CN109863560B - 基础胰岛素滴定的起始工具包 - Google Patents

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Abstract

提供了治疗受试者的系统和方法。获得第一数据集，其包括受试者在第一时间过程中的加时间戳的自主葡萄糖测量值。还获得第二数据集，其与受试者在第一时间过程中的常设胰岛素方案相关联并且包括胰岛素药物记录。每个记录包括：加时间戳的注射事件，其包括由胰岛素笔注射到受试者体内的胰岛素药物量和类型。第一和第二数据集用来计算受试者在第一时间过程中的血糖风险测度和胰岛素敏感性因子，它们被用来获得基础滴定时间表以及受试者在随后的第二时间过程中的空腹血糖曲线模型。该模型基于注射到受试者体内的基础胰岛素药物量来预测受试者的空腹血糖水平。

Description

基础胰岛素滴定的起始工具包
技术领域
本公开内容一般涉及用于为糖尿病患者开发鲁棒的基础胰岛素药物滴定时间表的系统和方法，其使得按照滴定时间表时所需要的葡萄糖测量的量最小化。
背景技术
2型糖尿病的特征在于正常生理胰岛素分泌的进行性破坏。在健康的个体中，胰腺β细胞的基础胰岛素分泌持续发生，以在两餐之间的延长期内维持稳定的葡萄糖水平。同样在健康的个体中，存在餐时分泌，其中胰岛素响应于膳食在初始的第一阶段峰值中迅速释放，随后胰岛素分泌持续，在2-3小时后返回基础水平。
胰岛素是一种与胰岛素受体结合以通过促进细胞将葡萄糖、氨基酸和脂肪酸摄取到骨骼肌和脂肪中，并且通过抑制肝脏葡萄糖的输出来降低血糖的激素。在正常的健康个体中，生理性基础和餐时胰岛素分泌物维持血糖正常，从而影响空腹血浆葡萄糖和餐后血浆葡萄糖浓度。在2型糖尿病中，基础和餐时胰岛素分泌受损，并且不存在餐后早期反应。为了解决这些不良事件，向患有2型糖尿病的受试者提供胰岛素药物治疗方案。也向患有1型糖尿病的受试者提供胰岛素药物治疗方案。这些胰岛素药物治疗方案的目标在于维持期望的空腹血糖目标水平，其将使得低血糖和高血糖的估计风险最小化。
传统的胰岛素药物递送系统包括使用泵系统，其提供频繁复发用量的胰岛素药物。近来，已经开发了附加类型的递送系统，诸如胰岛素笔，其可以被用来以较不频繁的胰岛素药物注射的形式自我施用胰岛素药物治疗方案。使用这样的递送系统进行糖尿病治疗的常用方法是根据受试者的常设胰岛素方案、响应于或在膳食事件的预期中，使用一支胰岛素笔注射单个短效胰岛素药物(推注)用量。在这样的方法中，受试者在每天一餐或多餐之前或之后不久注射短效胰岛素药物用量以降低由这样的膳食所导致的葡萄糖水平。另外，受试者根据常设胰岛素方案注射长效胰岛素药物(基础)用量(与膳食事件无关)，以独立于膳食事件而维持血糖控制。
糖尿病研究提出了严格控制血糖的重要性，并且当前的治疗指南要求2型糖尿病患者进行早期胰岛素治疗。然而，长效基础胰岛素的最佳发起和滴定方法仍处于阐明中。有证据表明，许多患者经常没有足够滴定的胰岛素剂量来达到目标葡萄糖水平。这样的患者保持在不理想的胰岛素剂量上，并且无法达到治疗目标。
变得越来越清楚的是，患者授权对于达到治疗目标的动机而言很重要。自我滴定方案便于患者的授权，从而允许使他们更参与到他们的治疗中，这可以导致改善的血糖控制。参见Blonde等人，2009的“Patient-directed titration for achieving glycaemicgoals using a once-daily basal insulin analogue:an assessment of twodifferent fasting plasma glucose targets-the TITRATETM study”(糖尿病、肥胖与代谢11:623–631)。
很清晰的是，胰岛素的自我滴定具有很大潜力，因为它可以使得治疗能够实现目标葡萄糖水平，并且同时减轻保健医生的工作量。然而，患者自我滴定引入了若干个安全性和可用性问题，这些问题必须在自我滴定算法中解决。特别是与过量用药有关的危害——如果算法提出比安全的剂量更高的胰岛素药物的剂量，则可能导致低血糖和潜在的危险情况。
图6图示了根据现有技术的受试者的常规滴定结果，随着时间推移、使用逐渐增加的基础胰岛素剂量使受试者达到目标HbA1c值。通过长期控制葡萄糖水平，即，通过保持低葡萄糖水平，可以改善HbA1c水平。当受试者(诸如II型糖尿病(T2)患者)开始基础胰岛素药物时，完成从最初安全建议(通常为10U)到将空腹血糖降低至空腹血糖目标水平的最佳日剂量(II型糖尿病患者的典型范围为40-70[U/天])的滴定。令人遗憾的是，超过50％的II型糖尿病患者发现滴定很难，并且不愿意在医生访问之间自行改变剂量。此外，由于患者日志(如果有的话)中的剂量和葡萄糖数据不充分或失实，医生几乎没有数据以作为他们滴定建议的基础。结果是许多患者没有达到他们的HbA1c治疗目标，这导致更频繁的晚期并发症。
常规的自我滴定算法，从图6中图示了所得的HbA1c之处，通常假设输入是在早餐前或至少餐前进行的空腹血糖测量。例如，如果患者错误地使用餐后血糖测量值，则存在滴定算法可能计算出较大且潜在危险剂量的胰岛素药物的风险。
此外，血糖测量具有相关联的不确定性。例如，如果用户在进行测量之前没有洗手，则这样的测量的结果可能远高于真实的血糖。如果不考虑血糖测量不确定性，则滴定算法可能计算出较大且潜在危险剂量的胰岛素药物。
此外，大多数滴定算法将早餐前测量的空腹血糖设定为目标血糖水平。然而，存在这样的风险：例如，由于诸如黎明现象之类的情况，这种血糖实际上不是患者在白天所经历的最低血糖。
此外，重要的是，滴定算法不要过度滴定并且计算过高剂量的胰岛素药物。这可能导致患者的低血糖和潜在危险情况。在没有医师监督的情况下，滴定算法能够识别滴定过程中的异常模式和潜在问题也很重要。例如，这样的滴定算法应该能够识别不正确地或根本没有进行胰岛素测量的时间或者不正确地进行血糖测量。
常规的自我滴定算法通常是在纸上算出来的。这需要患者首先测量血糖，并且然后使用纸来计算出下一次胰岛素药物剂量。如果纸使用不当或输入了错误的剂量，则这种方法可能会导致问题。更进一步，自我滴定算法的最佳设置在某种程度上取决于被用来治疗患者的胰岛素类型和应用方案。
罗氏诊断运营有限公司的题为“Management Method and System forImplementation,Execution,Data Collection,and DataAnalysis ofa StructuredCollection Procedure which runs on a Collection Device”的美国专利公开号20120089893公开了用于优化胰岛素用量滴定的结构化收集协议，其由此产生将生物标志物水平维持在期望范围内的胰岛素用量。在一个实施例中，滴定的胰岛素可以是基础胰岛素。在开始结构化收集时，胰岛素的用量通常是初始处方用量。如公开中所描述的，设想结构化收集可以被用来获得优化的胰岛素值，或者可以被用作后优化以验证胰岛素用量仍然是最佳的。在开始收集生物标志物数据之前，结构化收集协议可以可选地要求考虑入围标准。进一步设想糖尿病人、医疗保健提供者或两者可以确定是否满足入围标准。如果满足入围标准，那么糖尿病人可以从结构化收集协议开始。然而，在一些实施例中，糖尿病人可能还需要在收集生物标志物或施用胰岛素之前满足依从性标准。依从性标准是糖尿病人在进行结构化收集协议时必须遵循的程序要求。为了获得生物标志物读数的适当基线，确保所有读数都被均匀地采取，即，在一天中几乎相同的时间对每个采样实例进行采取可能是有益的。因此，依从性标准可以指定每天在同一时间进行生物标志物收集或胰岛素施用。依从性标准还可以涉及确定糖尿病人是否正在服用正确用量的胰岛素。尽管有以上公开内容，US20120089893适用于手动收集的数据，并且没有提供关于优化胰岛素剂量而没有在很大程度上依赖于当收集程序要求时用户来收集数据的能力的鲁棒方法的令人满意的教导。此外，US20120089893没有提供关于如何引导受试者滴定到目标葡萄糖水平的教导。
鉴于自我滴定方案的这些不同特性和胰岛素滴定方法的一般领域，本领域中所需的是提供实现目标葡萄糖水平的更鲁棒、易于使用的胰岛素滴定方法的系统和方法。
发明内容
本公开内容解决了本领域对于提供实现目标葡萄糖水平的更鲁棒、易于使用的胰岛素滴定方法的系统和方法的需求。获得第一数据集，其包括受试者在第一时间过程中的加时间戳的自主葡萄糖测量值。还获得第二数据集，其与受试者在第一时间过程中的常设胰岛素方案相关联并且包括胰岛素药物记录。每个记录包括：加时间戳的注射事件，其包括由胰岛素笔注射到受试者体内的胰岛素药物量和类型。第一和第二数据集用来计算受试者在第一时间过程中的血糖风险测度(measure)和胰岛素敏感性因子，它们被用来获得基础滴定时间表以及受试者在随后的第二时间过程中的空腹血糖曲线模型。该模型基于注射到受试者体内的基础胰岛素药物量来预测受试者的空腹血糖水平。
本公开内容的一个方面提供了一种用于治疗受试者的设备。该设备包括一个或多个处理器和存储器。存储器存储指令，该指令在由一个或多个处理器执行时实行方法。在该方法中，获得第一数据集。该第一数据集包括受试者在第一时间过程中的多个自主葡萄糖测量值，以及对于多个自主葡萄糖测量值中的每个相应的葡萄糖测量值，表示何时进行相应的测量的葡萄糖测量时间戳。在该方法中，还获得与受试者在第一时间过程中的常设胰岛素方案相关联的第二数据集。该第二数据集包括第一多个胰岛素药物记录，以及该第一多个胰岛素药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件，其包括使用由受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔注射到受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的胰岛素药物注射事件时间戳，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射到受试者体内的相应类型的胰岛素药物。在该方法中，第一数据集和第二数据集被用来计算受试者在第一时间过程中的第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子。
然后，使用受试者的至少第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子来获得用于受试者的第二时间过程的对应的基础胰岛素药物滴定时间表，其中第二时间过程发生在第一时间过程之后，以及基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表，受试者在第二时间过程中的对应的空腹血糖曲线模型。该对应的空腹血糖曲线模型基于注射到受试者体内的基础胰岛素药物量来预测受试者的空腹血糖水平。然后将对应的基础胰岛素药物滴定时间表传送给(i)受试者；(ii)一个或多个胰岛素笔中的胰岛素笔，其负责根据对应的基础胰岛素药物滴定时间表，向受试者递送基础胰岛素药物；和/或(iii)与受试者相关联的保健医生。
在一些实施例中，该方法进一步包括：获得表示第二时间过程的全部或一部分的第三数据集。该第三数据集包括来自受试者的多个空腹血糖值，以及对于多个空腹葡萄糖测量值中的每个相应的空腹葡萄糖测量值的测量时间。在这样的实施例中，通过将第三数据集中的空腹血糖值针对基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表由对应的空腹血糖曲线模型估计的空腹血糖水平进行匹配，针对第三数据集来验证对应的空腹血糖曲线模型。当认为对应的空腹血糖曲线模型未经验证时，该方法进一步包括调整对应的空腹血糖曲线模型。
在一些替换实施例中，获得表示第二时间过程的全部或一部分的第三数据集。该第三数据集包括来自受试者的多个空腹血糖值，以及对于多个空腹葡萄糖测量值中的每个相应的空腹葡萄糖测量值的测量时间。另外，获得包括第二多个胰岛素药物记录的第四数据集。该第二多个药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件，其包括使用由受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔注射到受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的时间戳，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射到受试者体内的相应类型的胰岛素药物。在这样的实施例中，通过将第三数据集中的空腹血糖值针对基于第四数据集中的第二多个药物记录由对应的空腹血糖曲线模型估计的空腹血糖水平进行匹配，针对第三数据集来验证对应的空腹血糖曲线模型。当认为对应的空腹血糖曲线模型未经验证时，该方法进一步包括调整对应的空腹血糖曲线模型。
在一些实施例中，使用受试者的至少第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子包括：识别多个治疗组中的第一治疗组。多个治疗组中的每个相应的治疗组独立地与多个监督分类器中的对应的监督分类器相关联。第一治疗组的监督分类器被用来计算用于受试者的第二时间过程的对应的空腹血糖曲线模型和对应的基础胰岛素药物滴定时间表，由此获得对应的基础胰岛素药物滴定时间表和对应的空腹血糖曲线模型。在一些这样的实施例中，识别多个治疗组中的第一治疗组包括：针对多个治疗组中的每个治疗组，对从至少第一数据集和第二数据集获得的度量(metrics)向量进行共聚类，由此获得针对多个治疗组中的每个治疗组的相应的距离得分。在这样的实施例中，度量向量包括受试者的第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子。当第一治疗组的距离得分满足置信度阈值时，从多个治疗组当中识别第一治疗组。
在一些实施例中，使用第一数据集和第二数据集来计算受试者在第一时间过程中的第一血糖风险测度包括确定：(i)跨多个自主葡萄糖测量值观察到的总葡萄糖水平变化性，(ii)从多个自主葡萄糖测量值计算的多个空腹葡萄糖水平，(iii)在多个自主葡萄糖测量值中观察到的最小葡萄糖测量值，(iv)在多个自主葡萄糖测量值中观察到的最大葡萄糖测量值，(v)使用多个自主葡萄糖测量值和第二数据集计算的胰岛素敏感性因子的变化率，(vi)第一时间过程中的基础依从性得分，其通过用(a)受试者在常设胰岛素方案指示时采取的胰岛素药物注射事件的数目除以(b)在第一时间过程中由常设胰岛素方案指示的基础胰岛素药物注射事件的总数来计算，(vii)跨多个自主葡萄糖测量值，受试者的葡萄糖水平高于第一目标范围的时间百分比，(viii)跨多个自主葡萄糖测量值，受试者的葡萄糖水平低于第一目标范围的时间百分比，(ix)跨多个自主葡萄糖测量值，受试者的葡萄糖水平超出第一目标范围的时间百分比，或(x)多个自主葡萄糖测量值的分布(spread)测度。
在一些实施例中，第一血糖风险测度包括：从多个自主葡萄糖测量值计算的空腹葡萄糖水平，其中空腹葡萄糖水平通过计算跨多个自主葡萄糖测量值的方差的移动时期来计算，其中：
在这样的实施例中，Gi是多个自主葡萄糖测量值的部分k中的第i个自主葡萄糖测量值，M是多个葡萄糖测量值中的自主葡萄糖测量值的数目，并且表示在第一时间过程内的相应的连续的预先确定的时间跨度，是从多个自主葡萄糖测量值中选择的自主葡萄糖测量值的均值，以及k在相应的连续的预先确定的时间跨度内。使第一时间过程中的空腹时期与表现出最小方差/>的相应的连续的预先确定的时间跨度相关联。然后使用空腹时期中的多个自主葡萄糖测量值中的自主葡萄糖测量值来计算空腹葡萄糖水平。例如，在一些实施例中，空腹葡萄糖水平被计算为(i)空腹时期中的最小自主葡萄糖测量值，(ii)跨空腹时期中的自主葡萄糖测量值的集中趋势测度，(iii)空腹时期中的自主葡萄糖测量值的范围，(iv)跨空腹时期中的自主葡萄糖测量值的四分位距(interquartile range)，(v)跨空腹时期中的葡萄糖测量值的方差，(vi)跨空腹时期中的葡萄糖测量值与空腹时期中的葡萄糖测量值的均值(μ)的差值的平方的平均值(σ2)，计算如下：
其中mi是空腹时期中的第i个自主葡萄糖测量值，并且P是空腹时期中的自主葡萄糖测量值的数目，以及(vii)跨空腹时期的自主葡萄糖测量值的自主葡萄糖测量值的标准偏差被计算为
在一些实施例中，该方法进一步包括：获得第五数据集，其中第五数据集包括在第一时间过程中与受试者相关联的辅助数据，并且其中辅助数据包括由受试者施加的能量、受试者体重、受试者年龄和受试者在第一时间过程期间的膳食活动中的一个或多个。在这样的实施例中，第五数据集与受试者的第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子结合使用，以获得第二时间过程中的对应的基础胰岛素药物滴定时间表和对应的空腹血糖曲线模型。
在一些实施例中，受试者在第一时间过程中的常设胰岛素方案指定第一时间过程内的多个时间起点(epochs)(n)，并且为多个时间起点中的每个相应的时间起点指定不同的每日总基础胰岛素药物用量，并且胰岛素敏感性因子(ISF)通过以下公式计算：
其中i是进入多个时间起点的第一指数，j是进入多个时间起点的第二指数，ΔFGi，j是受试者在时间起点i与时间起点j之间的平均空腹葡萄糖水平的差异，并且ΔUi，j是如由常设胰岛素方案或第二数据集确定的受试者在时间起点i与时间起点j之间的每日胰岛素剂量大小的差异。
在一些实施例中，当在第二时间过程中的时间处认为预测的空腹血糖曲线未经验证时，重复该方法。
在一些实施例中，第二数据集中的多个自主葡萄糖测量值中的连续测量值以一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天的间隔率来采取。
在一些实施例中，对应的基础胰岛素药物滴定时间表具有空腹血糖目标(FGL)，其计算如下：
其中w是缩放权重，ISF是在第一时间过程中根据第一和第二数据集计算的受试者的胰岛素敏感性因子，ci是适用于第xi个血糖风险测度的第i个加权常数，其中第xi个血糖风险测度在包括第一血糖风险测度的多个血糖风险测度中，i是1与N之间的指数，N是多个血糖风险测度中的血糖风险测度的数目，而w和每个ci用于为血糖目标提供正确维度(dimension)的附加目的。
在一些实施例中，第二数据集中的多个自主葡萄糖测量值中的连续测量值是从由受试者佩戴的测量装置中以5分钟或更短、3分钟或更短、或者1分钟或更短的间隔率采取的。
其中第二数据集是从由受试者使用的一个或多个连接的胰岛素笔中的相应胰岛素笔(104)中获得的，并且其中对应的胰岛素药物注射事件时间戳(220)由相应胰岛素笔在发生相应的胰岛素药物注射事件时自动生成。
在一些实施例中，一个或多个处理器使用来自第一数据集和第二数据集的数据来计算受试者在第一时间过程中的第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子，从连续葡萄糖监测器获得第一数据集，从提供剂量大小和时间戳的连接的胰岛素笔获得第二数据集。该方法包括使用受试者的至少第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子，以及基于患有糖尿病的人的一般剂量-反应模型的空腹血糖曲线模型，建立第一血糖风险测度、胰岛素敏感性因子与(i)受试者在第二时间过程中的对应的基础胰岛素药物滴定时间表之间的关系，其中第二时间过程发生在第一时间过程之后，并且受试者在第二时间过程中的对应的空腹血糖曲线模型基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表，其中对应的空腹血糖曲线模型基于注射到受试者体内的基础胰岛素药物的量来预测受试者的空腹血糖水平。由此，空腹血糖曲线模型、第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子可以被用来获得(i)用于受试者的第二时间过程的对应的基础胰岛素药物滴定时间表，其中第二时间过程发生在第一时间过程之后，以及(ii)基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表，受试者在第二时间过程中的对应的空腹血糖曲线模型，其中对应的空腹血糖曲线模型基于注射到受试者体内的基础胰岛素药物量来预测受试者的空腹血糖水平。
在一些实施例中，基于患有糖尿病的人的一般剂量-反应模型的空腹血糖曲线模型包括基于在第一时间过程中获得的数据建立的参数，并且被用来预测胰岛素药物滴定时间表和对应的空腹血糖曲线，其是第二时间过程期间的空腹血糖水平的曲线。
在一些实施例中，参数是第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子。
在一些实施例中，在第二时间过程期间的胰岛素药物滴定时间表由在第二时间过程期间的期望空腹血糖曲线来确定。
本公开内容的另一方面提供了一种方法，其包括：在包括一个或多个处理器和存储器的计算机系统处，使用计算机系统来实行方法，该方法包括：获得受试者的第一数据集，该第一数据集包括受试者在第一时间过程中的多个自主葡萄糖测量值，以及对于多个自主葡萄糖测量值中的每个相应的葡萄糖测量值，表示何时进行相应的测量的葡萄糖测量时间戳。该方法进一步包括获得与受试者在第一时间过程中的常设胰岛素方案相关联的第二数据集。该第二数据集包括第一多个胰岛素药物记录。该第一多个药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件，其包括使用由受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔注射到受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的胰岛素药物注射事件时间戳，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射到受试者体内的相应类型的胰岛素药物。在该方法中，第一数据集和第二数据集被用来计算受试者在第一时间过程中的血糖风险测度和胰岛素敏感性因子。使用受试者的至少血糖风险测度和胰岛素敏感性因子来获得(i)用于第二时间过程的对应的基础胰岛素药物滴定时间表，其中第二时间过程发生在第一时间过程之后，以及(ii)基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表，受试者在第二时间过程中的对应的空腹血糖曲线模型。空腹血糖曲线模型基于由空腹血糖无线模型指定的基础胰岛素药物量来预测受试者的空腹血糖水平。在该方法中，将对应的基础胰岛素药物滴定时间表传送给(i)受试者；(ii)一个或多个胰岛素笔中的胰岛素笔，其负责根据对应的基础胰岛素药物滴定时间表，向受试者递送基础胰岛素药物；和/或(iii)与受试者相关联的保健医生。
在另外的方面中提供了包括指令的计算机程序，当该指令由具有一个或多个处理器和存储器的计算机执行时实行方法，该方法包括获得受试者的第一数据集，该第一数据集包括受试者在第一时间过程中的多个自主葡萄糖测量值，以及对于多个自主葡萄糖测量值中的每个相应的葡萄糖测量值，表示何时进行相应的测量的葡萄糖测量时间戳。该方法进一步包括获得与受试者在第一时间过程中的常设胰岛素方案相关联的第二数据集。该第二数据集包括第一多个胰岛素药物记录。该第一多个药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件，其包括使用由受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔注射到受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的胰岛素药物注射事件时间戳，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射到受试者体内的相应类型的胰岛素药物。在该方法中，使用第一数据集和第二数据集来计算受试者在第一时间过程中的血糖风险测度和胰岛素敏感性因子。使用受试者的至少血糖风险测度和胰岛素敏感性因子来获得(i)用于第二时间过程的对应的基础胰岛素药物滴定时间表，其中第二时间过程发生在第一时间过程之后，以及(ii)基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表，受试者在第二时间过程中的对应的空腹血糖曲线模型。该空腹血糖曲线模型基于由空腹血糖无线模型指定的基础胰岛素药物量来预测受试者的空腹血糖水平。在该方法中，将对应的基础胰岛素药物滴定时间表传送给(i)受试者；(ii)一个或多个胰岛素笔中的胰岛素笔，其负责根据对应的基础胰岛素药物滴定时间表，向受试者递送基础胰岛素药物；和/或(iii)与受试者相关联的保健医生。
在另外的方面中，提供了一种计算机可读数据载体，其上存储有如上所述的计算机程序。
附图说明
图1图示了根据本公开内容的实施例的示例性系统拓扑结构，其包括用于确定受试者的基础胰岛素药物滴定时间表的基础滴定调整设备、用于收集患者数据的数据收集设备、测量来自受试者的葡萄糖数据的一个或多个葡萄糖传感器、以及受试者用来注射胰岛素药物的一个或多个胰岛素笔，其中以上识别出的组件可选地通过通信网络互连。
图2图示了根据本公开内容的实施例的用于确定受试者的基础胰岛素药物滴定时间表的设备。
图3A和3B共同图示了根据本公开内容的另一实施例的用于确定受试者的基础胰岛素药物滴定时间表的设备。
图4A、4B、4C、4D、4E和4F共同提供了根据本公开内容的各种实施例的用于确定受试者的基础胰岛素药物滴定时间表的设备的过程和特征的流程图，其中流程图的可选要素由虚线框指示。
图5图示了根据本公开内容的实施例的(一个或多个)连接的胰岛素笔、(一个或多个)连续葡萄糖监测器、存储器和用于确定受试者的基础胰岛素药物滴定时间表的处理器的示例集成系统。
图6图示了根据现有技术的受试者的常规滴定曲线，其随着时间推移、使用胰岛素药物使受试者达到目标HbA1c值。
图7图示了根据本公开内容的实施例的受试者的滴定曲线，其随着时间推移、使用胰岛素药物使受试者达到目标HbA1c值，其中存在密集的数据捕获时期，接着是进行不太密集的测量的时期。
图8图示了根据本公开内容的实施例的用于确定受试者的基础胰岛素药物滴定时间表识别的流程图，其可选地包括对受试者进行分类。
图9图示了根据本公开内容的实施例的在第一时间过程中收集的示例性数据。面板A中的每条线代表受试者在第一时间过程中的对应的24小时时期期间的葡萄糖水平。面板B图示了面板A的葡萄糖数据的平均运行4小时的方差。
图10图示了根据本公开内容的实施例的如何将图9的面板B的所识别的最小运行方差之前的四小时用作空腹葡萄糖值的来源。该时期被用来估计低血糖风险。在这种情况下，在第一时间过程期间发生过一次低血糖事件。
图11图示了根据本公开内容的实施例的如何使用在第一时间过程期间进行的葡萄糖测量值的平均曲线和标准偏差来确定受试者在第一时间过程期间的血糖风险。
图12图示了根据本公开内容的实施例的在第一时间过程中如何给予受试者三种不同的胰岛素药物剂量大小，其中每个时期期间的平均葡萄糖值被用来估计胰岛素敏感性并且预测在剂量改变期间葡萄糖浓度的改变。
图13图示了根据本公开内容的一些实施例的基础胰岛素药物滴定时间表的滴定志向(ambition)水平是胰岛素敏感性和最小空腹葡萄糖的怎样的函数。
图14示出了根据本公开内容的实施例的空腹血糖曲线模型(面板A)，该空腹血糖曲线模型作为一个受试者的对应的基础胰岛素药物滴定时间表(面板B)中的基础胰岛素药物的单位的函数来预测一个受试者的空腹葡萄糖浓度。
图15示出了根据本公开内容的实施例的空腹血糖曲线模型(面板A)，该空腹血糖曲线模型作为一个受试者的对应的基础胰岛素药物滴定时间表(面板B)中的基础胰岛素药物的单位的函数来预测另一个受试者的空腹葡萄糖浓度。
贯穿绘图的若干个视图，相同的附图标记指代对应的部分。
具体实施方式
本公开内容提供了用于为受试者开发鲁棒的基础胰岛素药物滴定时间表的系统和方法。图1图示了根据本公开内容的实施例的这样的集成系统502的示例，并且图5提供了这样的系统502的更多细节。集成系统502包括一个或多个连接的胰岛素笔104、一个或多个葡萄糖传感器102、存储器506和用于为受试者开发鲁棒的基础胰岛素药物滴定时间表的处理器(未示出)。在一些实施例中，葡萄糖传感器102是连续葡萄糖监测器。
利用集成系统502，获得来自被用来将常设胰岛素方案224应用于受试者的一个或多个胰岛素笔104的数据作为多个胰岛素药物记录540。每个胰岛素药物记录包括：加时间戳的事件，其指定受试者接收的作为常设胰岛素药物用量方案的部分的注射胰岛素药物的量。而且，获得受试者的自主时间戳葡萄糖测量值520。在这样的实施例中，自主葡萄糖测量值被过滤504并且存储在非暂时性存储器506中。而且，在一些实施例中，收集附加的辅助数据。在第一时间过程中采取的受试者的多个胰岛素药物记录以及胰岛素药物记录被用来确定基础胰岛素药物滴定时间表。以这种方式，根据本公开内容的方法分析和可视化胰岛素药物记录和葡萄糖数据510。
利用该集成系统，获得第一数据集，该第一数据集包括受试者在第一时间过程中的时间戳自主葡萄糖测量值。还获得第二数据集，该第二数据集与受试者在第一时间过程中的常设胰岛素方案相关联并且包括胰岛素药物记录。每个记录包括：加时间戳的注射事件，其包括由胰岛素笔注射到受试者体内的胰岛素药物量和类型。在典型的实施例中，注射事件中的至少一些注射事件用于注射基础(长效)胰岛素药物。例如，在一些实施例中，注射事件中的一些表示注射基础胰岛素药物，而第二数据集中的其他注射事件表示注射推注(短效)胰岛素药物。第一和第二数据集用来计算受试者在第一时间过程中的血糖风险测度和胰岛素敏感性因子，它们被用来获得基础滴定时间表以及受试者在随后的第二时间过程中的空腹血糖曲线模型。在一些实施例中，第一时间过程是两周密集测量时期，而第二时间过程是第一时间过程完成后的几天、几周或数月。空腹血糖曲线模型基于注射到受试者体内的基础胰岛素药物量来预测受试者的空腹血糖水平。可以不时地使用该模型来验证基础滴定时间表。也就是说，如果模型不能基于受试者最近摄取的胰岛素药物量来充分预测受试者的葡萄糖水平，则对应的基础滴定时间表没有被验证并且重复该密集的第一时间过程以获得新的基础滴定时间表，和/或将基础滴定时间表切换到更保守的时间表，该更保守的时间表具有更高的葡萄糖目标和减少的胰岛素药物。
现在将对实施例进行详细地参考，在附图中图示实施例的示例。在以下详细描述中，阐述了众多具体的细节以便提供对本公开内容的透彻理解。然而，将对本领域普通技术人员显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本公开内容。在其他实例中，公知的方法、过程、组件、电路和网络并未予以详细描述，以免不必要地使实施例的各方面晦涩难懂。
还将要理解的是，尽管本文中可以使用术语第一、第二等来描述各种元件，但是这些元件不应该受这些术语的限制。这些术语仅被用来区分一个元件与另一个元件。例如，第一受试者可以被称为第二受试者，并且类似地，第二受试者可以被称为第一受试者，而不偏离本公开内容的范围。第一受试者和第二受试者都是受试者，但是它们不是同一受试者。另外，术语“受试者”、“使用者”和“患者”在本文中可互换使用。按照专业术语来讲，胰岛素笔意指适用于施加离散剂量的胰岛素的注射设备，其中该注射设备适于记录和传送剂量相关的数据。
本公开内容中使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并且不意图限制本发明。如在本发明的描述和所附权利要求中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”意图也包括复数形式，除非上下文另行明确指示的。还将理解的是，如本文中使用的术语“和/或”指代并且涵盖相关联的列出项目中的一个或多个的任何和全部可能的组合。将进一步理解的是，术语“包括”和/或“包含”当在本说明书中使用时指定所陈述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除存在或者添加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、组件和/或其组。
如本文中使用的，术语“如果”可以被解释为意指“当……时”或“一旦”或“响应于确定”或“响应于检测”，这取决于上下文。类似地，短语“如果确定”或“如果检测到[陈述的条件或事件]”可以被解释为意指“一旦确定”或“响应于确定”或“一旦检测到[陈述的条件或事件]”或“响应于检测到[陈述的条件或事件]”，这取决于上下文。
结合图1至3描述了根据本公开内容的用于获得受试者的基础滴定时间表的系统48的详细描述。照此，图1至3共同地图示了根据本公开内容的系统的拓扑结构。在该拓扑结构中，存在用于确定受试者的基础胰岛素药物滴定时间表的基础滴定调整设备(“基础滴定调整设备250”)(图1、2和3)、用于数据收集的设备(“数据收集设备200”)、与受试者相关联的一个或多个葡萄糖传感器102(图1和5)，以及用于将胰岛素药物注射到受试者体内的一个或多个胰岛素笔104(图1和5)。遍及本公开内容，仅出于清楚的目的，将作为单独的设备来引用数据收集设备200和基础滴定调整设备250。也就是说，数据收集设备200的所公开的功能和基础滴定调整设备250的所公开的功能被包含在如图1中图示的单独的设备中。然而，将领会的是，实际上，在一些实施例中，数据收集设备200的所公开的功能和基础滴定调整设备250的所公开的功能被包含在单个设备中。在一些实施例中，数据收集设备200的所公开的功能和/或基础滴定调整设备250的所公开的功能被包含在单个设备中，并且该单个设备是葡萄糖传感器102或胰岛素笔104。
参考图1，基础滴定调整设备250获得受试者的基础滴定时间表。为此，与基础滴定调整设备250电气通信的数据收集设备200接收源自在第一时间过程中附接到受试者的一个或多个葡萄糖传感器102的葡萄糖测量值。在一些实施例中，数据收集设备200还从由受试者用来注射胰岛素药物的一个或多个胰岛素笔104接收胰岛素药物注射数据。在一些实施例中，数据收集设备200直接从由受试者使用的(一个或多个)葡萄糖传感器102和胰岛素笔104接收这样的数据。例如，在一些实施例中，数据收集设备200通过射频信号无线地接收该数据。在一些实施例中，这样的信号依照802.11(WiFi)、蓝牙或ZigBee标准。在一些实施例中，数据收集设备200直接接收这样的数据、分析该数据并且将经分析的数据传递给基础滴定调整设备250。在一些实施例中，葡萄糖传感器102和/或胰岛素笔104包括RFID标签，并且使用RFID通信与数据收集设备200和/或基础滴定调整设备250通信。在一些实施例中，参考图3A和3B，数据收集设备200还获得或接收受试者的辅助数据(例如，来自可穿戴生理测量设备、来自数据收集设备200内的测量设备，诸如磁力计或恒温器等)。
在一些实施例中，数据收集设备200和/或基础滴定调整设备250不接近于受试者和/或不具有无线能力，或者这样的无线能力不被用于获取葡萄糖数据、胰岛素药物注射数据和/或生理测量数据的目的。在这样的实施例中，通信网络106可以被用来将葡萄糖测量值从葡萄糖传感器102传送到数据收集设备200和/或基础滴定调整设备250，将胰岛素药物注射数据从一个或多个胰岛素笔104传送到数据收集设备200和/或基础滴定调整设备250，和/或将来自一个或多个生理测量设备(未示出)的辅助测量数据传送到数据收集设备200和/或基础滴定调整设备250。
网络106的示例包括但不限于万维网(WWW)、内联网和/或无线网络，诸如蜂窝电话网络、无线局域网(LAN)和/或城域网(MAN)和其他无线通信设备。无线通信可选地使用多种通信标准、协议和技术中的任何一种，包括但不限于全球移动通信系统(GSM)、增强型数据GSM环境(EDGE)、高速下行链路分组接入(HSDPA)、高速上行链路分组接入(HSUPA)、演进-仅数据(EV-DO)、HSPA、HSPA+、双小区HSPA(DC-HSPDA)、长期演进(LTE)、近场通信(NFC)、宽带码分多址(W-CDMA)、码分多址(CDMA)、时分多址(TDMA)、蓝牙、无线保真(Wi-Fi)(例如，IEEE802.11a、IEEE 802.11ac、IEEE802.11ax、IEEE 802.11b、IEEE 802.11g和/或IEEE802.11n)、互联网协议语音(VoIP)、Wi-MAX、电子邮件协议(例如，互联网消息访问协议(IMAP)和/或邮局协议(POP))、即时消息传递(例如，可扩展消息传递和呈现协议(XMPP)、利用扩展的即时消息传递和呈现的会话发起协议(SIMPLE)、即时消息传递和呈现服务(IMPS))，和/或短消息服务(SMS)，或任何其他合适的通信协议，包括截至本公开内容的提交日期尚未开发的通信协议。
在一些实施例中，在第一时间过程中存在附接到受试者的单个葡萄糖传感器102，并且数据收集设备200和/或基础滴定调整设备250是该葡萄糖传感器102的部分。也就是说，在一些实施例中，数据收集设备200和/或基础滴定调整设备250和葡萄糖传感器102是单个设备。
在一些实施例中，数据收集设备200和/或基础滴定调整设备250是胰岛素笔的部分。也就是说，在一些实施例中，数据收集设备200和/或基础滴定调整设备250和胰岛素笔104是单个设备。
当然，系统48的其他拓扑结构是可能的。例如，一个或多个葡萄糖传感器102和一个或多个胰岛素笔104可以将信息直接无线地传输到数据收集设备200和/或基础滴定调整设备250，而不是依赖于通信网络106。另外，数据收集设备200和/或基础滴定调整设备250可以构成便携式电子设备、服务器计算机，或者实际上构成在网络中链接在一起的几台计算机或者是云计算情境中的虚拟机。照此，图1中示出的示例性拓扑结构仅用来以本领域技术人员容易理解的方式来描述本公开内容的实施例的特征。
参考图2，在典型的实施例中，基础滴定调整设备250包括一个或多个计算机。出于图2中例示的目的，基础滴定调整设备250被表示为单个计算机，其包括用于获得受试者的基础滴定时间表的全部功能。然而，本公开内容不如此受限。在一些实施例中，用于获得受试者的基础滴定时间表的功能在任何数目的联网计算机上铺开和/或驻留在若干个联网计算机中的每一个上和/或托管在可通过通信网络106访问的远程位置处的一个或多个虚拟机上。本领域技术人员将领会的是，任何的各种各样的不同计算机拓扑结构都被用于本申请，并且全部这样的拓扑结构都在本公开内容的范围内。
转向图2，考虑到前述内容，用于获得受试者的基础滴定时间表的示例性基础滴定调整设备250包括一个或多个处理单元(CPU)274、网络或其他通信接口284、存储器192(例如，随机存取存储器)、可选地由一个或多个控制器288访问的一个或多个磁盘存储装置/或持久性存储器290、用于互连前述组件的一个或多个通信总线213、用户接口278、包括显示器282和输入280(例如，键盘、小键盘、触摸屏)的用户接口278和用于为前述组件供电的电源276。在一些实施例中，使用诸如高速缓存之类的已知计算技术将存储器192中的数据与非易失性存储器290无缝共享。在一些实施例中，存储器192和/或存储器290包括相对于(一个或多个)中央处理单元274远程定位的大容量存储装置。换言之，存储在存储器192和/或存储器290中的一些数据实际上可以被托管在基础滴定调整设备250外部的但是可以使用网络接口284通过互联网、内联网或其他形式的网络或电子电缆(在图2中图示为元件106)由基础滴定调整设备250电子访问的计算机上。
在一些实施例中，用于获得受试者的基础滴定时间表的基础滴定调整设备250的存储器192存储：
·包括用于处理各种基本系统服务的过程的操作系统202；
·基础滴定调整模块204；
·第一数据集206，该第一数据集表示第一时间过程并且包括受试者在第一时间过程中的多个自主葡萄糖测量值，以及对于多个葡萄糖测量值中的每个相应的自主葡萄糖测量值208，表示何时进行相应的葡萄糖测量的葡萄糖测量时间戳210；
·第二数据集212，其包括在第一时间过程中的第一多个胰岛素药物记录，其中第一多个胰岛素药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录214包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件216，其包括使用由受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔104注射218到受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的胰岛素药物注射事件时间戳220，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射到受试者体内的相应类型的胰岛素药物222；
·受试者的常设胰岛素方案224，该常设胰岛素方案包括：基础胰岛素药物用量方案226，其具有指定的每日(或其他复发期，诸如12个小时等)量的基础(长效)胰岛素药物228；并且进一步包括：推注(短效)胰岛素药物用量方案230，其具有指定的每日(或其他复发期，诸如每餐或每餐类型或每12小时等)量的推注胰岛素药物232；
·在第一时间过程中为受试者计算的第一血糖风险测度234；
·在第一时间过程中为受试者计算的胰岛素敏感性因子236；
·用于在基础滴定调整模块204计算的第一时间过程之后的第二时间过程的基础胰岛素药物滴定时间表238，该基础胰岛素药物滴定时间表可选地包括空腹血糖目标239；
·用于由基础滴定调整模块204计算的第一时间过程之后的第二时间过程的空腹血糖曲线模型240；以及
·可选的第三数据集242，其包括在第二时间过程中(自主地或手动地)采取的多个空腹血糖测量值，其中每个相应的空腹血糖测量值244具有相关联的空腹血糖时间戳246，其指示何时进行相应的空腹血糖测量。
在一些实施例中，基础滴定调整模块204可在任何浏览器(电话、平板设备、膝上型计算机/台式机)内访问。在一些实施例中，基础滴定调整模块204在本机设备框架上运行，并且可用于下载到运行诸如Android或iOS之类的操作系统202的基础滴定调整设备250上。
在一些实现方式中，用于获得受试者的基础胰岛素药物滴定时间表的基础滴定调整设备250的上述识别的数据元件或模块中的一个或多个被存储在先前描述的存储器设备中的一个或多个中，并且对应于用于实行上述功能的指令集。不必将上述识别的数据、模块或程序(例如，指令集)实现为单独的软件程序、过程或模块，因此可以在各种实现方式中组合或以其他方式重新布置这些模块的各种子集。在一些实现方式中，存储器192和/或290可选地存储上述识别的模块和数据结构的子集。另外，在一些实施例中，存储器192和/或290存储以上未描述的附加的模块和数据结构。
在一些实施例中，用于获得受试者的基础胰岛素药物滴定时间表的基础滴定调整设备250是智能电话(例如，iPHONE)、膝上型计算机、平板计算机、台式计算机或其他形式的电子设备(例如，游戏机)。在一些实施例中，基础滴定调整设备250不是移动的。在一些实施例中，基础滴定调整设备250是移动的。
图3A提供了根据本公开内容的基础滴定调整设备250的具体实施例的进一步描述。
图3A中图示的基础滴定调整设备250具有一个或多个处理单元(CPU)274、外围设备接口370、存储器控制器368、网络或其他通信接口284、存储器192(例如，随机存取存储器)、用户接口278、包括显示器282和输入280(例如，键盘、小键盘、触摸屏)的用户接口278、可选的加速度计317、可选的GPS 319、可选的音频电路372、可选的扬声器360、可选的传声器362、用于检测基础滴定调整设备250(例如，诸如基础滴定调整设备250的显示器282之类的触敏表面)上的接触强度的一个或多个可选的强度传感器364、可选的输入/输出(I/O)子系统366、一个或多个可选的光学传感器373、用于互连前述组件的一个或多个通信总线213，以及用于为前述组件供电的电源276。
在一些实施例中，输入280是触敏显示器，诸如触敏表面。在一些实施例中，用户接口278包括一个或多个软键盘实施例。软键盘实施例可以包括所显示图标上的标准(QWERTY)和/或非标准符号配置。
除了(一个或多个)加速度计317之外，图3A中图示的基础滴定调整设备250可选地包括：磁力计(未示出)和GPS 319(或GLONASS或其他全球导航系统)接收器，以用于获得关于基础滴定调整设备250的位置和取向(例如，横向或纵向)的信息和/或用于确定受试者的体力消耗量。
应该领会的是，图3A中图示的基础滴定调整设备250仅是可以被用于获得受试者的基础胰岛素药物滴定时间表238的多功能设备的一个示例，并且基础滴定调整设备250可选地具有比示出的更多或更少的组件，可选地组合两个或更多个组件，或者可选地具有组件的不同配置或布置。图3A中示出的各种组件以硬件、软件、固件或其组合来实现，包括一个或多个信号处理和/或专用集成电路。
图3A中图示的基础滴定调整设备250的存储器192可选地包括高速随机存取存储器，并且可选地还包括非易失性存储器，诸如一个或多个磁盘存储设备、闪速存储器设备或其他非易失性固态存储器设备。基础滴定调整设备250的其他组件(诸如(一个或多个)CPU274)对存储器192的访问可选地由存储器控制器368进行控制。
在一些实施例中，除了上述图2的基础滴定调整设备250的存储器192/290中的任何或全部组件(模块、数据结构等)之外，图3A中图示的基础滴定调整设备250的存储器192/290可选地包括：
·第四数据集302，其包括第二多个胰岛素药物记录，其中该第二多个药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录304包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件306，其包括使用由受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔注射308到受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的时间戳310，其中这样的时间戳310在第二时间过程中出现，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射312到受试者体内的相应类型的胰岛素药物；
·多个治疗组314(图3A)，每个相应的治疗组316(图3B)独立地与多个监督分类器中的对应的监督分类器318相关联，该监督分类器被用来使用在第一时间过程期间从受试者测量的度量向量320来计算受试者对于第二时间过程的对应的空腹血糖曲线模型240以及对应的基础胰岛素药物滴定时间表238，以及
·第五数据集322，其包括在第一时间过程中以测量值326的形式与受试者相关联的辅助数据324(例如，由受试者施加的能量、受试者体重、受试者年龄、受试者膳食活动)。
在一些实施例中，辅助数据324包括受试者的体温。在一些实施例中，辅助数据324包括受试者活动的测量值。在一些实施例中，该辅助数据用作结合受试者的第一血糖风险测度234和胰岛素敏感性因子236的附加输入，以获得第二时间过程中的对应的基础胰岛素药物滴定时间表238和对应的空腹血糖曲线模型240。在一些实施例中，基础滴定调整设备250的可选的加速度计317、可选的GPS 319和/或磁力计(未示出)或可选地在一个或多个葡萄糖传感器102和/或一个或多个胰岛素笔104内的这样的组件被用来获取这样的辅助数据324。
外围设备接口370可以被用来将设备的输入和输出外围设备耦合到(一个或多个)CPU 274和存储器192。一个或多个处理器274运行或执行存储在存储器192/290(诸如基础滴定调整模块204)中的各种软件程序和/或指令集，以实行基础滴定调整设备250的各种功能并且处理数据。
在一些实施例中，外围设备接口370、(一个或多个)CPU 274和存储器控制器368可选地在单个芯片上实现。在一些其他实施例中，它们在单独的芯片上实现。
网络接口284的RF(射频)电路接收并且发送RF信号，也被称为电磁信号。在一些实施例中，使用该RF电路从诸如与受试者相关联的葡萄糖传感器102、与受试者相关联的胰岛素笔104和/或数据收集设备200之类的一个或多个设备接收第一数据集206、第二数据集212、常设胰岛素方案224、可选的第三数据集242、可选的第四数据集302、可选的治疗组314和/或可选的第五数据集322。在一些实施例中，RF电路108将电信号转换成电磁信号或从电磁信号转换成电信号，并且经由电磁信号与通信网络和其他通信设备、葡萄糖传感器102和胰岛素笔104和/或数据收集设备200进行通信。网络接口284可选地包括用于实行这些功能的公知电路，包括但不限于天线系统、RF收发器、一个或多个放大器、调谐器、一个或多个振荡器、数字信号处理器、CODEC芯片组、订户身份模块(SIM)卡、存储器等等。网络接口284可选地与通信网络106通信。在一些实施例中，网络接口284不包括RF电路，并且实际上通过一根或多根硬线(例如，光缆、同轴电缆等等)连接到网络106。
在一些实施例中，音频电路372、可选的扬声器360和可选的传声器362提供受试者与基础滴定调整设备250之间的音频接口。音频电路372从外围设备接口370接收音频数据、将音频数据转换成电信号，并且将电信号传输到扬声器360。扬声器360将电信号转换成人类可听的声波。音频电路372还接收由传声器362从声波转换的电信号。音频电路372将电信号转换成音频数据，并且将音频数据传输到外围设备接口370以进行处理。音频数据可选地由外围设备接口370从存储器192和/或网络接口284中检索和/或被传输到存储器192和/或网络接口284。
在一些实施例中，电源276可选地包括电源管理系统、一个或多个电源(例如，电池、交流电(AC))、再充电系统、电源故障检测电路、电源转换器或逆变器、电源状态指示器(例如，发光二极管(LED))以及与便携式设备中的电力的生成、管理和分配相关联的任何其他组件。
在一些实施例中，基础滴定调整设备250可选地还包括一个或多个光学传感器373。(一个或多个)光学传感器373可选地包括电荷耦合器件(CCD)或互补金属氧化物半导体(CMOS)光电晶体管。(一个或多个)光学传感器373接收来自环境、通过一个或多个透镜投射的光，并且将光转换成表示图像的数据。(一个或多个)光学传感器373可选地捕获静止图像和/或视频。在一些实施例中，光学传感器位于基础滴定调整设备250的背面，与基础滴定调整设备250前面的显示器282相对，使得输入280能够用作静止和/或视频图像采集的取景器。在一些实施例中，另一光学传感器373位于基础滴定调整设备250的前面，以便获得受试者的图像(例如，以验证受试者的健康或状况、以确定受试者的体力活动水平、以帮助远程诊断受试者的状况或者以获取受试者的视觉生理测量值312等)。
如图3A中图示的，基础滴定调整设备250优选地包括：操作系统202，其包括用于处理各种基本系统服务的程序。操作系统202(例如，iOS、DARWIN、RTXC、LINUX、UNIX、OS X、WINDOWS或者诸如VxWorks之类的嵌入式操作系统)包括：用于控制和管理一般系统任务(例如，存储器管理、存储设备控制、电源管理等)的各种软件组件和/或驱动器，并且便于各种硬件与软件组件之间的通信。
在一些实施例中，基础滴定调整设备250是智能电话。在其他实施例中，基础滴定调整设备250不是智能电话，而是平板计算机、台式计算机、应急车辆计算机或者其他形式或有线或无线联网设备。在一些实施例中，基础滴定调整设备250具有在图2或3中描绘的基础滴定调整设备250中发现的任何或全部的电路、硬件组件和软件组件。为了简洁和清楚起见，仅示出了基础滴定调整设备250的一些可能组件，以便更好地强调被安装在基础滴定调整设备250上的附加的软件模块。
虽然图1中公开的系统48可以独立工作，但是在一些实施例中，它还可以与电子医疗记录链接以便以任何方式交换信息。
既然已经公开了用于获得受试者的基础胰岛素药物滴定时间表的系统48的细节，参考图4A至4F公开了根据本公开内容的实施例的关于系统的过程和特征的流程图的细节。在一些实施例中，这样的系统的过程和特征由图2和3中图示的基础滴定调整模块204执行。
块402。参考图4A的块402，在患有1型糖尿病或2型糖尿病的受试者中胰岛素治疗的目标是尽可能接近地匹配正常的生理胰岛素分泌，以控制空腹和餐后血浆葡萄糖。如图2中图示的，基础滴定调整设备250包括一个或多个处理器274和存储器192/290。存储器存储当由一个或多个处理器执行时实行方法的指令。
块404-408。参考图4A的块404，在该方法中，获得第一数据集206。该第一数据集206包括在第一时间过程中采取的受试者的多个自主葡萄糖测量值。在受试者不手动进行测量的意义上，葡萄糖测量值是自主的。相反，使用诸如连续葡萄糖监测器之类的设备来进行葡萄糖测量。照此，第一时间过程表示数据密集期，其中从受试者获取大量数据。参考块406，在一些实施例中，该大量数据的形式为第一数据集206中的自主葡萄糖测量值208，其是从由受试者佩戴的测量装置中以5分钟或更短、3分钟或更短或者1分钟或更短的间隔率采取的。
在一些实施例中，多个自主葡萄糖包括在一天或更多、两天或更多、一周或更多、两周或更多、一个月或更多的时期内或者不到一个月、不到三周或两周或更少的时期内采取的20个自主葡萄糖测量值或更多、40个自主葡萄糖测量值或更多、100个自主葡萄糖测量值或更多、200个自主葡萄糖测量值或更多或者1000个自主葡萄糖测量值或更多。
在典型的实施例中，自主葡萄糖测量值来自一个或多个葡萄糖传感器102。图2图示。每个这样的自主葡萄糖测量值208用葡萄糖测量时间戳210来加时间戳，以表示进行相应的自主葡萄糖测量的时间。因此，在一些实施例中，在没有人类干预的情况下测量自主葡萄糖测量值。也就是说，受试者不手动地进行自主葡萄糖测量。在本公开内容的替换的较不优选的实施例中，受试者或保健医生手动地进行葡萄糖测量，并且将这样的手动葡萄糖测量值用作第一数据集206中的葡萄糖测量值208。
在第一数据集206中使用自主葡萄糖测量值的实施例中，诸如Dexcom的Dexcom连续葡萄糖监测(CGM)(或推出时为G6)之类的设备，其每五分钟提供实时葡萄糖读数。另一个替换方案是ABBOTT的FREESTYLE LIBRE CGM(“LIBRE”)可以用作葡萄糖传感器102，以便进行受试者的多个自主葡萄糖测量。LIBRE允许利用皮肤上硬币大小的传感器进行无校准的葡萄糖测量，当靠近在一起时，该传感器可以经由近场通信向读取器设备(例如，数据收集设备200和/或基础滴定调整设备250)发送长达8小时的数据。LIBRE可以在全部日常生活活动中佩戴长达14天。在一些实施例中，在一天或更多、两天或更多、一周或更多或者两周或更多的时间段(第一时间过程)内以5分钟或更短、3分钟或更短或者1分钟或更短的间隔率从受试者采取自主葡萄糖测量值208。在一些实施例中，葡萄糖测量值218是自主采取的(例如，没有人类的努力、没有人类干预等)。参考图4A的块408，在一些实施例中，基础滴定调整设备250进一步包括无线接收器，并且(例如，根据802.11、蓝牙或ZigBee标准)从贴附于受试者的葡萄糖传感器102无线地获得第一数据集206。
块410。参考图4A的块410，在该方法中，还获得第二数据集212，其与受试者在第一时间过程中的常设胰岛素方案224相关联。第二数据集包括第一多个胰岛素药物记录。第一多个药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录214包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件216，其包括使用由受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔104注射218到受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的胰岛素药物注射事件时间戳220，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射到受试者体内的相应类型的胰岛素药物222。
在一些实施例中，由第二数据集212中的一个或多个胰岛素药物记录214指定的基础胰岛素药物由具有介于12与24小时之间的作用持续时间的单一胰岛素药物或共同地具有介于12与24小时之间的作用持续时间的胰岛素药物的混合物组成。这样的基础胰岛素药物的示例包括但不限于胰岛素DEGLUDEC(由NOVO NORDISK以商标名称Tresiba开发的)、NPH(Schmid，2007，“New options in insulin therapy”，J Pediatria(Rio J).83(Suppl5)：S146-S155)、GLARGINE(LANTUS，2007年3月2日)、胰岛素GLARGINE[rDNA来源]注射剂(Dunn等人，2003，“An Updated Review of its Use in the Management of DiabetesMellitus”，药物63：1743页)，以及Determir(Plank等人，2005，“A double-blind,randomized,dose-response study investigating the pharmacodynamic andpharmacokinetic properties ofthe long-acting insulin analog detemir”，糖尿病护理28：1107-1112)。
在一些实施例中，由第二数据集212中的一个或多个胰岛素药物记录214可选地指定的推注胰岛素药物包括具有介于3到8小时之间的作用持续时间的单一胰岛素药物或者共同地具有介于三到八小时之间的作用持续时间的胰岛素药物的混合物。这样的基础胰岛素药物的示例包括但不限于LISPRO(HUMALOG，2001年5月18日，胰岛素LISPRO[rDNA来源]注射剂，印第安纳州印第安纳波利斯：Eli Lilly and Company)、ASPART(NOVOLOG，2011年7月)，胰岛素ASPART[rDNA来源]注射剂，普林斯顿，新泽西州，NOVO NORDISK Inc.，2011年7月)，和GLULISINE(Helms Kelley，2009，“Insulin glulisine:an evaluation of itspharmacodynamic properties and clinical application”，Ann Pharmacother 43：658-668)，以及Regular(Gerich，2002，“Novel insulins:expanding options in diabetesmanagement”，Am J Med.113：308-316)。
块412-420。本公开内容设想其中可以应用本公开内容的系统和方法的多个用户情景。
在一个这样的用户情景中，对于期望改善滴定和血糖不佳的受试者，保健医生为受试者开出用于第一时间过程的胰岛素药物(例如，基础胰岛素药物和/或基础和推注胰岛素药物的组合)，并且另外开出“连接和控制包”，其以用于下载到智能电话上的基础调整模块204的形式。该连接和控制包被用来教导患者如何滴定胰岛素药物。在一些实施例中，连接和控制包以基础调整模块204的形式在诊所或家中作为应用程序下载到受试者的智能电话上，该智能电话用作基础滴定调整设备250。在家中，在拿起胰岛素药物处方后，受试者经由基础调整模块204将葡萄糖传感器102与智能手机配对并且经由条形码进行登记。基础调整模块204向患者提供滴定过程的用法说明和周期性同步数据的用法说明。在再发的基础上(例如，每3天)，受试者从基础滴定调整设备250接收消息以扫描来自葡萄糖传感器102的连续葡萄糖测量值并且基于数据来调整胰岛素药物剂量。在基础调整模块204中自动完成胰岛素药物剂量调整。在一些实施例中，保健医生可以经由互联网看到患者的数据(例如，葡萄糖测量值和新计算的胰岛素药物用量)，因为该数据被自动上传到服务器。
在另一用户情景中，对于期望为血糖值控制不佳的受试者，保健医生看到受试者并且开出“连接和控制包”，这是基础调整模块204的一种形式，以排除故障并且得以控制住血糖值。该模块的演示版本被用来教导受试者如何使用该应用程序，并且在诊所(或在受试者的家中)将完整版本的基础调整模块204下载到受试者的智能手机上。在这样的情景中，智能电话用作基础滴定调整设备250。在家中，在拿起胰岛素药物处方后，受试者经由app将一个或多个葡萄糖传感器102与智能手机配对并且经由条形码进行登记。基础调整模块204向受试者提供周期性同步数据并且将该数据发送给保健医生的用法说明。受试者佩戴连续葡萄糖监测器一段时间(例如，1周)并且照常注射胰岛素药物。在这段时间之后，医生查看数据并且对胰岛素药物用量提出建议。受试者根据这些建议调整治疗，并且保健医生跟踪进展直到血糖得到控制为止。然后受试者停止佩戴连续葡萄糖监测器，并且在血糖得到控制时去除笔附加设备。
有利地，本公开内容为以上用户情景提供了新元件。该新元件是将数据捕获划分成两个部分，密集数据捕获时期，接着是不太密集的时期。块402至410描述了第一时间过程期间的密集数据捕获时期，其在图7中被称为密集数据捕获时期并且占据了线702左侧的滴定曲线的区域。参考图4B的块412，在该方法中，第一数据集206和第二数据集212被用来计算受试者在第一时间过程期间的第一血糖风险测度234和胰岛素敏感性因子236，以便向图7的第二时间过程过渡，在线702的右侧。
如以上在块402至410中概括的，第一时间过程构成了起始时期，其中血糖和胰岛素数据的数据捕获是密集的。在一个实施例中，使用连续葡萄糖监测器14天，其中每5分钟读数一次，以产生第一数据集206。该数据集的结果足够大，以使得能够鲁棒地实现对用户的剂量反应的系统识别和血糖曲线与日常变化的曲线。图9图示。图9的面板A示出了14天时期内的葡萄糖浓度，其中来自每天的自主葡萄糖测量值在再发24小时时期的过程中在彼此之上标绘。图9的面板B示出了平均运行4小时的方差，以及识别的最小方差的时间。然后，第二时期、第二时间过程，其中使用来自起始时期(第一时间过程)的曲线来引导受试者滴定至目标葡萄糖水平。这种数据较不密集的滴定时期(图7中的线702的右侧)允许将数据捕获降低到低得多的水平，从而简化治疗并且减少合规性负担。
参考块414和图9，在一些实施例中，第一数据集206和第二数据集212被用来通过确定以下内容来计算受试者在第一时间过程中的第一血糖风险测度：(i)跨多个自主葡萄糖测量值观察到的总葡萄糖水平变化性，(ii)从多个自主葡萄糖测量值计算的多个空腹葡萄糖水平，(iii)在多个自主葡萄糖测量值中观察到的最小葡萄糖测量值902，(iv)在多个自主葡萄糖测量值中观察到的最大葡萄糖测量值904，(v)使用多个自主葡萄糖测量值和第二数据集212计算的胰岛素敏感性因子的变化率，(vi)第一时间过程中的基础依从性得分，其通过用(a)受试者在常设胰岛素方案224指示时采取的胰岛素药物注射事件216的数目除以(b)在第一时间过程中由常设胰岛素方案224指示的基础胰岛素药物注射事件216的总数来计算，(vii)跨多个自主葡萄糖测量值，受试者的葡萄糖水平高于第一目标范围906-908(例如，参考图9，目标范围是线906与908之间的葡萄糖浓度)的时间百分比，(viii)跨多个自主葡萄糖测量值，受试者的葡萄糖水平低于第一目标范围906-908的时间百分比，(ix)跨多个自主葡萄糖测量值，受试者的葡萄糖水平超出(高于或低于)第一目标范围906-908的时间百分比，(x)多个自主葡萄糖测量值的分布测度(例如，第一时间过程中的最高血糖测量值与最低血糖测量值之间的增量)，或(xi)第一时间过程中的葡萄糖测量值的平均曲线和标准偏差。图12图示了第一时间过程中的葡萄糖测量值的平均曲线和标准偏差。
在一些实施例中，第一血糖风险测度基于在空腹时期发生的第一数据集中的自主葡萄糖测量值。存在许多方法来确定这样的空腹时期。在一些实施例中，空腹时期的识别包括从可穿戴设备(例如，从可穿戴生理测量设备、从数据收集设备200内的诸如磁力计或恒温器之类的测量设备等)接收第五数据集322，并且第五数据集指示用户在第一时间过程期间的指示空腹时期的辅助度量。在一些实施例中，辅助数据324是受试者的体温。在一些实施例中，辅助数据324是受试者活动的测量值。在一些实施例中，基础滴定调整设备250的可选加速度计317、可选GPS 319和/或磁力计(未示出)或可选地在一个或多个葡萄糖传感器102和/或一个或多个胰岛素笔104内的这样的组件被用来获取这样的辅助数据324。在一些实施例中，使用自主快速检测算法(诸如下面在块416中公开的算法)和辅助数据测量二者来检测空腹时期。例如，在一些实施例中，自主检测空腹时期(例如，通过块416)并且使用辅助数据324来验证。为了例示，当使用诸如块416中公开的算法之类的算法来自主检测空腹时期时，将其在时间上与进一步指示受试者是空腹的辅助数据324匹配(在时间上匹配)。当该匹配成功时，则认为空腹时期已经过验证并且被用在本公开内容的另外的步骤中。
参考图4C的块416，在一些实施例中，第一血糖风险测度包括从多个自主葡萄糖测量值计算的空腹葡萄糖水平。因此，在一些实施例中，评估多个自主葡萄糖测量值以识别空腹时期，以及然后使用该空腹时期中的自主葡萄糖测量值来确定空腹葡萄糖水平。
例如，考虑图9中标绘的多个空腹血糖测量值的情况。为了检测空腹葡萄糖水平，查找自主葡萄糖测量值中的最小方差时期和低于同一天的平均葡萄糖测量值的平均值。图9的面板B示出了在图9的面板A(第一时间过程的示例)中标绘的14天内的自主葡萄糖测量值的运行四小时的方差，由下式定义：
照此，通过计算跨第一时间过程的多个自主葡萄糖测量值的方差的移动时期来计算第一时间过程期间的空腹葡萄糖水平，其中Gi是多个自主葡萄糖测量值的部分k中的第i个自主葡萄糖测量值，M是给定时间跨度(例如，图9中标绘的跨24小时时期运行的四小时窗口)中的自主葡萄糖测量值的数目，并且表示24小时时间段中的相应的连续的预先确定的时间跨度，/>是从多个自主葡萄糖测量值中选择的自主葡萄糖测量值的平均值，以及k在相应的连续的预先确定的时间跨度内。第一时间过程中的空腹时期与第一时间过程内的最小方差/>的时期相关联。使用空腹时期中的多个自主葡萄糖测量值中的葡萄糖测量值来计算空腹葡萄糖水平。在图9的示例中，上午8点之前的4个小时具有最小方差，并且平均值小于24小时的平均葡萄糖浓度，因此被认为是空腹时期1002，如图10中图示的。因此，使用时期1002中的自主葡萄糖测量值来确定表示第一时间过程中的空腹时期中的空腹葡萄糖水平。在其中空腹血糖水平被计算为空腹时期中的最小自主葡萄糖测量值(min(FG))的情况下，这种空腹葡萄糖水平进而被用来确定基础胰岛素药物滴定时间表应该如何宏大(ambitious)，如图13图示并且在下面更详细讨论的。基于空腹时期内的血糖测量值的最小值(例如，是否出现低血糖)和空腹时期中的血糖测量值的方差，进一步使用该空腹葡萄糖水平来确定在第二时间过程中应该测量血糖水平的频率。
参考图4C的块418，在一些实施例中，空腹葡萄糖水平包括(i)来自空腹时期中的自主葡萄糖测量值的最小葡萄糖水平，(ii)跨空腹时期中的自主葡萄糖测量值的集中趋势测度(例如，空腹时期中的自主葡萄糖测量值的算术平均值、加权平均值、中列数、中轴数、三均值、温塞平均值、中位数或众数)，(iii)空腹时期中的自主葡萄糖测量值的范围(例如，空腹时期中的最高葡萄糖测量值与最低葡萄糖测量值之间的增量)，(iv)跨空腹时期中的自主葡萄糖测量值的四分位距，(v)空腹时期中的自主葡萄糖测量值的方差，(vi)跨空腹时期中的自主葡萄糖测量值与空腹时期中的自主葡萄糖测量值的均值(μ)的差值的平方的平均值(σ2)，计算如下：
其中mi是空腹时期中的第i个自主葡萄糖测量值，并且P是空腹时期中的自主葡萄糖测量值的数目，以及(vii)跨空腹时期的自主葡萄糖测量值的标准偏差被计算为
如以上讨论的，第一数据集206和第二数据集212被用来计算受试者在第一时间过程中的第一血糖风险测度234和胰岛素敏感性因子236。块414至418公开了在一些实施例中计算第一血糖风险测度234的方法。在一些实施例中，基于空腹葡萄糖值和对应的胰岛素剂量来确定胰岛素敏感性：
其中ISF是胰岛素敏感性，FG是空腹葡萄糖，而U是胰岛素药物剂量大小。因此，为了计算ISF，需要在第一时间过程中施用不同剂量的胰岛素药物。图12图示了其中第一时间段被分解成三个时期(用药时期1202、用药时期1204和用药时期1206)的实施例，并且在每个用药时期中开出不同的胰岛素用量大小。在图12中，针对每个用药时期标绘24小时时期内的自主葡萄糖测量值。每个用药时期中的空腹时期期间的平均葡萄糖值连同每个用药时期的胰岛素药物剂量大小一起被用来计算胰岛素敏感性。
参考块420，在一些实施例中，在第一时间过程中针对受试者的常设胰岛素方案224指定第一时间过程内的多个时间起点(n)(例如，用药时期)，以及针对多个时间起点中的每个相应的时间起点的不同的每日(或其他再发时期，诸如12小时、48小时、每周)总基础胰岛素药物用量。在这样的实施例中，胰岛素敏感性因子(ISF)通过以下公式计算：
其中i是进入多个时间起点的第一指数，j是进入多个时间起点的第二指数，ΔFGi，j是受试者在时间起点i与时间起点j之间的平均空腹葡萄糖水平的差异，并且ΔUi，j是如由常设胰岛素方案或第二数据集确定的受试者在时间起点i与时间起点j之间的每日(或其他再发时期，诸如12小时、48小时、每周)胰岛素剂量大小的差异。例如，如果使用常设胰岛素方案来计算ΔUi，j，则假定受试者遵守常设胰岛素方案。另一方面，如果第二数据集被用来确定或确认ΔUi,j，则不必须假定受试者对常设胰岛素方案的依从性。相反，可以从第二数据集直接计算受试者的胰岛素剂量大小。例如，可以使用每个时间起点中的具有注射事件时间戳220的胰岛素药物记录214来计算每个时间起点的胰岛素剂量大小。
块422-430。参考图4D的块422，该方法继续通过使用受试者的至少第一血糖风险测度234和胰岛素敏感性因子236来获得(i)用于受试者的第二时间过程的对应的基础胰岛素药物滴定时间表238，其中第二时间过程发生在第一时间过程之后，以及(ii)基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表，受试者在第二时间过程中的对应的空腹血糖曲线模型240。对应的空腹血糖曲线模型240基于注射到受试者体内的基础胰岛素药物量来预测受试者的空腹血糖水平。
在一些实施例中，使用受试者的第一血糖风险测度234和胰岛素敏感性因子236来识别受试者的第二时间过程的基础胰岛素药物滴定时间表238。基础胰岛素药物滴定时间表238作为以不同方式定义的滴定志向或滴定志向水平的函数来定制：
滴定志向＝f(x)，
其中，
滴定志向＝
[剂量改变频率，
剂量改变步长大小，
FG测量频率]
基于f(x)，其是第一血糖风险测度234和胰岛素敏感性因子236(x＝[第一血糖风险测度，ISF，…])的函数。基础胰岛素药物滴定时间表238可以被指定为剂量改变频率和剂量改变步长大小，如上文指示的，或者被指定为一组对应的剂量时间和剂量大小。在一些实施例中，附加变量被用于x。例如，在一些实施例中，
x＝[min(BG)，var(BG)，血糖风险，…]并且
其中BG替换地代表第一数据集206中的多个自主葡萄糖测量值或空腹时期中的自主葡萄糖测量值，并且其中将滴定志向的不同因子限制在预限定的范围内。这里，血糖风险表示附加的风险测度。图13图示了滴定志向可以是胰岛素敏感性和最小空腹葡萄糖(min(FG))的怎样的函数的示例。
可以使用计算的滴定志向的结果来评估基础胰岛素药物滴定时间表238，其中剂量时间可以是预限定的初始日剂量时间和剂量改变频率的函数，例如，在早晨服用每日基础剂量并且每三天增加剂量，并且剂量可以是预限定的初始剂量和剂量改变步长大小的函数，例如，对于剂量改变的每个实例，即，每三天增加2个单位的剂量。替换地，基础胰岛素药物滴定时间表238可以指定图14和15的图示滴定时间表，其图示了作为时间的函数的剂量大小。如以上关于块402至410所讨论的，在一些实施例中，密集数据捕获(第一时间过程)时期中的数据输入是通过连接的笔或手动输入捕获的胰岛素数据(例如，第二数据集212)、葡萄糖测量值(空腹葡萄糖测量值、连续葡萄糖测量值)(例如，第一数据集206)，以及可能地其他的，诸如用以测量的可穿戴传感器(能量测量)、体重、年龄、膳食数据、习惯(活动)和/或高级血液分析。例如，参考块424，在一些实施例中，获得第五数据集322。该第五数据集包括在第一时间过程中与受试者相关联的辅助数据324。辅助数据包括由受试者施加的能量、受试者体重、受试者年龄、受试者在第一时间过程期间的膳食活动中的一个或多个。在一些实施例中，第五数据集与受试者的第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子结合使用，以获得第二时间过程中的对应的基础胰岛素药物滴定时间表238和对应的空腹血糖曲线模型240。例如，在一些实施例中，该辅助数据被用在向量x中，以确定基础胰岛素药物滴定时间表的滴定志向。
图14和图15分别对应于具有第一血糖风险测度234的不同值并且因此具有不同的基础胰岛素药物滴定时间表238的两个不同的受试者。不同的基础胰岛素药物滴定时间表238具有不同的滴定志向水平。
图14的面板B示出了对于具有高空腹葡萄糖方差和高低血糖风险的受试者，在第二时间过程期间缓慢且仔细的基础胰岛素药物滴定时间表238。图14的面板A示出了对应的空腹血糖曲线模型240，该曲线模型作为基础胰岛素药物滴定时间表238中的基础胰岛素药物的单位的函数来预测受试者的空腹葡萄糖浓度。为了在第二时间过程中验证该基础胰岛素药物滴定时间表238，指导受试者贯穿前16周(由图14的面板A中的小x标记的)每三天测量一次空腹葡萄糖，直到估计达到目标为止。之后，受试者可以每两周测量一次空腹葡萄糖。
图15的面板B示出了对于具有低空腹葡萄糖方差、低胰岛素敏感性和低低血糖风险的受试者，在第二时间过程中的宏大的基础胰岛素药物滴定时间表238。图15的面板A示出了对应的空腹血糖曲线模型240，该曲线模型作为基础胰岛素药物滴定时间表238中的基础胰岛素药物的单位的函数来预测受试者的空腹葡萄糖浓度。假定在第七周达到目标葡萄糖值，并且为了在第二时间过程期间验证该基础胰岛素药物滴定时间表238，指示受试者在第二时间过程的前两周每三天测量一次空腹葡萄糖，然后在接下来的五周每周测量一次，并且在达到目标葡萄糖水平之后每两周测量一次，直到由例如保健医生停止滴定时期为止。
当滴定时期已经启动并且患者测量空腹葡萄糖时，这些测量值被用来监测第二时间过程期间的滴定。如果测量值落在预测的空腹葡萄糖范围内，则滴定按计划进行。如果测量值不符合预期，则滴定仪可以例如降低志向计划并且根据其调整滴定。在一些实施例中，如果测量值不符合预期，则要求受试者重新进入第一时间过程的密集测量时期中，即重复块404至430。
参考图4E的块426，在一些实施例中，使用受试者的至少第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子包括识别多个治疗组中的第一治疗组316。如图3B中图示的，多个治疗组中的每个相应的治疗组独立地与多个监督分类器中的对应的监督分类器318相关联。第一治疗组的监督分类器被用来计算用于受试者的第二时间过程的对应的空腹血糖曲线模型240和对应的基础胰岛素药物滴定时间表238，由此获得对应的基础胰岛素药物滴定时间表和对应的空腹血糖曲线模型。参考块428，在一些实施例中，识别多个治疗组中的第一治疗组包括：针对多个治疗组中的每个治疗组，对从至少第一数据集和第二数据集获得的度量向量320进行共聚类，由此获得针对多个治疗组中的每个治疗组的相应的距离得分。这样的治疗组本身通过聚类来自受试者群体的第一时间过程(例如，第一和第二数据集)中的密集数据的度量向量来确定。在一些实施例中，度量向量包括：受试者的第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子。度量向量的另一个示例是x，如上文讨论的并且在下面重现：
x＝[min(BG)，var(BG)，血糖风险,…]。
在这样的实施例中，当第一治疗组的距离得分满足置信度阈值时，从多个治疗组当中识别第一治疗组。
在Duda和Hart，模式分类和场景分析，1973，John Wiley&Sons，Inc.，New York，(在下文中称为“Duda 1973”)的第211-256页描述了聚类，其被整体地通过引用结合于此。如Duda 1973的6.7节中描述的，聚类问题被描述为在数据集中发现自然分组中的一个。为了识别自然分组，解决了两个问题。首先，确定用以测量两个样本(度量向量)之间的相似性(或不相似性)的方式。该度量(相似性测度)被用来确保一个群集中的样本(例如，来自第一多个受试者的来自第一时间过程的度量向量)与它们对于在其他群集中的样本(来自其他多个受试者的来自第一时间过程的度量向量)相比而言彼此更像。其次，确定了使用相似性测度将数据分割成群集的机制。
Duda 1973的第6.7节中讨论了相似性测度，其中陈述了开始聚类调查的一个方式是定义距离函数并且计算数据集中的全部样本对(来自受试者的来自第一时间过程的度量向量)之间的距离矩阵。如果距离是良好的相似性测度，则同一群集中的样本之间的距离将显著小于不同群集中的样本之间的距离。然而，如Duda 1973的第215页上陈述的，聚类不需要使用距离度量。例如，非度量相似性函数s(x，x')可以被用来比较两个向量x和x'。按照惯例，s(x，x')是对称函数，当x和x'以某种方式“相似”时，其值较大。在Duda1973的第216页上提供了非度量相似性函数s(x，x')的示例。
一旦已经选择用于测量数据集中的点之间的“相似性”或“不相似性”的方法，聚类就需要准则函数，其测量数据的任何分区的聚类质量。使准则函数极端化的数据集的分区被用来对数据进行聚类。参见Duda 1973的第217页。在Duda 1973的第6.8节中讨论了准则函数。
最近，Duda等人，模式分类，第二版，John Wiley&Sons，Inc.New York已经出版。该参考文献的第537-563页详细描述了聚类。有关聚类技术的更多信息可以在Kaufman和Rousseeuw，1990，Finding Groups in Data：An Introduction to Cluster Analysis，Wiley，New York，NY；Everitt，1993，聚类分析(3d ed.)，Wiley，New York，NY；和Backer,1995,Computer-Assisted Reasoning in Cluster Analysis,Prentice Hall,UpperSaddle River,New Jersey”中找到。可以在块428中使用的特定的示例性聚类技术包括但不限于分层聚类(使用最近邻算法、最远邻算法、平均连杆算法、质心算法或平方和算法的凝聚聚类)、k-均值聚类、模糊k-均值聚类算法、Jarvis-Patrick聚类和最陡下降聚类。
在块428中的一些实施例中，从受试者的至少第一数据集和第二数据集获得的度量向量320针对每个治疗组316的度量向量320和具有从为受试者选择的受试者的至少第一数据集和第二数据集获得的度量向量320的最佳相似性得分测度(例如，距离度量)的治疗组的基础胰岛素药物滴定时间表238(以及对应的空腹血糖曲线模型240)进行聚类。
参考图4E的块430，在一些实施例中，基础胰岛素药物滴定时间表238具有空腹血糖目标(FGL)(239)，其计算如下：
其中w是缩放权重，ISF是在第一时间过程中根据第一和第二数据集计算的受试者的胰岛素敏感性因子236，并且ci是适用于在第一时间过程期间观察到的受试者的第xi个血糖风险测度的第i个加权常数，其中第xi个血糖风险测度在包括第一血糖风险测度234的多个血糖风险测度中，i是1与N之间的指数，并且N是多个血糖风险测度中的血糖风险测度的数目。施加于ISF的权重w和施加于对应的xi的每个相应的ci用于向等式右手边提供正确维数的附加目的，使得它们与等式左手边的空腹血糖目标的维数匹配。也就是说，w不仅相对于对ISF进行加权，而且还向ISF提供正确的维数，使得其匹配FGL的适当维数(例如，mmol/L)。每个ci用作加权常数，以相对于全部其他血糖测度以及ISF来将对应的血糖风险测度xi进行加权，并且还为对应的血糖风险测度xi提供正确的维数(例如，mmol/L)。在一些实施例中，w是单位一(unity)(1)，意味着它仅向ISF提供正确的维数。在一些实施例中，w是除了单位一(1)之外的某个其他值，意味着相对于/>对ISF进行加权。在一些实施例中，给定的ci是单位一意味着它仅向对应的xi提供正确维数。在一些实施例中，给定的ci不是单位一意味着它相对于ISF和全部其他血糖测度将对应的xi进行加权。在一些实施例中，N是正整数。在一些实施例中，N是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在图14和15的面板A中，FGL被描绘为大X。
块432。参考图4F的块432，该方法继续将基础胰岛素药物滴定时间表238(例如，并且在一些实施例中是空腹血糖曲线模型240和/或空腹血糖目标239)传送给：(i)受试者；(ii)一个或多个胰岛素笔中的胰岛素笔104，其负责根据对应的基础胰岛素药物滴定时间表(例如，作为用量调整说明)，向受试者递送基础胰岛素药物；和/或(iii)与受试者相关联的保健医生。
参考块434并且如上面讨论的，在一些实施例中，当在第二时间过程中的时间处认为预测的空腹血糖曲线未经验证时，重复该方法。例如，参考块436，在一些实施例中，获得表示第二时间过程的全部或一部分的第三数据集242。该第三数据集包括来自受试者的多个空腹血糖值，并且对于多个空腹葡萄糖测量值中的每个相应的空腹葡萄糖测量值244的测量时间242。在一些实施例中，使用来自第一时间过程的数据确定空腹时期，如上面结合图9和10所讨论的。例如，确定一天中的特定时间是受试者的空腹时期，并且使用一天中的这个时间来获得第二时间过程中的空腹葡萄糖值。
参考块438，在根据块436的一些实施例中，通过将第三数据集中的空腹血糖值针对基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表由对应的空腹血糖曲线模型估计的空腹血糖水平进行匹配，然后针对第三数据集来验证对应的空腹血糖曲线模型。图14图示。基于面板B中的滴定时间表，空腹血糖曲线模型240在面板A中被描绘为虚线。受试者在时间过程期间获得空腹血糖测量值。如果它们与空腹血糖曲线模型的预测不匹配，则认为空腹血糖曲线模型未经验证，并且该方法进一步包括调整对应的空腹血糖曲线模型和/或指导受试者重复密集测量时期的数据采集，并且计算新的基础胰岛素药物滴定时间表和新的对应的空腹血糖曲线模型。
参考块440，在根据块436的其他实施例中，获得包括第二多个胰岛素药物记录的第四数据集302。第二多个药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录304包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件306，其包括使用由受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔注射308到受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的时间戳310，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射312到受试者体内的相应类型的胰岛素药物。在这样的实施例中，通过将第三数据集中的空腹血糖值针对基于第四数据集中的第二多个药物记录由对应的空腹血糖曲线模型估计的空腹血糖水平进行匹配，针对第三数据集来验证对应的空腹血糖曲线模型。当认为对应的空腹血糖曲线模型未经验证时，该方法进一步包括调整对应的空腹血糖曲线模型。以这种方式，基于未能作为实际胰岛素药物注射事件而不是滴定时间表的函数来预测空腹葡萄糖测量值，拒绝了空腹血糖曲线模型。在一些实施例中，特别是当受试者未能遵守滴定时间表时，这是有利的。
示例1
已经公开了用于获得基础胰岛素药物滴定时间表的方法。以下参考图8提供了根据图4A-图4F的示例。起始工具包(例如，图2的基础滴定调整模块204)捕获与用户如何响应胰岛素有关的密集数据量。该数据可以基于例如为期14天的连续葡萄糖监测和胰岛素药物剂量大小以及可选的其他数据。在第一时期(第一时间过程)进行密集数据捕获之后，起始工具包系统计算并且把患者的剂量反应、葡萄糖方差和低血糖/高血糖的风险进行分类，以创建包括鲁棒的预测性空腹血糖曲线模型和对应的基础胰岛素药物滴定时间表的治疗时间表。在一些实施例中，使用如以上关于块426和428所讨论的“系统识别方法”和“分类技术”来创建基础胰岛素药物滴定时间表。
治疗时间表还估计在第一时间过程的密集数据采集之后，受试者的空腹血糖将如何在第二时间过程中接近目标葡萄糖水平，并且受试者可以跟踪进展。空腹血糖可以每日测量甚至更少；也许在第二时间过程中每周一次。由于使用稳健的预测模型，这使得能够以比任何现有方法更安全的方式在滴定期间引导受试者。
在一些实施例中，起始工具包的一个或多个处理器274使用来自第一数据集和第二数据集的数据来计算受试者在第一时间过程期间的第一血糖风险测度234和胰岛素敏感性因子236，从连续葡萄糖监测器获得第一数据集，从提供剂量大小和时间戳的连接的胰岛素笔获得第二数据集。在一些实施例中，该方法包括使用受试者的至少第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子以及空腹血糖曲线模型240，基于患有糖尿病的人的一般剂量-反应模型，建立第一血糖风险测度、胰岛素敏感性因子与(i)受试者的第二时间过程的对应的基础胰岛素药物滴定时间表238之间的关系，其中第二时间过程发生在第一时间过程之后，与(ii)基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表，受试者在第二时间过程中的对应的空腹血糖曲线模型240之间的关系，其中对应的空腹血糖曲线模型基于注射到受试者体内的基础胰岛素药物量来预测受试者的空腹血糖水平。由此，空腹血糖曲线模型、第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子可以被用来获得(i)用于受试者的第二时间过程的对应的基础胰岛素药物滴定时间表238，其中第二时间过程发生在第一时间过程之后，以及(ii)基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表，受试者在第二时间过程中的对应的空腹血糖曲线模型240，其中对应的空腹血糖曲线模型基于注射到受试者体内的基础胰岛素药物量来预测受试者的空腹血糖水平。
在一些实施例中，基于在第一时间过程期间获得的数据来建立基于患有糖尿病的人的一般剂量反应模型的空腹血糖曲线模型，并且将其用来预测胰岛素药物滴定时间表以及第二时间过程期间的对应的空腹血糖曲线。
当/如果错误数据或不良依从性发生时，预测模型的鲁棒性是重要的。现有的滴定算法/方法尤其难以处理非空腹血糖测量值和漏注。有利地，所公开的系统和方法能够检测这些误差中的大多数并且校正它们或最小化它们对滴定的影响。
预测滴定模型将安排推荐的每日剂量，并且将基于滴定时期期间的空腹血糖测量值来优化剂量建议。典型的滴定时期可以在2至8周之间。
在一些实施例中，基础滴定调整模块204基于具有多个参数(例如，胰岛素敏感性因子等)的患有糖尿病的人的剂量反应模型的通用模型，并且基于模型预测控制(MPC)技术通过标准系统识别技术来识别系统参数。照此，在一些实施例中，过程的第一步骤是使用流式聚类过程来分析来自第一时间过程的患者的传入数据，其中无监督聚类模型或合并鲁棒回归技术的多因子聚类模型不断地完善患者群体分组边界，直到个体患者可以适合具有类似治疗反应的患者亚群为止。这些用作图3B中图示的治疗组316的基础。新受试者将经历第一时间过程的密集数据捕获，在此期间捕获的治疗数据(空腹血糖、注射依从性、剂量大小、胰岛素敏感性因子、血糖方差、血糖风险等)将被流式传输到聚类模型，直到达到足够的置信度——即患者充分适合已识别的亚组为止。一旦完成聚类(例如，如图4E的块426和428中所述)并且受试者进入第二时间过程，就将使用基于回归分析、多类分类或学习技术的组合的监督机器学习决策模型来连续处理每个组内的个体患者治疗响应。每当在第二时期期间对新的患者治疗数据重新训练模型时，模型预测每个患者对治疗的反应的能力应该得到改善，并且每个治疗组316及其对应的空腹血糖曲线240和基础胰岛素药物滴定时间表238的表征将得到改善。根据预测模型在预测患者即将出现的空腹血糖水平时连续监测的成功水平，以空腹血糖测量的形式在第二时间过程中自我施用治疗监视的频率将随着时间的推移而降低(例如，从每日一次到每周两次、到每周一次、到两周一次)。正在进行的自我施用的空腹血糖测量可以被视为预测模型的校准检查。
在空腹血糖曲线模型240变得不能以足够的准确度或精确度预测受试者的治疗反应的情况下，无论是由于受试者行为改变还是其他原因，监测算法将指示应该增加自我施用的空腹血糖曲线模型测量的频率，或者在极端情况下，患者应该经历新的起始时期以进行重新分类。
基础滴定调整模块204的重要元素是，在第一时间过程的密集数据捕获时期期间，基础滴定调整设备250捕获足够的数据来馈入系统识别过程中以生成患者的预测模型。该模型将包括从由下述各项组成的组中选择的一个或多个特征：i)剂量反应预测模型，ii)基于葡萄糖方差数据的风险曲线，iii)计算将把最低葡萄糖数据点降低到治疗区中的剂量目标，以及iv)告知保健医生有关滴定计划、风险曲线、最佳服药时机、最佳医生检查时间的评估。
所公开的系统和方法提供i)受试者将如何响应治疗的模型和/或如何滴定至目标的时间表；2)用以帮助算法和保健医生决定如何进行的风险指示；3)验证预测进行所需的最小数目的空腹血糖测量的时间表；4)对第二治疗时期中的错误数据输入较不敏感的安全和鲁棒的剂量指导；以及显示滴定时间表的平台。
预测性胰岛素剂量指导系统的结果可以用许多方式显示(保健医生的计算机、互连网、纸质打印输出、短消息服务(SMS)消息、直接在基础滴定调整模块204中等)。
鉴于上述内容，提供了一种更智能的自我滴定方法，该方法使得能够实现具有更小低血糖风险的总的来说更简单和更安全的滴定。该系统由于更好的数据和对数据收集的密集时期生成的患者剂量反应曲线的估计而改善了安全性。所公开的系统和方法将更改滴定过程的错误血糖测量的风险最小化。所公开的系统和方法通过测量受试者的每日空腹血糖水平，使得他们能够验证预测的空腹血糖接近于实际空腹血糖，从而向受试者确保滴定指导是正确的。所公开的系统和方法使用户为了遵守治疗计划而需要实行的每日治疗步骤的数目最小化。所公开的系统和方法检测从第0-14天每天的最低葡萄糖水平和方差，并且确定对用户最佳的空腹血糖的允许范围。所公开的系统和方法基于来自第一时间过程的CGM支持的启动时期的学习来确定测试空腹血糖的最佳时间。另外，保健医生得到全面的数据包(用户分类)，其使得从业者能够决定最佳治疗方案、滴定目标和后续计划。所公开的系统和方法使得受试者能够学习食物、活动和基础胰岛素如何影响血糖。
实施例列表
1.一种用于治疗受试者的基础滴定调整设备250，其中该设备包括一个或多个处理器274和存储器
192/290，该存储器存储指令，该指令在由一个或多个处理器执行时实行方法，该方法包括：
A)获得第一数据集206，该第一数据集包括受试者在第一时间过程中的多个自主葡萄糖测量值，以及对于多个自主葡萄糖测量值中的每个相应的葡萄糖测量值208，表示何时进行相应的测量的葡萄糖测量时间戳210；
B)获得与受试者在第一时间过程中的常设胰岛素方案224相关联的第二数据集212；其中
第二数据集包括第一多个胰岛素药物记录，以及
第一多个胰岛素药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录214包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件216，其包括使用由受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔104注射218到受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的胰岛素药物注射事件时间戳220，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射到受试者体内的相应类型的胰岛素药物222；
C)使用第一数据集和第二数据集来计算受试者在第一时间过程中的第一血糖风险测度234和胰岛素敏感性因子236；
D)使用受试者的至少第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子来获得(i)用于受试者的第二时间过程的对应的基础胰岛素药物滴定时间表238，其中第二时间过程发生在第一时间过程之后，以及(ii)基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表，受试者在第二时间过程中的对应的空腹血糖曲线模型240，其中对应的空腹血糖曲线模型基于注射到受试者体内的基础胰岛素药物量来预测受试者的空腹血糖水平；并且
E)将对应的基础胰岛素药物滴定时间表传送给(i)受试者；(ii)一个或多个胰岛素笔中的胰岛素笔，其负责根据对应的基础胰岛素药物滴定时间表，向受试者递送基础胰岛素药物；和/或(iii)与受试者相关联的保健医生。
2.根据实施例1的设备，其中该方法进一步包括：
F)获得表示第二时间过程的全部或一部分的第三数据集(242)，其中该第三数据集包括来自受试者的多个空腹血糖值，以及对于多个空腹葡萄糖测量值中的每个相应的空腹葡萄糖测量值(244)的测量时间(246)；并且
G)通过将第三数据集中的空腹血糖值针对基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表由对应的空腹血糖曲线模型估计的空腹血糖水平进行匹配，针对第三数据集来验证对应的空腹血糖曲线模型，其中，当认为对应的空腹血糖曲线模型未经验证时，该方法进一步包括调整对应的空腹血糖曲线模型。
3.根据实施例1的设备，该方法进一步包括：
F)获得表示第二时间过程的全部或一部分的第三数据集(242)，其中该第三数据集包括来自受试者的多个空腹血糖值，以及对于多个空腹葡萄糖测量值中的每个相应的空腹葡萄糖测量值(244)的测量时间(246)；并且
G)获得第四数据集(302)，其包括第二多个胰岛素药物记录，其中第二多个药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录(304)包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件(306)，其包括使用由受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔注射(308)到受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的时间戳(310)，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射到受试者体内的相应类型的胰岛素药物(312)；并且
H)通过将第三数据集中的空腹血糖值针对基于第四数据集中的第二多个药物记录由对应的空腹血糖曲线模型估计的空腹血糖水平进行匹配，针对第三数据集来验证对应的空腹血糖曲线模型，其中当认为对应的空腹血糖曲线模型未经验证时，该方法进一步包括调整对应的空腹血糖曲线模型。
4.根据实施例1的设备，其中
在步骤D)中使用受试者的至少第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子包括：识别多个治疗组中的第一治疗组(316)，其中
该多个治疗组中的每个相应的治疗组独立地与多个监督分类器中的对应的监督分类器(318)相关联，并且
第一治疗组的监督分类器被用来计算用于受试者的第二时间过程的对应的空腹血糖曲线模型和对应的基础胰岛素药物滴定时间表，由此获得对应的基础胰岛素药物滴定时间表和对应的空腹血糖曲线模型。
5.根据实施例4的设备，其中识别多个治疗组中的第一治疗组包括：针对多个治疗组中的每个治疗组，对从至少第一数据集和第二数据集获得的度量向量(320)进行共聚类，由此获得针对多个治疗组中的每个治疗组的相应的距离得分，其中
度量向量包括受试者的第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子，并且当第一治疗组的距离得分满足置信度阈值时，从多个治疗组当中识别第一治疗组。
6.根据实施例1-5中任一项的设备，其中使用第一数据集和第二数据集来计算受试者在第一时间过程中的第一血糖风险测度包括确定：
(i)跨多个自主葡萄糖测量值观察到的总葡萄糖水平变化性，
(ii)从多个自主葡萄糖测量值计算的空腹葡萄糖水平，
(iii)在多个自主葡萄糖测量值中观察到的最小葡萄糖测量值，
(iv)在多个自主葡萄糖测量值中观察到的最大葡萄糖测量值，
(v)使用多个自主葡萄糖测量值和第二数据集计算的胰岛素敏感性因子的变化率，
(vi)第一时间过程中的基础依从性得分，其通过用(a)受试者在常设胰岛素方案指示时采取的胰岛素药物注射事件的数目除以(b)在第一时间过程中由常设胰岛素方案指示的基础胰岛素药物注射事件的总数来计算，
(vii)跨多个自主葡萄糖测量值，受试者的葡萄糖水平高于第一目标范围的时间百分比，(viii)跨多个自主葡萄糖测量值，受试者的葡萄糖水平低于第一目标范围的时间百分比，(ix)跨多个自主葡萄糖测量值，受试者的葡萄糖水平超出第一目标范围的时间百分比，
(x)多个自主葡萄糖测量值的伸展测度。
7.根据实施例6的设备，其中第一血糖风险测度包括：从多个自主葡萄糖测量值计算的空腹葡萄糖水平，其中空腹葡萄糖水平通过计算跨多个自主葡萄糖测量值的方差的移动时期来计算，
其中：
其中，
Gi是多个自主葡萄糖测量值的部分k中的第i个自主葡萄糖测量值，
M是多个葡萄糖测量值中的自主葡萄糖测量值的数目，并且表示在第一时间过程内的相应的连续的预先确定的时间跨度，
是从多个自主葡萄糖测量值中选择的自主葡萄糖测量值的均值，以及
k在相应的连续的预先确定的时间跨度内；
使第一时间过程中的空腹时期与表现出最小方差的相应的连续的预先确定的时间跨度相关联；并且
使用空腹时期中的多个自主葡萄糖测量值中的自主葡萄糖测量值来计算空腹葡萄糖水平。
8.根据实施例7的设备，其中第一空腹葡萄糖水平包括：
(i)空腹时期中的自主葡萄糖测量值中的最小自主葡萄糖测量值，
(ii)跨空腹时期中的自主葡萄糖测量值的集中趋势测度，
(iii)由空腹时期中的自主葡萄糖测量值表现出的范围，
(iv)跨空腹时期中的自主葡萄糖测量值的四分位距，
(v)跨空腹时期中的自主葡萄糖测量值的方差，
(vi)跨空腹时期中的自主葡萄糖测量值与空腹时期中的自主葡萄糖测量值的均值(μ)的差值的平方的平均值(σ2)，计算如下：
其中，
mi是空腹时期中的第i个自主葡萄糖测量值，并且
P是空腹时期中的自主葡萄糖测量值的数目，以及(vii)跨空腹时期中的自主葡萄糖测量值的自主葡萄糖测量值的标准偏差被计算为
9.根据实施例1-8中任一项的设备，该方法进一步包括：
获得第五数据集(322)，其中该第五数据集包括在第一时间过程中与受试者相关联的辅助数据(324)，其中辅助数据包括由受试者施加的能量、受试者体重、受试者年龄和受试者在第一时间过程期间的膳食活动中的一个或多个；并且
在步骤D)中，第五数据集与受试者的第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子结合使用，以获得第二时间过程中的对应的基础胰岛素药物滴定时间表和对应的空腹血糖曲线模型。
10.根据实施例1-9中任一项的设备，其中
受试者在第一时间过程中的常设胰岛素方案指定第一时间过程内的多个时间起点(n)，并且为多个时间起点中的每个相应的时间起点指定不同的每日总基础胰岛素药物用量，并且胰岛素敏感性因子(ISF)通过以下公式计算：
其中，
i是进入多个时间起点的第一指数，
j是进入多个时间起点的第二指数，
ΔFGi，j是受试者在时间起点i与时间起点j之间的平均空腹葡萄糖水平的差异，并且ΔUi，j是如由常设胰岛素方案或第二数据集确定的受试者在时间起点i与时间起点j之间的每日胰岛素剂量大小的差异。
11.根据实施例1-10中任一项的设备，其中当在第二时间过程中的时间处认为预测的空腹血糖曲线未经验证时，重复该方法。
12.根据实施例2的设备，其中第二数据集中的多个自主葡萄糖测量值中的连续测量值以一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天的间隔率来采取。
13.根据实施例1-12中任一项的设备，其中对应的基础胰岛素药物滴定时间表具有空腹血糖目标(FGL)(239)，其计算如下：
其中，
w是缩放权重，
ISF是在第一时间过程中根据第一和第二数据集计算的受试者的胰岛素敏感性因子，
ci是适用于第xi个血糖风险测度的第i个加权常数，其中第xi个血糖风险测度在包括第一血糖风险测度的多个血糖风险测度中，
i是1与N之间的指数；并且
N是多个血糖风险测度中的血糖风险测度的数目。
14.根据实施例1-13中任一项的设备，其中第二数据集中的多个自主葡萄糖测量值中的连续测量值是从由受试者佩戴的测量装置中以5分钟或更短、3分钟或更短、或者1分钟或更短的间隔率采取的。
15.根据实施例1-14中任一项的设备，其中第二数据集是从由受试者使用的一个或多个连接的胰岛素笔中的相应胰岛素笔(104)获得的，并且其中对应的胰岛素药物注射事件时间戳(220)由相应胰岛素笔在发生相应的胰岛素药物注射事件时自动生成。
16.一种方法，其包括：
在包括一个或多个处理器和存储器的计算机系统处，使用计算机系统来实行方法，该方法包括：
A)获得受试者的第一数据集，该第一数据集包括受试者在第一时间过程中的多个自主葡萄糖测量值，以及对于多个自主葡萄糖测量值中的每个相应的葡萄糖测量值，表示何时进行相应的测量时的葡萄糖测量时间戳；
B)获得与受试者在第一时间过程中的常设胰岛素方案相关联的第二数据集，其中
第二数据集包括第一多个胰岛素药物记录，以及
第一多个药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件，其包括使用由受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔注射到受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的胰岛素药物注射事件时间戳，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射到受试者体内的相应类型的胰岛素药物；
C)使用第一数据集和第二数据集来计算受试者在第一时间过程中的血糖风险测度和胰岛素敏感性因子；
D)使用受试者的至少血糖风险测度和胰岛素敏感性因子来获得
(i)用于第二时间过程的对应的基础胰岛素药物滴定时间表，其中第二时间过程发生在第一时间过程之后，以及
(ii)基于对应的基础胰岛素药物滴定时间表，受试者在第二时间过程中的对应的空腹血糖曲线模型，其中空腹血糖曲线模型基于由空腹血糖曲线模型指定的基础胰岛素药物量来预测受试者的空腹血糖水平；并且
E)将对应的基础胰岛素药物滴定时间表传送给(i)受试者；(ii)一个或多个胰岛素笔中的胰岛素笔，其负责根据对应的基础胰岛素药物滴定时间表，向受试者递送基础胰岛素药物；和/或(iii)与受试者相关联的保健医生。
17.一种计算机程序，其包括当由具有一个或多个处理器和存储器的计算机执行时实行实施例16的方法的指令。
18.一种计算机可读数据载体，在其上存储有根据实施例17的计算机程序。
引用的参考文献和替换的实施例
本文中引用的全部参考文献均通过引用整体地结合于本文中，并且出于所有目的，其程度如同每个单独的公开或专利或专利申请被具体和单独地指示成出于所有目的通过引用整体地结合。
可以将本发明实现为计算机程序产品，其包括嵌入在非暂时性计算机可读存储介质中的计算机程序机制。例如，计算机程序产品可以包含以图1、2、3、5的任何组合示出的和/或在图4A-图4F中描述的程序模块。这些程序模块可以存储在CD-ROM、DVD、磁盘存储产品、USB密钥或任何其他非暂时性计算机可读数据或程序存储产品中。
在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行许多修改和变化，如将对本领域技术人员显而易见的那样。本文中描述的具体实施例仅作为示例提供。挑选和描述实施例是为了最好地解释本发明的原理及其实际应用，由此使得本领域其他技术人员能够最好地利用具有各种修改的本发明和各种实施例，该各种修改适合于设想的特定用途。本发明仅受所附权利要求的条款以及这样的权利要求所赋予的等同方式的全部范围的限制。

Claims (17)

1.一种用于治疗受试者的设备(250)，其中所述设备包括一个或多个处理器(274)和存储器(192/290)，所述存储器存储指令，所述指令在由所述一个或多个处理器执行时实行方法，所述方法包括：
A)获得第一数据集(206)，所述第一数据集包括受试者在第一时间过程中的多个自主葡萄糖测量值，以及对于所述多个自主葡萄糖测量值中的每个相应的葡萄糖测量值(208)，表示何时进行相应的测量的葡萄糖测量时间戳(210)；
B)获得与所述受试者在所述第一时间过程中的常设胰岛素方案(224)相关联的第二数据集(212)；其中
所述第二数据集包括第一多个胰岛素药物记录，以及
所述第一多个胰岛素药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录(214)包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件(216)，其包括使用由所述受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔(104)注射(218)到所述受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的胰岛素药物注射事件时间戳(220)，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射到所述受试者体内的相应类型的胰岛素药物(222)；
C)使用所述第一数据集和所述第二数据集来计算所述受试者在所述第一时间过程期间的第一血糖风险测度(234)和胰岛素敏感性因子(236)；
D)使用所述受试者的至少第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子来获得
(i)用于所述受试者的第二时间过程的对应的基础胰岛素药物滴定时间表(238)，其中所述第二时间过程发生在所述第一时间过程之后，以及
(ii)基于所述对应的基础胰岛素药物滴定时间表，所述受试者在所述第二时间过程中的对应的空腹血糖曲线模型(240)，其中所述对应的空腹血糖曲线模型基于注射到所述受试者体内的基础胰岛素药物量来预测所述受试者的空腹血糖水平；
其中使用所述受试者的至少第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子来获得(i)对应的基础胰岛素药物滴定时间表，以及(ii)对应的空腹血糖曲线模型包括使用监督机器学习决策模型，并且
E)将所述对应的基础胰岛素药物滴定时间表传送给(i)所述受试者；(ii)所述一个或多个胰岛素笔中的胰岛素笔，其负责根据所述对应的基础胰岛素药物滴定时间表，向所述受试者递送所述基础胰岛素药物；和/或(iii)与所述受试者相关联的保健医生。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述方法进一步包括：
F)获得表示所述第二时间过程的全部或一部分的第三数据集(242)，其中所述第三数据集包括来自所述受试者的多个空腹血糖值，以及对于所述多个空腹血糖值中的每个相应的空腹葡萄糖测量值(244)的测量时间(246)；并且
G)通过将所述第三数据集中的空腹血糖值针对基于所述对应的基础胰岛素药物滴定时间表由所述对应的空腹血糖曲线模型估计的空腹血糖水平进行匹配，针对所述第三数据集来验证所述对应的空腹血糖曲线模型，其中，当认为所述对应的空腹血糖曲线模型未经验证时，所述方法进一步包括调整所述对应的空腹血糖曲线模型。
3.根据权利要求1所述的设备，所述方法进一步包括：
F)获得表示所述第二时间过程的全部或一部分的第三数据集(242)，其中所述第三数据集包括来自所述受试者的多个空腹血糖值，以及对于所述多个空腹血糖值中的每个相应的空腹葡萄糖测量值(244)的测量时间(246)；并且
G)获得第四数据集(302)，其包括第二多个胰岛素药物记录，其中所述第二多个药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录(304)包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件(306)，其包括使用由所述受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔注射(308)到所述受试者体内的胰岛素药物量，(ii)所述相应的胰岛素药物注射事件的对应的时间戳(310)，以及(iii)来自(a)所述基础胰岛素药物和(b)所述推注胰岛素药物中的一个的被注射到所述受试者体内的相应类型的胰岛素药物(312)；并且
H)通过将所述第三数据集中的空腹血糖值针对基于所述第四数据集中的第二多个药物记录由所述对应的空腹血糖曲线模型估计的空腹血糖水平进行匹配，针对所述第三数据集来验证所述对应的空腹血糖曲线模型，其中当认为所述对应的空腹血糖曲线模型未经验证时，所述方法进一步包括调整所述对应的空腹血糖曲线模型。
4.根据权利要求1所述的设备，其中
在步骤D)中使用所述受试者的至少第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子包括：识别多个治疗组中的第一治疗组(316)，其中
所述多个治疗组中的每个相应的治疗组独立地与多个监督分类器中的对应的监督分类器(318)相关联，并且
所述第一治疗组的监督分类器被用来计算用于所述受试者的第二时间过程的对应的空腹血糖曲线模型和对应的基础胰岛素药物滴定时间表，由此获得所述对应的基础胰岛素药物滴定时间表和所述对应的空腹血糖曲线模型。
5.根据权利要求4所述的设备，其中所述识别所述多个治疗组中的第一治疗组包括：针对所述多个治疗组中的每个治疗组，对从至少第一数据集和第二数据集获得的度量向量(320)进行共聚类，由此获得针对所述多个治疗组中的每个治疗组的相应的距离得分，其中所述度量向量包括所述受试者的第一血糖风险测度和所述胰岛素敏感性因子，并且当所述第一治疗组的距离得分满足置信度阈值时，从所述多个治疗组当中识别所述第一治疗组。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的设备，其中所述使用所述第一数据集和所述第二数据集来计算所述受试者在所述第一时间过程期间的第一血糖风险测度包括确定：
(i)跨所述多个自主葡萄糖测量值观察到的总葡萄糖水平变化性，
(ii)从所述多个自主葡萄糖测量值计算的空腹葡萄糖水平，
(iii)在所述多个自主葡萄糖测量值中观察到的最小葡萄糖测量值，
(iv)在所述多个自主葡萄糖测量值中观察到的最大葡萄糖测量值，
(v)使用所述多个自主葡萄糖测量值和所述第二数据集计算的所述胰岛素敏感性因子的变化率，
(vi)所述第一时间过程中的基础依从性得分，其通过(a)由所述受试者在所述常设胰岛素方案指示时采取的胰岛素药物注射事件的数目除以(b)在所述第一时间过程中由所述常设胰岛素方案指示的基础胰岛素药物注射事件的总数来计算，
(vii)跨所述多个自主葡萄糖测量值，所述受试者的葡萄糖水平高于第一目标范围的时间百分比，
(viii)跨所述多个自主葡萄糖测量值，所述受试者的葡萄糖水平低于所述第一目标范围的时间百分比，
(ix)跨所述多个自主葡萄糖测量值，所述受试者的葡萄糖水平超出所述第一目标范围的时间百分比，
(x)所述多个自主葡萄糖测量值的分布测度。
7.根据权利要求6所述的设备，其中所述第一血糖风险测度包括：从所述多个自主葡萄糖测量值计算的空腹葡萄糖水平，其中所述空腹葡萄糖水平通过计算跨所述多个自主葡萄糖测量值的方差的移动时期来计算，
其中：
其中，
Gi是所述多个自主葡萄糖测量值的部分k中的第i个自主葡萄糖测量值，
M是所述多个自主葡萄糖测量值中的自主葡萄糖测量值的数目，并且表示在所述第一时间过程内的相应的连续的预先确定的时间跨度，
是从所述多个自主葡萄糖测量值中选择的自主葡萄糖测量值的均值，以及
k在所述相应的连续的预先确定的时间跨度内；
使所述第一时间过程中的空腹时期与表现出最小方差的相应的连续的预先确定的时间跨度相关联；并且
使用所述空腹时期中的多个自主葡萄糖测量值中的自主葡萄糖测量值来计算所述空腹葡萄糖水平。
8.根据权利要求7所述的设备，其中第一空腹葡萄糖水平包括：
(i)所述空腹时期中的自主葡萄糖测量值中的最小自主葡萄糖测量值，
(ii)跨所述空腹时期中的自主葡萄糖测量值的集中趋势测度，
(iii)由所述空腹时期中的自主葡萄糖测量值表现出的范围，
(iv)跨所述空腹时期中的自主葡萄糖测量值的四分位距，
(v)跨所述空腹时期中的自主葡萄糖测量值的方差，
(vi)跨所述空腹时期中的自主葡萄糖测量值与所述空腹时期中的自主葡萄糖测量值的均值(μ)的差值的平方的平均值(σ2)，计算如下：
其中，
mi是所述空腹时期中的第i个自主葡萄糖测量值，并且
P是所述空腹时期中的自主葡萄糖测量值的数目，以及
(vii)跨所述空腹时期中的自主葡萄糖测量值的自主葡萄糖测量值的标准偏差，其被计算为
9.根据权利要求1-5和7-8中任一项所述的设备，所述方法进一步包括：
获得第五数据集(322)，其中所述第五数据集包括在所述第一时间过程中与所述受试者相关联的辅助数据(324)，其中所述辅助数据包括由所述受试者施加的能量、受试者体重、受试者年龄和受试者在所述第一时间过程期间的膳食活动中的一个或多个；并且
在步骤D)中，所述第五数据集与所述受试者的第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子结合使用，以获得所述第二时间过程中的对应的基础胰岛素药物滴定时间表和对应的空腹血糖曲线模型。
10.根据权利要求1-5和7-8中任一项所述的设备，其中
所述受试者在所述第一时间过程中的常设胰岛素方案指定所述第一时间过程内的多个时间起点(n)，并且为所述多个时间起点中的每个相应的时间起点指定不同的每日总基础胰岛素药物用量，并且
所述胰岛素敏感性因子(ISF)通过以下公式计算：
其中，
i是进入所述多个时间起点的第一指数，
j是进入所述多个时间起点的第二指数，
ΔFGi，j是所述受试者在时间起点i与时间起点j之间的平均空腹葡萄糖水平的差异，并且
ΔUi，j是如由所述常设胰岛素方案或所述第二数据集确定的所述受试者在时间起点i与时间起点j之间的每日胰岛素剂量大小的差异。
11.根据权利要求1-5和7-8中任一项所述的设备，其中当在所述第二时间过程中的时间处认为预测的空腹血糖曲线未经验证时，重复所述方法。
12.根据权利要求2所述的设备，其中所述第二数据集中的多个自主葡萄糖测量值中的连续测量值以一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天的间隔率来采取。
13.根据权利要求1-5、7-8和12中任一项所述的设备，其中所述对应的基础胰岛素药物滴定时间表具有空腹血糖目标(FGL)(239)，其计算如下：
其中，
w是缩放权重，
ISF是在所述第一时间过程中根据第一和第二数据集计算的所述受试者的胰岛素敏感性因子，
ci是适用于第xi个血糖风险测度的第i个加权常数，其中第xi个血糖风险测度在包括第一血糖风险测度的多个血糖风险测度中，
i是1与N之间的指数；并且
N是所述多个血糖风险测度中的血糖风险测度的数目。
14.根据权利要求1-5、7-8和12中任一项所述的设备，其中所述第二数据集中的多个自主葡萄糖测量值中的连续测量值是从由所述受试者佩戴的测量装置中以5分钟或更短、3分钟或更短、或者1分钟或更短的间隔率采取的。
15.根据权利要求1-5、7-8和12中任一项所述的设备，其中所述第二数据集是从由所述受试者使用的一个或多个连接的胰岛素笔中的相应胰岛素笔(104)获得的，并且其中对应的胰岛素药物注射事件时间戳(220)由所述相应胰岛素笔在发生所述相应的胰岛素药物注射事件时自动生成。
16.一种用于开发时间表的方法，其包括：
A)获得受试者的第一数据集，所述第一数据集包括所述受试者在第一时间过程中的多个自主葡萄糖测量值，以及对于所述多个自主葡萄糖测量值中的每个相应的葡萄糖测量值，表示何时进行相应的测量的葡萄糖测量时间戳；
B)获得与所述受试者在所述第一时间过程中的常设胰岛素方案相关联的第二数据集，其中
所述第二数据集包括第一多个胰岛素药物记录，以及
所述第一多个药物记录中的每个相应的胰岛素药物记录包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件，其包括使用由所述受试者使用的一个或多个胰岛素笔中的相应胰岛素笔注射到所述受试者体内的胰岛素药物量，(ii)相应的胰岛素药物注射事件的对应的胰岛素药物注射事件时间戳，以及(iii)来自(a)基础胰岛素药物和(b)推注胰岛素药物中的一个的被注射到所述受试者体内的相应类型的胰岛素药物；
C)使用所述第一数据集和所述第二数据集来计算所述受试者在所述第一时间过程期间的血糖风险测度和胰岛素敏感性因子；
D)使用所述受试者的至少血糖风险测度和胰岛素敏感性因子来获得
(i)用于第二时间过程的对应的基础胰岛素药物滴定时间表，其中所述第二时间过程发生在所述第一时间过程之后，以及
(ii)基于所述对应的基础胰岛素药物滴定时间表，所述受试者在所述第二时间过程中的对应的空腹血糖曲线模型，其中所述空腹血糖曲线模型基于由所述空腹血糖曲线模型指定的基础胰岛素药物量来预测所述受试者的空腹血糖水平；
其中使用所述受试者的至少第一血糖风险测度和胰岛素敏感性因子来获得(i)对应的基础胰岛素药物滴定时间表，以及(ii)对应的空腹血糖曲线模型包括使用监督机器学习决策模型，并且
E)将所述对应的基础胰岛素药物滴定时间表传送给(i)所述受试者；(ii)所述一个或多个胰岛素笔中的胰岛素笔，其负责根据所述对应的基础胰岛素药物滴定时间表，向所述受试者递送所述基础胰岛素药物；和/或(iii)与所述受试者相关联的保健医生。
17.一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，在由处理器执行时，所述计算机程序执行根据权利要求16所述的方法。
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