，医生会解除对滴定过程的暂停，或者启动治疗的开始。

在一些实施例中，在步骤604中，代替减小频率以便于增加输出电流，可以减小脉冲宽度。例如，在目标脉冲宽度为250μ秒的实施例中，脉冲宽度可以减小到例如150μ秒或更小。然后，方法进行到步骤605，在该步骤中，输出电流在减小的脉冲宽度水平下再次逐渐增加，直到刺激导致不可耐受的副作用水平或达到目标输出电流(例如，2.5mA)。

治疗也可以由神经刺激器12自主滴定，其中滴定以自定进度(self-paced)、自我监测的方式逐步发生。滴定疗程的进程可以按自主计划发生，或者可以在接收到来自患者的输入时启动。通常，期望患者10拜访他的保健提供者，以便使用外部编程器将由神经刺激器12存储在可记录存储器29中的刺激参数重新编程。可替代地，神经刺激器12可以被编程为通过使用如上所述的滴定疗程经由周期性递增增加而向上滴定(up titrating)VNS来自动滴定治疗。滴定过程600将继续，直到达到最终的治疗目标。

在滴定周期之后，治疗VNS(如在参数上由维持剂量操作模式定义的)被传递到迷走神经中的至少一个。刺激系统11以一种方式向患者10的颈部迷走神经传递电治疗刺激，该方式导致独立于心动周期的在左或右迷走神经的神经元纤维内动作电位的产生和(在传入和传出方向上的)传播。

图7A是根据示例性实施例的植入的神经刺激系统700的简化框图。植入的神经刺激系统700包括控制系统702、存储器703、可选的生理传感器704以及刺激子系统706，控制系统702包括被编程为操作系统700的处理器。生理传感器704可以被配置为监测各种患者生理信号中的任何一种，并且刺激子系统706可以被配置为向患者传递刺激信号。在一个示例中，生理传感器704包括ECG传感器或加速度计，以用于监测心率，并且刺激子系统706包括神经刺激器12，神经刺激器12被编程为向患者的迷走神经传递接通-断开循环的刺激。植入的系统700可以包括下面更详细描述的患者输入传感器705。

控制系统702被编程为激活神经刺激器12以向患者传递不同刺激强度的刺激信号，并响应于那些传递的刺激信号监测生理信号。

图7A中示出的外部编程器707可以被临床医生或患者用于与植入的系统700通信，以调整参数、激活治疗、获取由系统700收集的数据或向系统700提供其他输入。在一些实施例中，外部编程器707可以远离植入的系统700使用(例如，当患者不在诊所时)。例如，代替患者在滴定暂停期间进入诊所进行检查，临床医生可以远程检查患者(例如，电话呼叫、视频呼叫等)。临床医生然后可以使用外部编程器707来激活下一个滴定疗程，或者修改滴定的参数。在一些实施例中，外部编程器707可以提供指示患者已经达到滴定暂停的警报。在一些实施例中，患者接收指示已经达到滴定暂停的警报(例如，电子邮件、文本消息等)。在一些这样的实施例中，外部编程器707可以包括适于使用一个或更多个协议(例如，蜂窝、互联网等)进行长距离通信的通信电路。在一些实施例中，外部编程器707可以被配置成以规定的时间或时间窗对植入的系统700进行编程，在该时间或时间窗期间可以启动滴定疗程。这可以用来防止滴定疗程在晚上发生，在那时患者的睡眠可能被刺激强度的增加和引起的副作用干扰。

对植入的系统700的患者输入可以以各种方式提供。植入的系统700可以包括患者输入传感器705。如上所述，患者磁体730可以用于向系统700提供外部输入。当患者磁体730被放置在患者胸部上紧邻植入的系统700时，患者输入传感器705将检测由患者磁体730生成的磁场的存在，并向控制系统702提供控制输入。系统700可以被编程为接收患者输入，以设置其间将启动滴定疗程的时刻。

在其他实施例中，患者输入传感器705可以包括运动传感器(例如加速度计)，其被配置为检测在患者的胸部表面上的敲击。患者可以使用一种或更多种预定模式中的手指敲击来向植入的系统700提供控制输入。例如，当运动传感器检测到对患者的胸部的三次快速敲击时，这可以触发植入的系统700的操作(例如，启动滴定疗程)。可替代地，如果运动传感器在滴定疗程期间检测到预定模式的敲击，则植入的系统700将把这些敲击解释为指示已经超过了患者的耐受区边界的患者输入。

在其他实施例中，患者输入传感器705可以包括声学换能器或被配置成检测声学信号的其他传感器。系统700可以被编程为将某些声音的检测解释为患者输入。例如，患者可以利用电子设备(例如智能电话或其他便携式音频设备)来生成一个或更多个预定序列的音调。系统700可以被编程为将这些序列的音调中的每一个解释为不同的患者输入。

刺激信号传递的滴定和患者的生理反应(例如，心率)的监测可以有利地使用与刺激子系统706和生理传感器704两者通信的控制系统702来实现，例如通过将所有这些部件结合到单个可植入设备700中。根据其它实施例，如图7B所示，外部控制系统712可以在单独的植入设备中或在外部编程器720或其它外部设备中实现，以提供对植入的生理传感器714和刺激子系统716的控制和与植入的生理传感器714和刺激子系统716的通信，类似于关于图6A描述的那些。图7B中的外部编程器720可由临床医生或由患者用于调整刺激参数。外部编程器720可以与植入的医疗设备710无线通信，医疗设备710包括刺激子系统716和存储器713。在图示的实施例中，生理传感器714被结合到植入的医疗设备710中，但是在其他实施例中，传感器714可以被结合到单独的植入的设备中，可以在外部被提供并与外部编程器720通信，或者可以作为外部编程器720的一部分被提供。

虽然已经具体示出和描述了实施例，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上做出前述和其他改变。例如，在上述各种实施例中，刺激被施加到迷走神经。可替代地，脊髓刺激(SCS)可以代替迷走神经刺激或除迷走神经刺激之外用于上述治疗。SCS可以利用植入在硬膜外腔中的刺激电极、植入在下腹部区或臀区中的电脉冲发生器以及将刺激电极耦合到发生器的导线。

本公开设想用于完成各个操作的方法、系统和在任何机器可读介质上的程序产品。可以使用现有计算机处理器、或通过为此目的或其他目的而并入的恰当系统的专用计算机处理器或通过硬接线的系统来实现本公开的实施例。本公开的范围之内的实施例包括程序产品，其包括用于携带或具有存储于其上的机器可执行指令或数据结构的机器可读介质。这种机器可读介质可以是任意可用介质，其可通过通用或专用计算机或具有处理器的其他机器访问。举例来讲，这种机器可读介质可包括RAM、ROM、EPROM、EEPROM、CD-ROM或其他光盘储存器、磁盘储存器或其他磁储存设备、或可用于携带或存储以机器可执行指令或数据结构形式的所需程序代码的且可以通过通用或专用计算机或具有处理器的其他机器访问的任何其他介质。当信息通过网络或另一通信连接(硬接线的、无线的或硬接线或无线的组合)被传送或提供到机器时，该机器适当地将这个连接视为机器可读介质。因此，任意这种连接被适当地称之为机器可读介质。上面的组合也被包括在机器可读介质的范围内。机器可执行指令包括例如使得通用计算机、专用计算机或专用处理机器执行某一功能或一组功能的指令和数据。

尽管附图可以示出了方法步骤的特定顺序，但是该步骤的顺序可以不同于所描述的顺序。另外，可以同时或部分同时执行两个或更多个步骤。这种变化将取决于所选择的软件和硬件系统以及设计人员的选择。所有这种变化在本公开的范围之内。同样地，软件实现可以用具有基于规则的逻辑和其他逻辑的标准编程技术来完成以完成各个连接步骤、处理步骤、比较步骤和判决步骤。

此外，术语“或”在其包括性的意义上(而不是在其排他意义上)被使用，使得当用于例如连接元素的列表时，术语“或”意指列表中的一个、一些或所有元素。除非另有特别说明，否则诸如短语“X、Y和Z中的至少一个”的连接语言与上下文一起被理解为通常用于传达项目、术语等可以是X、Y、Z、X和Y、X和Z、Y和Z或者X、Y和Z。因此，这种连接语言通常不旨在暗示某些实施例需要X中的至少一个、Y中的至少一个和Z中的至少一个每个都存在。

虽然在这里公开了各种方面和实施例，但是其他方面和实施例对本领域中的技术人员将是明显的。在这里公开的各种方面和实施例是为了说明的目的，而不旨在为限制性的，其中真实范围和精神由所附的权利要求指示。

Claims (20)

1.一种滴定从可植入脉冲发生器传递给患者的神经刺激信号的方法，所述方法包括：

传递符合第一组参数的所述神经刺激信号，所述第一组参数具有关于输出电流、频率、脉冲宽度或占空比中的至少一个的第一值；

修改所述神经刺激信号以符合第二组参数，所述第二组参数具有关于输出电流、频率、脉冲宽度或占空比中的至少一个的第二值，所述第二值在幅度上大于所述第一值；

接收暂停指示信号，所述暂停指示信号与预定义的滴定暂停点或所述患者响应于符合所述第二组参数的所述神经刺激信号所经历的副作用的指示中的至少一个相关联；

响应于所述暂停指示信号启动所述神经刺激信号的滴定的中间暂停，对应于所述预定义的滴定暂停点的中间暂停是符合所述第二组参数的神经调节信号的延续，对应于所述副作用的指示的中间暂停返回到符合所述第一组参数的神经调节信号；以及

接收终止所述中间暂停的滴定恢复的指示。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括：

在接收到所述滴定恢复的指示之后，传递符合所述第二组参数的所述神经刺激信号；以及

修改所述神经刺激信号以符合第三组参数，所述第三组参数具有关于输出电流、频率、脉冲宽度或占空比中的至少一个的第三值，所述第三值在幅度上大于所述第二值。

3.根据权利要求2所述的方法，还包括：

接收另一暂停指示信号，所述另一暂停指示信号与所述预定义的滴定暂停点或者所述患者响应于符合所述第三组参数的所述神经刺激信号所经历的另一副作用的指示中的至少一个相关联；

响应于所述另一暂停指示信号，启动所述神经刺激信号的滴定的另一中间暂停，对应于所述预定义的滴定暂停点的另一中间暂停是符合所述第三组参数的神经调节信号的延续，对应于所述另一副作用的指示的另一中间暂停返回到符合所述第二组参数的神经调节信号；以及

接收终止所述另一中间暂停的滴定恢复的另一指示。

4.根据权利要求1所述的方法，还包括：

在接收到所述滴定恢复的指示之后，传递符合第三组参数的神经刺激信号，所述第三组参数具有关于输出电流、频率、脉冲宽度或占空比中的至少一个的第三值，所述第三值在幅度上大于所述第二值；以及

修改所述神经刺激信号以符合第四组参数，所述第四组参数具有关于输出电流、频率、脉冲宽度或占空比中的至少一个的第四值，所述第四值在幅度上大于所述第三值。

5.根据权利要求4所述的方法，还包括：

接收另一暂停指示信号，所述另一暂停指示信号与所述预定义的滴定暂停点或者所述患者响应于符合所述第四组参数的所述神经刺激信号所经历的另一副作用的指示中的至少一个相关联；

响应于所述另一暂停指示信号，启动所述神经刺激信号的滴定的另一中间暂停，对应于所述预定义的滴定暂停点的另一中间是符合所述第四组参数的神经调节信号的延续，对应于所述另一副作用的指示的另一中间暂停返回到符合所述第一组参数、所述第二组参数或所述第三组参数中的至少一组参数的神经调节信号；以及

接收终止所述另一中间暂停的滴定恢复的另一指示。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，在接收所述滴定恢复的指示之前有足以允许所述患者从保健提供者获得帮助和/或激活与所述可植入脉冲发生器通信的传感器的时间间隔。

7.根据权利要求3所述的方法，其中，在接收所述滴定恢复的另一指示之前有足以允许所述患者从保健提供者获得帮助和/或激活与所述可植入脉冲发生器通信的传感器的时间间隔。

8.根据权利要求5所述的方法，其中，在接收所述滴定恢复的另一指示之前有足以允许所述患者从保健提供者获得帮助和/或激活与所述可植入脉冲发生器通信的传感器的时间间隔。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预定义的滴定暂停点是自滴定序列启动后经过的时间、振幅变化的幅度、振幅值、脉冲宽度变化的幅度或脉冲宽度值中的至少一个。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预定义的滴定暂停点对应于滴定积极性配置文件，所述滴定积极性配置文件具有更大积极性水平和更小积极性水平，与所述更小积极性水平相比，所述更大积极性水平由以下中的至少一个定义：

与从所述第一组参数到所述第二组参数的转换相关联的较短的时间间隔，

更大的目标强度，或者

所述第一值和所述第二值之间的更大的增量值。

11.一种能够向患者提供神经刺激信号的神经刺激系统，所述神经刺激系统包括：

可植入脉冲发生器，所述可植入脉冲发生器根据由处理器执行的滴定方案生成所述神经刺激信号；

电极，所述电极被配置为向所述患者传递所述神经刺激信号；以及

导线，所述导线将所述电极耦合到所述可植入脉冲发生器，

其中，所述处理器被配置为通过发出控制信号来实现所述滴定方案，所述控制信号允许所述可植入脉冲发生器：

传递符合第一组参数的神经刺激信号，所述第一组参数具有关于输出电流、频率、脉冲宽度或占空比中的至少一个的第一值；

修改所述神经刺激信号以符合第二组参数，所述第二组参数具有关于输出电流、频率、脉冲宽度或占空比中的至少一个的第二值，所述第二值在幅度上大于所述第一值；

接收暂停指示信号，所述暂停指示信号与预定义的滴定暂停点或者所述患者响应于符合所述第二组参数的所述神经刺激信号所经历的副作用的指示中的至少一个相关联；

响应于所述暂停指示信号，启动所述神经刺激信号的滴定的中间暂停，对应于所述预定义的滴定暂停点的中间暂停是符合所述第二组参数的神经调节信号的延续，对应于所述副作用的指示的中间暂停返回到符合所述第一组参数的神经调节信号；以及

接收终止所述中间暂停的滴定恢复的指示。

12.根据权利要求11所述的系统，其中，所述处理器还被配置为发出附加控制信号，所述附加控制信号允许所述可植入脉冲发生器：

在接收到所述滴定恢复的指示之后，传递符合所述第二组参数的所述神经刺激信号；以及

修改所述神经刺激信号以符合第三组参数，所述第三组参数具有关于输出电流、频率、脉冲宽度或占空比中的至少一个的第三值，所述第三值在幅度上大于所述第二值。

13.根据权利要求12所述的系统，其中，所述处理器被更进一步地配置为发出另外附加的控制信号，所述另外附加的控制信号允许所述可植入脉冲发生器：

接收另一暂停指示信号，所述另一暂停指示信号与所述预定义的滴定暂停点或者所述患者响应于符合所述第三组参数的所述神经刺激信号所经历的另一副作用的指示中的至少一个相关联；

响应于所述另一暂停指示信号，启动所述神经刺激信号的滴定的另一中间暂停，对应于所述预定义的滴定暂停点的另一中间暂停是符合所述第三组参数的神经调节信号的延续，对应于所述另一副作用的指示的另一中间暂停返回到符合所述第二组参数的神经调节信号；以及

接收终止所述另一中间暂停的滴定恢复的另一指示。

14.根据权利要求11所述的系统，其中，所述处理器还被配置为发出附加控制信号，所述附加控制信号允许所述可植入脉冲发生器：

在接收到所述滴定恢复的指示之后，传递符合第三组参数的神经刺激信号，所述第三组参数具有关于输出电流、频率、脉冲宽度或占空比中的至少一个的第三值，所述第三值在幅度上大于所述第二值；以及

修改所述神经刺激信号以符合第四组参数，所述第四组参数具有关于输出电流、频率、脉冲宽度或占空比中的至少一个的第四值，所述第四值在幅度上大于所述第三值。

15.根据权利要求14所述的系统，其中，所述处理器被更进一步地配置为发出另外附加的控制信号，所述另外附加的控制信号允许所述可植入脉冲发生器：

接收另一暂停指示信号，所述另一暂停指示信号与所述预定义的滴定暂停点或者所述患者响应于符合所述第四组参数的所述神经刺激信号所经历的另一副作用的指示中的至少一个相关联；

响应于所述另一暂停指示信号，启动所述神经刺激信号的滴定的另一中间暂停，对应于所述预定义的滴定暂停点的另一中间暂停是符合所述第四组参数的神经调节信号的延续，对应于所述另一副作用的指示的另一中间暂停返回到符合所述第一组参数、所述第二组参数或所述第三组参数中的至少一组参数的神经调节信号；以及

接收终止所述另一中间暂停的滴定恢复的另一指示。

16.根据权利要求11所述的系统，其中，在接收所述滴定恢复的指示之前有足以允许所述患者从保健提供者获得帮助和/或激活与所述可植入脉冲发生器通信的传感器的时间间隔。

17.根据权利要求13所述的系统，其中，在接收所述滴定恢复的另一指示之前有足以允许所述患者从保健提供者获得帮助和/或激活与所述可植入脉冲发生器通信的传感器的时间间隔。

18.根据权利要求15所述的系统，其中，在接收所述滴定恢复的另一指示之前有足以允许所述患者从保健提供者获得帮助和/或激活与所述可植入脉冲发生器通信的传感器的时间间隔。

19.根据权利要求11所述的系统，其中，所述预定义的滴定暂停点是自滴定序列启动后经过的时间、振幅变化的幅度、振幅值、脉冲宽度变化的幅度或脉冲宽度值中的至少一个。

20.根据权利要求11所述的系统，其中，所述预定义的滴定暂停点对应于滴定积极性配置文件，所述滴定积极性配置文件具有更大积极性水平和更小积极性水平，与所述更小积极性水平相比，所述更大积极性水平由以下中的至少一个定义：

与从所述第一组参数到所述第二组参数的转换相关联的更短的时间间隔，

更大的目标强度，或者

所述第一值和所述第二值之间的更大的增量值。