CN109843362B - 用于生成和浓缩细颗粒气雾剂的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

用于生成和浓缩细颗粒气雾剂的设备和方法。

Description

用于生成和浓缩细颗粒气雾剂的设备和方法
政府支持
本发明部分得到了基金R43HL127834的美国国立卫生研究院心肺血液研究所的资助。美国政府对本发明拥有一定的权利。
背景技术
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)每年发生在约20万美国人中。最近的一项世界性研究表明，ARDS诊断不足，仅符合ARDS标准的入住重症监护病房(ICU)患者的10.4％。病理学包括肺不张、肺水肿、肺死腔增高和低氧血症。尽管有复杂的重症监护，但许多轻度低氧血症(PaO2/FiO2在200与300mmHg之间)患者恶化为PaO2/FiO2<200mmHg的ARDS。尽管低潮气量机械通气维护率有所改善，但死亡率仍保持在30-40％。
虽然ARDS的病因通常是多因素的，但ARDS患者常见的是表面活性剂功能受损和持续炎症导致的表面活性剂的表面张力降低活性下降。由于依赖性肺区的密集性肺不张，可用于气体交换和机械注气的充气肺体积减少。表面活性剂的低表面张力有助于维持传导气道的通畅性，并能够使肺泡开放，减少呼吸工作。因此，气雾剂表面活性剂替代疗法可以提供一种挽救生命的治疗方案。
然而，使用表面活性剂气雾剂治疗ARDS的临床试验并未显示表面活性剂给药的预期临床效益。导致这个结果的因素包括：
·表面活性剂到肺部的输送速率不足
·在延长的表面活性剂异常过程中未使用表面活性剂。
以非侵入性方式输送表面活性剂将允许医生提供改进的生命支持，并有可能显著提高生存率。
将表面活性剂气雾剂输送到肺部可能有益于肺功能受损的其他患者。这包括治疗特发性肺纤维化患者，特发性肺纤维化在美国具有每100000人有13-20人的患病率或者60000名患者。此外，表面活性剂的气雾剂可能对于新生儿呼吸窘迫综合征、NRDS、慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化和肺炎的患者具有治疗作用。医院获得性呼吸道感染是一个主要的健康问题，并且每年估计花费60亿美元。通过由诸如SUPRAERTM的系统的可呼吸气雾剂输送而用抗感染剂治疗此类呼吸道感染可以降低这些健康成本。同样，如果依前列醇、粘液活性剂和其他形成溶液或悬浮液的药物能够以高输送率输送，并且在临床环境中粘度至少达到39cSt，则这将是对现有技术的改进。此外，表面活性剂与药物的共同输送可以增强这些药物的疗效。
生物制剂占药物开发渠道的50％。其中至少有60种是用于治疗肺部疾病开发的，这些疾病的治疗目标是通过静脉注射而不是通过气雾剂。由于目前气雾剂输送系统的局限性和制药行业内的固有观念，静脉注射是对用生物制剂治疗肺病最常用的选择。然而，静脉注射不仅具有相当的患者耐药性，而且具有其自身伴随的并发症。静脉注射可能需要比气雾剂吸入给药高10至100倍的剂量。以可呼吸气雾剂的形式将这些药物直接输送到肺部的能力显著降低了药物的总剂量、治疗成本以及全身毒性。
非小细胞肺癌是通过静脉注射药物的混合物来治疗的。正在临床试验中的用于肺癌的生物制剂有24种，而在市场上的生物制剂有12种。
静脉注射：
■2-15％治疗肺部
■>85％暴露于其他器官
■剂量为气雾剂吸入量的10至100倍
气雾剂输送导致：
■低剂量给药
■较少的全身副作用
更低的治疗成本和潜在的更好的结果。
对ARDS患者通过气雾剂输送的表面活性剂有效剂量的估计，为通过气雾化装置输送所需的表面活性剂气雾剂的剂量率和总剂量提供了指导。已经显示输送2-7.5mg/kg表面活性剂气雾剂对新生羔羊是有效的。风树疗法(Windtree Therapeutics)向新生儿输送100毫克/小时或0.03毫克/秒的气雾化表面活性剂，但被认为可能只有一小部分被输送到肺部。在ARDS中，表面活性剂被蛋白质和磷脂酶灭活，因此可能需要向肺部输送更高剂量。据估计，健康肺中表面活性剂的质量为5-10mg/kg。因此，70公斤患者的表面活性剂置换总剂量需要350-700毫克才能沉积在肺部。因此，为了疗效，可能需要临床相关治疗剂量在300毫克与1克之间的表面活性剂气雾剂沉积在肺部。由于持续炎症导致在这种气雾化表面活性剂中的表面活性剂降解，因此可能需要多次重复替代疗法。
将在1.5pm和4pm质量中数气动粒径之间的气雾剂的气雾化表面活性剂输送足够质量，以渗透到周围型肺并沉积在周围型肺中，以治疗表面活性剂异常及其持续消耗，多年来一直是一个棘手的问题。有与气雾剂颗粒尺寸、剂量率和剂量率均匀性以及气雾剂浓度和总剂量输出相关的几个问题需要克服。
产生3μm颗粒并依靠文丘里效应(Venturi effect)向喷孔输送液体的喷射式喷雾器的输出量低(≤0.3ml/min)，并随液体粘度(表面活性剂浓度)的增加而降低。该装置中表面活性剂的浓度随气雾化时间而增大。此外，发泡可以进一步降低其输出。
表面活性剂悬浮液的粘度随表面活性剂浓度而迅速增加。高浓度表面活性剂具有远远高于可气雾化(4cp)的某些网状喷雾器的粘度。输送1.9μm MMAD的72mg表面活性剂气雾剂需要3小时。
风树疗法已使用气雾剂输送系统将气雾化的表面活性剂输送给新生儿。在美国专利号6,234,167 B1中描述的这个系统中，表面活性剂悬浮液通过毛细管时被加热和蒸发。冷凝物形成要输送的气雾剂。在新生儿的临床试验中，该系统以3l/min(即0.6mg/l)的流速产生100mg/h(0.03mg/s)的表面活性剂气雾剂。
在美国专利号US 8,596,268 B2中已描述了一种生成高浓度细颗粒气雾剂的方法，该专利全部内容通过引用并入本文。简单地说，注射泵用于将水溶液/悬浮液送入气雾化喷嘴。该喷嘴将100％的液体气雾化，以形成具有窄尺寸分布(σg<2)的液体气雾剂。这种气雾剂羽流(aerosol plume)被同轴逆流的气体阻止。使用温压缩气体、稀释气体和红外线辐射的组合从颗粒中蒸发液体，所述红外线辐射的波长对于水的吸收带是最佳的。使用带有径向对准加速和减速喷嘴的多缝虚拟撞击器来浓缩产生的干燥颗粒气雾剂。粒子通过加速喷嘴时会获得动量。它们通过减速喷嘴时穿过一个小间隙且失去动量，以形成低速气雾剂。大部分气体通过这些喷嘴之间的间隙离开气雾剂流。因此，低速气雾剂由更小体积的气体中的相当高浓度的颗粒组成。这种气雾剂以3cm的水压流经端口，在那里它可以根据需要被吸入。然而，对于肺功能受损患者的深肺部沉积，希望在较高的输送率和高的总有效载荷下的具有更小直径的气雾剂来治疗ARDS和其他肺部综合征和疾病的患者。因此，本发明的目的是以更高的效率和高的临床相关有效载荷来生产更高浓度的更小的颗粒。
氦氧混合气(氦气和氧气的混合物，通常是80％氦气和20％氧气或70％氦气和30％氧气)已被用于改善肺功能受损患者的支气管扩张剂和气体交换的效果，并增强周围型肺中的气雾剂沉积，因此为治疗性气雾剂的输送提供了一个有吸引力的选择。在使用70/30氦氧混合气在恒定雾化器气流下生成气雾剂的研究中，发现在所有测试流速下，氦氧混合气比空气生成更大的颗粒。然而，使用本文所述的发明，与在相同压缩气体压力下的空气相比，用氦氧混合气显著减小了气雾剂颗粒尺寸。
许多虚拟撞击器已经被描述来浓缩气雾剂。例如，如上所述，一些直线缝浓缩器使用具有矩形“V”形设计的会聚通道。被浓缩的气雾剂的质量负荷可以降低浓缩器的效率，并导致1mg/l浓度以上的喷嘴堵塞。为了输送非常高的有效载荷，气雾剂在进一步被浓缩之前可能已经处于高浓度。浓缩器表面上的气雾剂沉积在生成和输送指定有效载荷期间不得损害其功能。未描述满足本发明性能的气雾剂浓缩器。
由于虚拟撞击器依赖于气雾剂颗粒的惯性，因此对于浓缩小于4μm MMAD的颗粒很难获得高效率，特别是在低压差下。为了简单和临床实用性，当使用虚拟撞击器浓缩气雾剂时，希望在小的正压力下完成，使得可以在轻微正压力下将其输送给患者，而无需使用泵来去除废气。这一要求基本上消除了使用具有高流动阻力的虚拟撞击器，如使用圆形孔的那些撞击器。缝孔对气流的阻力更低，因此用在本发明中。空气动力学设计的加速和减速喷嘴减少了流动阻力，并提高了浓缩器的效率。美国专利号8,375,987满足这些要求，并在此包括其全部内容。然而，本发明提供了具有较小壁损失和较高气雾剂浓度的较小颗粒的生成和处理，这些颗粒可以在较高的有效载荷下输送。
如上所述，用于输送用于吸入的表面活性剂气雾剂的技术既不包含本发明的技术，也不提供本发明中存在的气雾剂浓度和输送标准。
发明内容
本发明的一个目的是创造一种可呼吸气雾剂生成系统和一种用于生成这种可呼吸干粉气雾剂生成和处理系统的方法，a)从液体溶液或液体悬浮液生成小直径颗粒，b)改进热传递和质量传递，从而提高液体气雾剂中液体的蒸发速率，以基本上生成具有可呼吸颗粒尺寸的干粉气雾剂，c)减少气雾剂壁损失，d)提高气雾剂浓缩的效率，e)具有低的输入输出压差和低的输入环境压差，以及f)实现以比以前更高的效率和更高的有效载荷对细颗粒的高气雾剂输送率。
本发明的一个目的是使用圆柱形直线单缝虚拟撞击器以10与50升/分钟之间的流速生成并输送1.5μm至4μm质量中数气动粒径的气雾剂的气雾剂高浓度，所述圆柱形直线单缝虚拟撞击器具有大于58％的效率，高达至少2g的输出，同时避免了任何声波共振。
本发明的一个目的是形成两级浓缩器，所述浓缩器在任何浓缩器的排气口不使用辅助风扇或流量控制的情况下生成高浓度的1.5至6μm MMAD的气雾剂。
根据本发明的一个方面，提供一种用于以可呼吸干粉气雾剂体积流量从液体溶液或液体悬浮液生成可呼吸干粉气雾剂的气雾剂生成系统，包括：液体气雾剂生成喷嘴，其具有设计为接收液体溶液或液体悬浮液的喷嘴输入端，并具有设计为接收喷嘴气体的喷嘴气体供应部，液体气雾剂生成喷嘴进一步具有喷嘴输出端，用于输出悬浮在喷嘴气体中的液体气雾剂；圆柱形蒸发室，其具有圆柱形蒸发室输入端，所述圆柱形蒸发室输入端连接到喷嘴输出端并连接到稀释气体供应部，用于接收悬浮在喷嘴气体中的液体气雾剂并用于接收稀释气体，并且圆柱形蒸发室具有圆柱形蒸发室输出端，以第一中间干粉气雾剂体积流量和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度输出第一中间干粉气雾剂；以及圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器，其具有连接到圆柱形蒸发室输出端的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器包括会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道，所述会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端会聚到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔连接到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间连接到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口并连接到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔连接到发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道，以低于第一中间干粉气雾剂体积流量的可呼吸干粉气雾剂体积流量和高于第一中间干粉气雾剂颗粒浓度的可呼吸干粉气雾剂颗粒浓度输出可呼吸干粉气雾剂。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于以可呼吸干粉气雾剂体积流量从液体溶液或液体悬浮液生成可呼吸干粉气雾剂的相应方法，包括：将液体溶液或液体悬浮液以及喷嘴气体送入液体气雾剂生成喷嘴中；从液体气雾剂生成喷嘴输出悬浮在喷嘴气体中的液体气雾剂，进入圆柱形蒸发室中；将稀释气体送入圆柱形蒸发室中；从圆柱形蒸发室输出具有细干粉颗粒的第一中间干粉气雾剂，所述细干粉颗粒允许可呼吸颗粒含有药物活性剂，并以第一中间干粉气雾剂体积流量和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度悬浮在气体中；将第一中间干粉气雾剂送入圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器中，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器包括会聚到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道和从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔发散的发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道；并且以低于第一中间干粉气雾剂体积流量的可呼吸干粉气雾剂体积流量和高于第一中间干粉气雾剂颗粒浓度的可呼吸干粉气雾剂颗粒浓度输出所述可呼吸干粉气雾剂。
根据本发明的其他方面，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器可以与圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器组合。这具有特别的优点，即在第一步骤中，可以由圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器浓缩高体积流量，随后由圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器浓缩低体积流量。这进一步允许两个浓缩器都以高效率运行，使得两级浓缩的总效率非常高，例如超过80％。
另外，根据本发明的其他方面，所述系统和方法可以包括从一个或多个氦氧混合气源供应氦氧混合气特别作为稀释气体，也可以作为用于气雾化液体悬浮液的喷嘴气体。除了氦氧混合气的允许更层流和因此允许更高的浓缩器效率的更有利的雷诺数，氦氧混合气的特定优点是其高比热和低比重，允许在蒸发室中处理液体气雾剂时，加强干燥过程，使其变成干粉气雾剂，然后可以根据本发明的优选实施例被浓缩。氦氧混合气适用于所有类型的浓缩器，特别是对于圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器和圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器，但根据本发明，与空气相比，对于圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器特别适用。发明详细说明
将要气雾化的液体从液体溶液或液体悬浮液储液器泵送到喷嘴支架上的喷嘴输入端，在那里它通过中央通道流向液体喷嘴。压缩气体通过喷嘴支架上的两个气体进入孔进入喷嘴支架，并通过喷嘴支架中的至少两个气体通道输送到环向均压室，并通过环向会聚通道输送到环向发散通道，最后输送到液体喷嘴与喷嘴输出端之间的气雾化空间。这种结构被指定为液体气雾剂生成喷嘴。压缩气体可以加热，也可以不加热。已经在专利申请US15/130,235中进一步详细说明了这种喷嘴支架和液体气雾剂生成喷嘴的细节。要气雾化的液体溶液或液体悬浮液和压缩气体在气雾化空间内相互作用，以形成液体气雾剂。这种液体气雾剂通过喷嘴输出端的中心离开气雾化空间。基本上没有颗粒的气体鞘包围液体气雾剂，使得这种液体气雾剂不与喷嘴输出端接触。在优选配置中，这种气体是空气或氦氧混合气。
韦伯数(We)提供了气体将雾化液体的有效性测量。
Figure BDA0002024087070000061
其中p是气体密度，v是气体的速度，d是特征尺寸，并且σ是液体的表面张力。pair＝1.28kg/m3，pheliox＝0.4kg/m3。与空气或氦氧混合气接触的水的表面张力类似，σ≈73mN/m。对于氦氧混合气的We比对于空气的高1.62倍，因此预测氦氧混合气在相同的气体压力下会生成更小的颗粒。
喷嘴出口处的气体速度可以计算为：
Figure BDA0002024087070000062
其中，k＝比热比，对于空气k＝1.4，对于氦氧混合气k＝1.58；R＝气体常数，对于空气R＝287J/kg·K，对于氦氧混合气R＝1546J/kg·K；T0＝上游温度，P＝下游压力，P0＝上游驻点压力。当下游压力是P＝14.7psi＝1.01x105Pa，上游压力P0＝25psi＝1.72x105Pa，上游气体温度T0＝20°C＝293K时，喷嘴出口处的空气速度Vair＝287m/s，并且氦氧混合气速度Vheiiox＝661m/s。因此，氦氧混合气速度增加2.3倍。对于氦氧混合气，We是对于空气的1.64倍。因此，对于相同的驱动压力，氦氧混合气生成更小的颗粒。与水相比，表面活性剂的非常低的表面张力导致韦伯数和雾化效果进一步增加。
离开喷嘴输出端的液体气雾剂形成气雾剂羽流，所述气雾剂羽流被离开逆流孔的压缩气体的同轴逆流喷射阻止，所述逆流孔距离液体气雾剂生成喷嘴大约5cm。如此分散的液体气雾剂通过圆柱形蒸发室通过优选热干稀释气体流进行输送，所述热干稀释气体流通过围绕喷嘴支架的流量分配器进入圆柱形蒸发室，所述流量分配器设计为通过圆柱形蒸发室提供相对均匀的气体流量。以在水的吸收带内的波长由红外源提供的红外辐射通过圆柱形蒸发室的壁传送。这种红外辐射与温暖的干气体一起导致水从液滴中蒸发，以形成第一中间干粉气雾剂。在完全干燥时，这些第一中间干燥的气雾剂可以是或可以不是固体球形颗粒，这在很大程度上取决于干燥速率和被气雾化的溶液或液体悬浮液的理化性质。当然，如果液滴的蒸发是不完全的，则将产生比最初生成的液体气雾剂的尺寸小的液体气雾剂。在优选配置中，气体是氦氧混合气。空气的比热容是1.0kJ/kg·K，而对于氦氧混合气是4.3kJ/kg·K。氦的导热系数比空气高6倍(0.02比0.149w/m·k)。水蒸气在氦气中的扩散系数比在空气中的高3.3倍。此外，对流换热系数取决于液滴周围的气体流动。来自液体气雾剂生成喷嘴的压缩气体流量增加，因此逆流气体速度增加了水滴蒸发的速率。因此，在相同的压缩气体压力和喷嘴输出端直径下，使用氦氧混合气而不是空气来生成和处理气雾剂，减少了从初始液滴中蒸发液体的时间，从而降低了由于处理系统内的惯性碰撞和沉淀而导致的颗粒损失。这代表了本发明的第一配置。当它通过圆柱形蒸发室输出端离开圆柱形蒸发室时，可以利用第一中间干粉气雾剂。
本发明的第二配置包括气雾剂处理系统，所述气雾剂处理系统包括液体气雾剂生成喷嘴、逆流管、流量分配器、圆柱形蒸发室和圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器。在本发明的这个第二配置中，第一中间干粉气雾剂通过圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入端从圆柱形蒸发室输出端进入到圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器。圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器是基于虚拟碰撞原理工作的。在这种圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器中，进入圆柱形单缝气雾剂浓缩器的第一中间干粉气雾剂的速度随着其通过会聚圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入通道而增加。在优选配置中，这种会聚圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入通道包括减小横截面积的3.25英寸长的雕刻通道，其具有直径70mm的圆形入口和圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入孔，在优选配置中，所述圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入孔包括32mm长和1.3mm宽的缝，并且其可以是长度在0.2与6cm之间，宽度在1mm与2mm之间。在优选配置中，壁到圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入孔21中心的角是21度，然而在10度与60度之间的其他角是有可能的。与这个圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入孔对齐，距其1.7mm是圆柱形直线单缝喷雾剂浓缩器输出孔，其与圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入孔长度相等而宽度稍大1.6mm。在圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入孔与圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出孔之间有一个纵向圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间，在优选配置中是1.7mm，优选地在1mm与2mm之间，圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出孔形成圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间，并且其幅度优化为减小任何共振。圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出孔是发散圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出通道的入口。发散圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出通道，在优选配置中是5cm长的雕刻减速通道，所述通道以圆形出口终止，其周长为直径35mm，其他长度是有可能的。在优选配置中，壁到圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出孔中心的角是20度，并且可以是在10度与60度之间。这种低发散角使回流最小化。第一中间干粉气雾剂在其通过会聚圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入通道时加速，并通过圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入孔离开，进入圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间中。第一中间干粉气雾剂的动量能够使大多数气雾剂穿过圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间，并进入圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出孔，进入发散圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出通道中。包含大部分气体的第一排出气雾剂与一小部分悬浮颗粒一起，离开圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间的每一侧上的第一中间干粉气雾剂，进入雕刻集气室，其优选体积为170毫升，体积在30ml与300ml之间是有可能的。这种配置的一个优点是，当圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器的缝垂直对齐时，由于重力作用，会聚圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入通道中的壁损失最小。与第一中间干粉气雾剂颗粒浓度相比，流经雕刻集气室的第一排出气雾剂具有显著降低的气雾剂浓度。这个雕刻集气室具有足够的体积，使得含有部分颗粒的进入圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器的第一排出气雾剂基本上不干扰穿过圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间的第一中间气雾剂的流动。第一排出气雾剂通过在优选配置中直径为15mm的圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器排气口离开雕刻集气室。这个端口尺寸抑制了在雕刻集气室内形成任何共振驻波。
气雾剂的碰撞参数是：
Figure BDA0002024087070000081
其中，Φ＝碰撞参数，无量纲；C＝具有与气体分子平均自由程相当大小的颗粒的坎宁安修正；ρp＝颗粒比重，g/cm3；dp＝颗粒直径(cm)；v＝喷射速度(cm/sec)；Dj是喷射直径(cm)；μ＝气体粘度(Pa·s)；氦氧混合气和空气的粘度相似，μair＝18x10-6Pa·s并且μheiiox＝19.1x10-6Pa·s。空气的相对雷诺数是氦氧混合气的3.2倍。能够使圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器在高氦氧混合气流速下运行，在穿过圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器以及在圆柱形蒸发室与第一排出气雾剂之间具有低压差。离开发散圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出通道的可呼吸干粉气雾剂具有较小的正压力，其可呼吸干粉气雾剂体积流量受连接到发散圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出通道的气雾剂接收装置的限制。可呼吸干粉气雾剂可以通过连接到发散圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出，输出到圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器收集锥、过滤器、装置或通过哺乳动物吸入。
在本发明的第三配置中，圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器附接到圆柱形蒸发室输出端，使得第一中间干粉气雾剂通过圆柱形蒸发室输出端进入圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器输入端。这个圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器的基本特征已在前面描述，专利号为US 8,375,987，所述专利以其全部内容并入本文中。它具有16个加速缝孔。在这个配置中，第一中间干粉气雾剂从圆柱形蒸发室输出端输送到圆柱形径向多缝浓缩器输入端，然后输送到径向对齐的加速喷嘴，在这里使气雾剂加速。包含在第一中间干粉气雾剂中的颗粒穿过加速缝孔与减速缝孔之间的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间，并进入径向对齐的减速喷嘴，在这里第一中间干粉气雾剂体积流量减少，以形成第二中间干粉气雾剂。含有气体和少量颗粒的第二排出气雾剂通过加速缝孔与减速缝孔之间的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间离开，进入圆形集气室，通过圆形集气室壁上的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器排气口排出。第二中间干粉气雾剂体积流量受连接到圆柱形径向多缝浓缩器输出端的外部装置控制，第二中间干粉气雾剂通过所述圆柱形径向多缝浓缩器输出端输出。
在本发明的第四配置中，圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器的圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入端连接到圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器输出端。当圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器和圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器连接时，它们构成两级浓缩器。在优选配置中，圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器的缝的组合缝长度是141mm，而圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器具有32mm的缝长度，比值是4.4:1，比值在2:1与6:1之间是有可能的。圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入孔和圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器的加速缝孔的宽度相似，正如圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出孔和圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器的减速缝孔的宽度相似，因为与圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间相比，圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间是相似的。鉴于这种配置，当设置第二级(圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器)的可呼吸干粉气雾剂体积流量时，通过各级及其相关的排气口的气雾剂体积流量分布为使得各个浓缩器的输入/输出流量的比远小于具有更高输入/输出比的单个浓缩器。
在第四配置中，离开径向对齐的减速喷嘴的第二中间气雾剂进入会聚圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入通道，在这里，第二中间气雾剂通过会聚圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入通道朝向圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入孔加速。如前所述，离开圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输入孔的大多数颗粒穿过圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间，通过圆柱形直线单缝浓缩器输出孔进入发散圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出通道，而第一排出气雾剂离开圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间，流入并通过雕刻集气室，到雕刻集气室的外壁中的圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器排气口。离开发散圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器输出通道的可呼吸干粉气雾剂体积流量被控制在圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器外部，并包括可呼吸干粉气雾剂。
两级配置的优点是，进入每个级的气雾剂体积流量与离开每个级的气雾剂体积流量的比小于在相当高的输入与输出体积流量比下仅使用圆柱形径向多缝浓缩器的情况。使用两级浓缩器的效率高于使用一级圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器，在两级输出端处的压力极低。这些特性提高了这种配置的实用性和灵活性。
圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器可以用于a)氦氧混合气，b)小体积空气应用，在这种应用中，低输出是理想的(例如，向婴儿、儿童和动物输送气雾剂时)，以及c)当与当前圆柱形径向多缝浓缩器串连时作为两级浓缩器的组件。
附图说明
图1A示出了根据本发明实施例的气雾剂生成系统的立体图。
图1B示出了图1A所示实施例的俯视图；
图1C示出了图1B中表示为H-H的纵截面；
图2A示出了根据本发明实施例的气雾剂生成系统的立体图，包括圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器。
图2B示出了图2A所示实施例的俯视图。
图2C示出了图2B中表示为I-I的纵截面。
图3A示出了包括在本发明实施例中的液体气雾剂生成喷嘴和流量分配器子组件的立体图。
图3B示出了图3A所示的子组件的前视图。
图3C示出了图3B中表示为B-B的纵截面。
图3D示出了图3B中表示为C-C的纵截面。
图4A示出了包括在本发明实施例中的液体气雾剂生成喷嘴和喷嘴子组件的立体图。
图4B示出了图4A所示的子组件的分解立体图。
图4C示出了图4A所示的子组件的侧视图。
图4D示出了图4C中表示为F-F的纵截面。
图4E示出了图4D中表示为A的详细结构。
图5A示出了包括在本发明实施例中的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器子组件的立体图。
图5B示出了图5A所示的子组件的分解立体图。
图5C示出了图5A所示的子组件的侧视图。
图5D示出了图5C中表示为D-D的纵截面。
图6A示出了根据本发明实施例的气雾剂生成系统的立体图，包括圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器。
图6B示出了图6A所示实施例的俯视图。
图6C示出了图6B中表示为G-G的纵截面。
图7A示出了根据本发明实施例的气雾剂生成系统的立体图，包括串连的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器。
图7B示出了图7A所示的气雾剂生成系统的分解立体图。
图7C示出了图7A所示的气雾剂生成系统的气雾剂处理系统的俯视图。
图7D示出了图7C中表示为A-A的纵截面。
图8A示出了圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器的分解前立体图。
图8B示出了图8A所示的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器的分解后立体图。
图8C示出了图8A所示的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器的前视图。
图8D示出了图8A所示的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器的侧视图。
图8E示出了图8A所示的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器的后视图。
图9示出了显示压缩气体压力(CGP)对通过使用圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器的PVP溶液中气雾剂颗粒的质量中数气动粒径(MMAD)(单位为μm)的影响的图。三角形、圆形、方形和星形线点分别表示通过喷嘴KB-N-500(空气)、KB-N-500(氦氧混合气)、KB-N-600(空气)和KB-N-600(氦氧混合气)生成的气雾剂。
图10示出了显示要气雾化的流体的气雾化速率(AR)(单位为ml/min)对PVP溶液和表面活性剂悬浮液中气雾剂颗粒的质量中数气动粒径(MMAD)(单位为μm)的影响的图。正方形、三角形、圆形和星形线点分别表示由10％的8kDa PVP(空气)、9.33％的表面活性剂(空气)、10％的8kDa PVP(氦氧混合气)和9.33％的表面活性剂(氦氧混合气)生成的气雾剂。
图11示出了显示要气雾化的流体的粘度(μf)(单位为cSt)对气雾剂颗粒的质量中数气动粒径(MMAD)(单位为μm)的影响的图。
图12示出了显示压缩气体压力(CGP)对通过使用圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器以3ml/min气雾化速率(AR)气雾化的10％的8kDa PVP溶液和8.85％的表面活性剂悬浮液中气雾剂颗粒的质量中数气动粒径(MMAD)(单位为μm)的影响的图。三角形和正方形点分别表示由10％的8kDa PVP(氦氧混合气)和8.85％的表面活性剂(氦氧混合气)生成的气雾剂。
图13示出了显示气雾化速率(AR)对通过使用圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器的10％的8kDa PVP溶液和9.33％的表面活性剂悬浮液的剂量率(DR)的影响的图。正方形和三角形点分别表示由10％的8kDa PVP(氦氧混合气)和9.33％的表面活性剂(氦氧混合气)生成的气雾剂。
图14示出了显示可呼吸干粉气雾剂体积流量(RAVF)对通过使用圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器的输出效率(OE)和质量浓度(MC)的影响的图。
具体实施方式
本发明的第一配置包括气雾剂生成系统，所述气雾剂生成系统包括液体气雾剂生成喷嘴3、逆流管54、流量分配器5和图1中示出的圆柱形蒸发室6。在美国专利申请15/130,235中详细描述了液体气雾剂生成喷嘴3。在美国专利8,616,532中描述了流量分配器5和圆柱形蒸发室6。该申请和专利分别以其全部内容通过引用并入本申请中。在图4中示出了液体气雾剂生成喷嘴3的立体图和截面图。在图3中示出了流量分配器5。要气雾化的液体在压力下被送入喷嘴支架27的喷嘴输入端11中(图1C)。该液体通过喷嘴支架27中的中央通道28从喷嘴输入端11流到液体喷嘴29，然后流到气雾化空间35，如图4E中描绘。通过流体分配器5中的喷嘴气体供应部55提供压缩气体，压缩气体可以加热或者可以不加热(图3A)。该压缩气体从流量分配器5中的喷嘴气体供应部55流到通道56，在这里，流体被分流(图3C)。一部分流动通过连接到喷嘴支架27上的两个压缩气体进入孔30的压缩气体通道57(图4D)。如图3C和图4D所示，以喷嘴气体2形式的气体从这些气体进入孔30通过气体通道31(图4D)流到环向均压室32中，如图4E所示。喷嘴气体2从该环向均压室32通过环向会聚通道33流到环向发散通道34，流到气雾化空间35，在这里，它与进入气雾化空间35的液体相互作用。随之产生的液体气雾剂13通过喷嘴输出端36(图4E)离开气雾化空间35，并形成如图1C和图3C所示的气雾剂羽流37。如图3C所示，另一部分气体流经过缩孔58，并通过逆流通道59流到与中央通道28同轴的逆流孔38。该气体形成喷射流，该喷射流具有与液体气雾剂13的气雾剂羽流37相反的方向并与液体气雾剂13的气雾剂羽流37同轴。该喷射流阻止液体气雾剂13的气雾剂羽流37。可以提供该逆流气体，且其流量可以独立于压缩气体调节到液体气雾剂生成喷嘴3。如图3A和图3D所示，可以加热或可以不加热的稀释气体4进入流量分配器5中的稀释气体供应部60，其从所述稀释气体供应部流到圆环形室61中，并通过第一挡板63中的孔62流到第二环形室64，并再次通过第二挡板65流到圆柱形蒸发室6中(图1C)。进入第二环形室64的一些气体流经内圆柱形室67中的孔66，然后从其流经第二挡板65中央区域中的中心孔68，进入圆柱形蒸发室6。稀释气体4流经第二挡板65中的中心孔68和周边孔69(见图3A和图3B)，进入圆柱形蒸发室6，携带阻止的气雾剂羽流37，并输送该液体气雾剂13通过圆柱形蒸发室6。在优选配置中，该圆柱形蒸发室6由石英管70组成，所述石英管23cm长，具有7cm的外径(图1C)，但是其他长度和直径是有可能的。来自邻近圆柱形蒸发室6的红外源39(图1A和图1C)的红外辐射通过石英管70的壁传输。在圆柱形蒸发室6的与红外源39相反的一侧上的反射器72将通过石英管70的相对壁传输的红外辐射反射回圆柱形蒸发室6中。反射器72由铝制成，形状为半圆柱形，但是，其他材料和形状是有可能的。当液体气雾剂13被稀释气体4稀释并通过该辐射场时，液滴中的水迅速蒸发，形成第一中间干粉气雾剂14。生成的固相第一中间干粉气雾剂14从圆柱形蒸发室输出端8离开，在这里，它可以被使用。
本发明的第二配置包括气雾剂生成系统，所述气雾剂生成系统包括在图2A至图2C中示出的液体气雾剂生成喷嘴3、逆流管54、流量分配器5、圆柱形蒸发室6和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9。在该配置中，生成的固相第一中间干粉气雾剂14从圆柱形蒸发室6离开，进入链接到圆柱形蒸发室输出端8的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9中。圆柱形蒸发室输入端7与流量分配器5的连接以及圆柱形蒸发室输出端8与圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端10的连接通过使用唇形密封圈73实现气密性。该圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9由8.4cm长的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19(图5A至图5D)组成，该通道是雕刻的(sculptured)，使得该通道的末端是圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20，其包括33mm长和1mm宽的缝。壁与圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔角74(图2C)是11°，而壁与圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20的中心的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道角52(图5D)是21°。长34mm、宽1.4mm的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21向圆形出口41发散，以形成发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22。发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22的壁与圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21的端部的发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔角75是1.4°，而发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22的壁与圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21的中心的发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道角53是20.3°。将发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22与圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21一起定位为使得它们与会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20精确对齐。在圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20与圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21之间有1.7mm的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40。有一个雕刻集气室(plenum)43，该雕刻集气室由会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19的端部的外表面76和发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22的外表面77以及圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9的内壁78形成。该雕刻集气室43具有与圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20和输出孔21的纵向轴线对齐的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44。该圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44具有15mm的内径。在第一中间干粉气雾剂体积流量89和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90下的第一中间干粉气雾剂14在其流经会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19并流经圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20时被加速。离开圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20的颗粒的动量能够使包含第一中间气雾剂14的大多数颗粒穿过圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40，并进入圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21，以形成可呼吸干粉气雾剂15。第一中间干粉气雾剂14的一小部分通过圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40离开第一中间干粉气雾剂14，以与第一中间干粉气雾剂体积流89方向成直角的方式进入雕刻集气室43，以形成第一排出气雾剂16。第一排出气雾剂16流经雕刻集气室43，离开雕刻排出通道80(图2C)，到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44。在可呼吸干粉气雾剂体积流量91和可呼吸干粉气雾剂颗粒浓度92下的可呼吸干粉气雾剂15流经发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22，到收集锥79。连接到该收集锥79的装置控制可呼吸干粉气雾剂15的可呼吸干粉气雾剂体积流量91。
本发明的第三配置包括气雾剂生成系统，所述气雾剂生成系统包括如图6A至图6C中所示连接的液体气雾剂生成喷嘴3、逆流管54、流量分配器5、圆柱形蒸发室6和圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24。在美国专利8,375,987中已描述了类似的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24，并且所述专利以其全部内容并入本文中。在该第三配置中，圆柱形蒸发室输出端8连接到圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器输入端25。在图8A至图8E中示出圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的配置。入口板81具有16个径向对齐的加速喷嘴45，这些喷嘴中较长的喷嘴朝向中心延伸，并且这些喷嘴中较短的喷嘴更朝向周边定位。径向对齐的加速喷嘴45是按空气动力学雕刻的，以减少气雾剂沉积。在这些径向对齐的加速喷嘴45的窄端是加速缝孔47。这些加速缝孔47具有1mm的宽度。在入口板81的另一侧上，径向对齐的加速喷嘴45突出，以形成与圆形集气室50(图6C)邻接的入口板通道82。与这些径向对齐的加速喷嘴45对齐，但方向相反的是对应的后板83，具有一组类似地雕刻径向对齐的减速喷嘴46。同样，这些径向对齐的减速喷嘴46突出，以形成与入口板通道82和圆形集气室50邻接的后板通道84。这些径向对齐的减速喷嘴46具有宽度为1.4mm的减速孔48。径向对齐的加速喷嘴45通过1.8mm的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间49与径向对齐的减速喷嘴56间隔开。圆形集气室50与位于圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的相对侧上的两个会聚排出通道85相连，所述圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24以圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器排气口51终止，所述排气口具有医疗配件锥度，以便于将过滤器固定在这些圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器排气口51上。在该配置中，通过圆柱形蒸发室6输送的第一中间干粉气雾剂14进入径向对齐的加速喷嘴45，从而使速度增加，使得第一中间干粉气雾剂14中的颗粒具有动量，以穿过加速缝孔47与减速缝孔48之间的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间49，并进入径向对齐的减速喷嘴46，作为第二中间干粉气雾剂17。一部分气雾剂通过圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间49，以与第一中间干粉气雾剂14成直角的方式离开，以形成第二排出气雾剂86。第二排出气雾剂86流经入口板和后板通道82和84，流到圆形集气室50，在这里，它流到两个会聚排出通道85，然后通过圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器排气口51离开。当第一中间干粉气雾剂14通过径向对齐的减速喷嘴46时，其速度降低，以形成在第二中间干粉气雾剂体积流量93和第二中间干粉气雾剂颗粒浓度94下的第二中间干粉气雾剂17，其进而流经圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器输出端26(图6C)。第二中间干粉气雾剂体积流量93被连接到收集锥79的输出装置控制。
本发明的第四配置是气雾剂生成系统，所述气雾剂生成系统包括在图7A至图7D中示出的液体气雾剂生成喷嘴3、逆流管54、流量分配器5、圆柱形蒸发室6和两级浓缩器96，所述两级浓缩器96包括圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9。在该配置中，第二中间干粉气雾剂17从圆柱形径向多缝浓缩器输出端26流到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19。以与由圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9处理第二配置中的第一中间干粉气雾剂14类似的方式，由该圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9处理第二中间干粉气雾剂17。可呼吸干粉气雾剂15流经发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22，到收集锥79。连接到该锥的装置控制可呼吸干粉气雾剂15的可呼吸干粉气雾剂体积流量91。在该两级配置中，通过控制圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9的可呼吸干粉气雾剂体积流量91来控制整个两级浓缩器96的流量分布。
实例
以下数据是使用本发明生成的，以在其控制台上水平对齐的气雾剂处理系统来运行本发明。
为了评估本发明的性能，使用了各种浓度的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、可以在广泛分子量范围内获得的聚合物赋形剂。PVP被用作表面活性剂和其他药物的替代品，这些药物在所研究的粘度范围内形成溶液或悬浮液。使用由分子表达(Molecular Express)提供的表面活性剂悬浮液，所述悬浮液包括包含在微囊(Minisurf)中的磷脂。用枫木-米勒级联撞击器(Maple-Miller cascade impactor)测量颗粒尺寸，并表示为质量中数气动粒径(MMAD)。在这些实验中使用的氦氧混合气是80％氦气和20％氧气。
在将圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器并入本发明中的本发明的第三配置中，评估了与空气相比用氦氧混合气生成和处理气雾剂对其颗粒尺寸的影响。
为了评估气体压力的影响，使用10％的8kDa PVP，在1ml/min的条件下，使用喷嘴KB-N-500和KB-N-600生成颗粒。第一中间干粉气雾剂体积流量在160至200l/min的范围内。另外，可呼吸干粉气雾剂体积流量控制为30l/min。当与空气相比使用氦氧混合气作为气雾剂生成和处理气体(图9、图10)时，使用径向缝浓缩器的本发明的输出的MMAD显著减少。颗粒尺寸随着压缩气体压力(CGP)的增加而减小(图9)。
为了评估气雾化速率对空气和氦氧混合气的颗粒尺寸的影响，在40psi的压缩空气/氦氧混合气压力下，使用喷嘴KB-N-500从9.33％的表面活性剂悬浮液和10％的8kDaPVP溶液中生成的喷雾剂。在0.5ml/min与3ml/min之间的所有气雾化速率(AR)下，对于PVP溶液和表面活性剂悬浮液两者，由氦氧混合气生成和处理的气雾剂的MMAD都低于3μm(图10)。当表面活性剂被气雾化时，颗粒尺寸几乎与在1至3ml/min范围内的流速无关。在空气的情况下，几何标准差σg在1.7至2.2的范围内，而在氦氧混合气的情况下，则其在1.9至2.7的范围内。
因为表面活性剂悬浮液的粘度随着表面活性剂浓度的增加而迅速增加，使用氦氧混合气作为气雾剂生成和处理气体，评估了流体粘度对颗粒尺寸的影响。用毛细管流变仪测量8、29、40和58kDa名义分子量的10％和20％PVP溶液的粘度，并用cSt表示。欧氏数(ohnesorge number)(Oh)与液体动力粘度成正比。在大的Oh(Oh>0.01)下，由于液体粘性力阻尼增大，阻止了液体变形和破碎。在40psi的压缩氦氧混合气压力下使用喷嘴KB-N-700，以1ml/min的速度气雾化PVP溶液，随着粘度(μf)在4与39cSt之间增加，MMAD的颗粒尺寸适度增加(图11)。尽管不包括在图11中，但粘度不限于39cSt以下的液体，而是可以延伸至100cSt。值得注意的是，通过某些网状雾化器气雾化的溶液的最高粘度是<4cSt。因此，本发明显著地扩展了大分子和粘性溶液的范围，从所述溶液可以容易地生成和输送细颗粒气雾剂。
为了检查使用圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器由空气和氦氧混合气输出的气雾剂颗粒输出效率，用KB-N-500喷嘴在40psi下气雾化10％的PVP溶液和9.33％的表面活性剂悬浮液，并用44l/min的可呼吸干粉气雾剂体积流量进行收集。从表1可以看出，10％的PVP的输出在3ml/min下增加到192mg/min。尽管颗粒尺寸可预测的减小，但使用氦氧混合气的输出仍略微增加到198mg/min。当氦氧混合气被用作气雾化气体时，表面活性剂和PVP的输出效率基本相同。
表1：PVP和表面活性剂质量输出速率与用空气和氦氧混合气的PVP和表面活性剂气雾剂的效率
Figure BDA0002024087070000161
为了证明使用圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器可以处理大量颗粒，在40psi的压缩空气压力下，用喷嘴KB-N-500以3ml/min的气雾化速率气雾化10ml和20ml 10％的8kDa PVP溶液。分别在3.3和6.7分钟内收集0.7和1.2g的输出质量。这些数据表明，用本发明可以输送潜在的临床相关剂量的表面活性剂和其他分子。
在本发明的第二配置中，单缝气雾剂浓缩器取代了圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器，以评估CGP对MMAD的影响、提高气雾化速率对剂量率(DR)的影响，并评估可呼吸干粉气雾剂体积流量(RAVF)对输出质量浓度(MC)和气雾剂处理系统输出效率(OE)的影响。在这些实验中，第一中间干粉气雾剂体积流量是160-200l/min，并且可呼吸干粉气雾剂体积流量是12-44l/min。
使用喷嘴KB-N-500，用氦氧混合气，以3ml/min的气雾化速率生成气雾剂，以气雾化10％的8kDa PVP溶液和8.85％的表面活性剂悬浮液。在两种情况下，MMAD随着CGP的增加而减小(图12)。比较而言，用40psi的空气、使用相同喷嘴和来自10％的8kDa PVP溶液的相同气雾化速率生成的气雾剂颗粒尺寸是4.1μm。
与氦氧混合气一起使用单缝气雾剂浓缩器，以44l/min的可呼吸干粉气雾剂体积流量输送的PVP颗粒高达258mg/min，效率高达86％(图13)。在1ml/min的气雾化速率下，表面活性剂的输出质量浓度为78mg/min(效率为84％)，在3ml/min下，输出质量浓度为207mg/min。因此，与使用圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器获得的气雾剂浓度相比，使用氦氧混合气和圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器显著提高了气雾剂浓度(表1)。
为了证明使用单缝气雾剂浓缩器可以处理大量颗粒，在40psi的压缩氦氧混合气压力下，使用喷嘴KB-N-500以3ml/min的气雾化速率气雾化10ml和30ml的10％的8kDa PVP。分别以在3.3和10分钟内的输出收集0.86g和2.2g的输出质量。
这些数据表明，本发明具有可能在每一次呼吸中提供3mg/s的小于3μm MMAD的颗粒，总输出剂量为在大约10分钟内约2g表面活性剂。使用圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器，使孔上的气雾剂沉积最小。圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器的壁气雾剂损失最小，发散输出通道具有最大的壁沉积。在这些非常高的颗粒浓度下发散输出通道上的颗粒-壁相互作用似乎不在本文报道的颗粒尺寸、浓度和总质量处理的范围上影响浓缩器的性能。因此，与圆柱形径向多缝浓缩器相比，使用带氦氧混合气的圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器能够使总颗粒质量更高。
为了获得高颗粒浓度，在第一中间干粉气雾剂体积流量与可呼吸干粉气雾剂体积流量的高的比下，评估使用圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器的第三配置与第四配置的相对实用性，所述第四配置包括圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器和圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器的串连组合，以形成两级浓缩器。选择12l/min的可呼吸干粉气雾剂体积流量。
使用空气作为气雾剂生成和稀释气体，评估使用圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器的第三配置。使用喷嘴KB-N-400和10％的8kDa PVP的1ml/min的液体流量以及80l/min的第一中间干粉气雾剂体积流量，输出质量浓度为2.2mg/l，输出效率为26％，估计MMAD为3.3μm。输出压力为0.4cm水(0.4cm of water)。当总的第一中间干粉气雾剂体积流量增加到160l/min时，质量浓度为1.5mg/l，输出效率为<20％。值得注意的是，当使用喷嘴KB-N-400和圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器以及60l/min的总空气流量和0.5ml/min的气雾化速率从5％的8kda PVP生成气雾剂时，获得0.9mg/l的质量浓度。输出压力为6cm水。估计的MMAD是大约2.9μm。
使用空气评估包括两级浓缩器的第四配置。评估空气的160l/min的第一中间干粉气雾剂体积流量和限制到12l/min的可呼吸干粉气雾剂体积流量。在此情况下，当使用喷嘴KB-N-500和10％的8kDa PVP的3ml/min的气雾化速率时，质量浓度是9.3mg/l，两级浓缩器输出效率是37％。输出压力为1.5cm水。MMAD是大约3.2μm。
另外，使用具有以下的第二配置：以氦氧混合气作为处理气体、喷嘴KB-N-500、圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器、160至200l/min的第一中间干粉气雾剂体积流量、限制到12l/min的可呼吸干粉气雾剂体积流量和3ml/min的气雾化速率，输出质量浓度为14.5mg/l，输出效率为58％(图14)。输出压力为正好15cm水。MMAD是大致2.9μm。
总之，这些数据表明，当以空气生成高浓度的气雾剂时，使用两级浓缩器是有利的。值得注意的是，当氦氧混合气可用时，单级圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器的效率和输出要高得多，特别是当生成2至3μm MMAD的气雾剂时。
在没有气雾化的情况下，使用空气或氦氧混合气评估包括两级浓缩器的第四配置内的分离气流。当用具有160l/min的第一中间干粉体积流量的空气在此模式下运行时，对于圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器，第一中间气雾剂干粉体积流量与第二中间干粉体积流量的比估计为2.7。对于圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器，第二中间干粉体积流量与可呼吸干粉体积流量的比估计为4.9。当使用用氦氧混合气使用210l/min的第一中间干粉气雾剂体积流量和限制到12l/min的可呼吸干粉气雾剂体积流量运行的这个两级配置时，对于圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器第一级，输入流量/输出气体流量为4.9，对于圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器为3.6，总的两级浓缩器效率为41％。输出压力为0.6cm。这表明了该两级浓缩器的通用性和实用性。
假设生成了理想对数正态分布的球形颗粒，根据由哈奇(Hatch)和乔特(Choate)提出的理论，对于直径为2.6μm(σg＝1.9)的气雾剂，计算每升氦氧混合气的PVP/表面活性剂颗粒数为在14.5m g/l下9.8×109。随后，根据斯莫鲁霍夫斯基(Smoluchowski)的方法，0.2秒后，由于凝结，颗粒数量将减少0.06％。因此，在这些浓度下，在本发明中可以忽略凝结的影响。
使用悬滴形状方法，用接触角分析仪(FTA-200)测量了表面活性剂在SUPRAER气雾化前后的表面张力。在通过本发明气雾化之前和之后，4mg/ml表面活性剂的静态表面张力分别为22.2mN/m和22.6mN/m。气雾化和再悬浮过程没有降低表面活性剂的表面张力。
本发明实施例的用途和应用
这些数据表明，本发明的这种配置具有显著的效率，能够提供具有几何标准偏差为1.6-2.7的1.5μm至4μm MMAD的高剂量的细颗粒气雾剂。本发明能够满足成人、儿童和婴儿的气雾剂输送需求。它还有助于在其他危及生命的情况下快速紧急输送治疗性气雾剂。
通过使用圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器，结合使用氦氧混合气，完成以下能力：从9.33％表面活性剂悬浮液(粘度34cP)中生成<3μm的质量中数气动粒径MMAD的气雾剂，并提供高有效载荷的包含高达3mg/s纯磷的干粉气雾剂，效率在69％与84％之间。表面活性剂的低表面张力特性在气雾化和再悬浮之后保持不变。本发明具有在整个治疗过程中在不中断的情况下，可能在每一次吸气中提供恒定的3mg/s。表面活性剂的剂量率和总剂量比竞争性装置获得的高10至20倍。对于肺功能受损的成人的复合疗程，首次可以获得临床相关剂量的气雾化表面活性剂。因此，本发明与包含SPB蛋白(或类似物)的表面活性剂一起具有可能提供挽救生命的生理效应，能够解决肺部炎症过程。
根据本发明，氦氧混合气比空气更有效地生成和输送表面活性剂气雾剂。此外，氦氧混合气有助于气雾剂深入肺部，并改善气体交换，特别是对肺功能受损的患者。氦氧混合气的物理特性使我们能够使用圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器以高达86％的效率输送<3μmMMAD的气雾剂，而对于空气，效率为69％。较低的损耗使我们能够实现较高的表面活性剂总输送剂量。此外，由于氦氧混合气比空气具有更高的热导率和比热，从气雾剂中蒸发水的过程得到了加强。这使得表面活性剂即使在高输送剂量的情况下也能高效地输送。当在这些流速(第一中间干粉气雾剂体积流量：160-200l/min；可呼吸干粉气雾剂体积流量：44l/min)下，用空气而不是氦氧混合气使用圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器时，输送给患者的压力将高于38cm水(H2O)，而当使用氦氧混合气时，该压力仅为13cm水(H2O)。当空气与圆柱形直线单缝气雾剂浓缩器一起使用时，高的气雾剂输送压力对患者自发呼吸都是不可取的，并且在重症监护室使用时，对持续气道正压通气、CPAP或呼气末正压通气PEEP设置了过高的下限。当用空气使用时，圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器具有低至3cm水(H2O)的气雾剂输送压力，并且具有在59％与64％之间的效率。根据如上所述的本发明，为了提供一种装置来满足没有氦氧混合气或选择不使用氦氧混合气的临床设施的需要，可以将空气或氦氧混合气作为生成和处理气雾剂的气体与所述的一些实施例结合使用。
本发明的其他实施例1至141描述如下：
1.一种气雾剂生成系统，其用于以可呼吸干粉气雾剂体积流量91从液体溶液或液体悬浮液生成可呼吸干粉气雾剂15，所述系统包括：
液体气雾剂生成喷嘴3，其具有设计为接收液体溶液或液体悬浮液的喷嘴输入端11，并具有设计为接收喷嘴气体2的喷嘴气体供应部55，液体气雾剂生成喷嘴3进一步具有喷嘴输出端36，用于输出悬浮在喷嘴气体2中的液体气雾剂13；
圆柱形蒸发室6，其具有圆柱形蒸发室输入端7，所述圆柱形蒸发室输入端连接到所述喷嘴输出端36并连接到稀释气体供应部60，用于接收悬浮在喷嘴气体2中的液体气雾剂13并用于接收稀释气体4，并且圆柱形蒸发室6具有圆柱形蒸发室输出端8，以第一中间干粉气雾剂体积流量89和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90输出第一中间干粉气雾剂14；以及
圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9，其具有连接到圆柱形蒸发室输出端8的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端10，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9包括会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19，所述会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端10会聚到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔连接到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40连接到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44并连接到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21连接到发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22，以低于第一中间干粉气雾剂体积流量89的可呼吸干粉气雾剂体积流量91和高于第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90的可呼吸干粉气雾剂颗粒浓度92输出所述可呼吸干粉气雾剂15。
2.根据实施例1所述的系统，其中，喷嘴气体2和稀释气体4中的至少一个是氦氧混合气。
3.根据实施例1所述的系统，其中，喷嘴气体2和稀释气体4中的至少一个是空气。
4.根据前述实施例1至3中的一个所述的系统，其中，第一中间干粉气雾剂体积流量89在80l/min与200l/min之间。
5.根据前述实施例1至4中的一个所述的系统，其中，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21的长度在1cm与5cm之间，而其宽度在1mm与2mm之间。
6.根据前述实施例1至5中的一个所述的系统，其中，液体溶液或液体悬浮液包含表面活性剂。
7.根据前述实施例1至6中的一个所述的系统，其中，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9具有圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间的宽度小于2mm，并在圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20与圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21之间延伸。
8.根据前述实施例1至7中的一个所述的系统，其中，会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19以10度与60度之间的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道角52从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端10会聚到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20的中心。
9.根据前述实施例1至8中的一个所述的系统，其中，发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22以10度与60度之间的发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道角53从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21发散。
10.根据前述实施例1至9中的一个所述的系统，进一步包括雕刻集气室43，所述雕刻集气室连接圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44，并具有在30ml与300ml之间的雕刻集气室体积。
11.根据前述实施例1至10中的一个所述的系统，其中，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44具有10mm至20mm的直径。
12.根据前述实施例1至11中的一个所述的系统，其中，在使用中，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21基本上垂直延伸。
13.根据前述实施例1至12中的一个所述的系统，其中，所述系统设计为从圆柱形蒸发室6输出具有悬浮在气体中的大小为1.5至4μm MMAD的细颗粒的第一中间干粉气雾剂14。
14.根据前述实施例1至13中的一个所述的系统，其中，所述系统设计为使具有4cSt至39cSt的液体溶液或液体悬浮液粘度的液体溶液或液体悬浮液气雾化。
15.根据前述实施例1至14中的一个所述的系统，其中，喷嘴气体2具有在207kPa与414kPa之间的喷嘴气体压力。
16.根据实施例2所述的系统，其中，可呼吸干粉气雾剂15具有小于1cm水的可呼吸干粉气雾剂压力。
17.根据实施例3所述的系统，其中，可呼吸干粉气雾剂15具有小于2cm水的可呼吸干粉气雾剂压力。
18.根据前述实施例1至17中的一个所述的系统，其中，可呼吸干粉气雾剂体积流量91是10l/min至15l/min，而浓缩效率大于30％。
19.根据前述实施例1至18中的一个所述的系统，其中，所述系统在圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44处不受流量控制。
20.根据前述实施例1至19中的一个所述的系统，进一步包括逆流管54、红外辐射源39、反射器72以及气雾剂收集锥95。
21.根据前述实施例1至20中的一个所述的系统，其中，所述系统设计为以0.1ml/min至3ml/min的液体溶液或液体悬浮液体积流量接收液体溶液或液体悬浮液，以具有3μm或更小的干粉气雾剂质量中数气动粒径(MMAD)的固体颗粒形式以至少150mg/min的药物质量流速提供药物。
22.根据实施例21所述的系统，其中，所述系统设计为接收液体溶液或液体悬浮液粘度超过4cSt的液体溶液或液体悬浮液。
23.根据实施例22所述的系统，其中，所述系统设计为输出在12l/min与44l/min之间的可呼吸干粉气雾剂体积流量91，从而以至少5mg/l和高达14.5mg/l的药物质量浓度提供药物。
24.一种用于以可呼吸干粉气雾剂体积流量91从液体溶液或液体悬浮液生成可呼吸干粉气雾剂15的方法，其包括：
将液体溶液或液体悬浮液以及喷嘴气体2送入液体气雾剂生成喷嘴3中；
从液体气雾剂生成喷嘴3输出悬浮在喷嘴气体2中的液体气雾剂13，进入圆柱形蒸发室6中；
将稀释气体4送入圆柱形蒸发室6中；
从圆柱形蒸发室6输出具有细干粉颗粒的第一中间干粉气雾剂14，细干粉颗粒允许可呼吸颗粒含有药物活性剂，并以第一中间干粉气雾剂体积流量89和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90悬浮在气体中；
将第一中间干粉气雾剂14送入圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9中，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9包括会聚到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19和从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21发散的发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22；并且
以低于第一中间干粉气雾剂体积流量89的可呼吸干粉气雾剂体积流量91和高于第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90的可呼吸干粉气雾剂颗粒浓度92输出所述可呼吸干粉气雾剂15。
25.根据实施例24所述的方法，进一步包括：供应氦氧混合气，作为喷嘴气体2和稀释气体4中的至少一个。
26.根据实施例24所述的方法，进一步包括：供应空气，作为喷嘴气体2和稀释气体4中的至少一个。
27.根据前述实施例24至26中的一个所述的方法，进一步包括：生成在80l/min与200l/min之间的第一中间干粉气雾剂体积流量89。
28.根据前述实施例24至27中的一个所述的方法，进一步包括：提供具有在1cm与5cm之间的长度和在1mm与2mm之间的宽度的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21。
29.根据前述实施例24至28中的一个所述的方法，进一步包括：提供表面活性剂，作为液体溶液或液体悬浮液的成分。
30.根据前述实施例24至29中的一个所述的方法，进一步包括：提供具有圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间的宽度小于2mm，并在圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20与圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21之间延伸。
31.根据前述实施例24至30中的一个所述的方法，进一步包括：提供会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19，使得它以10度与60度之间的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道角52从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端10会聚到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20的中心。
32.根据前述实施例24至31中的一个所述的方法，进一步包括：提供发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22，使得它以10度与60度之间的发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道角53从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21发散。
33.根据前述实施例24至32中的一个所述的方法，进一步包括：提供雕刻集气室43，所述雕刻集气室连接圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44，并具有在30ml与300ml之间的雕刻集气室体积。
34.根据前述实施例24至33中的一个所述的方法，进一步包括：提供具有10mm至20mm直径的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44。
35.根据前述实施例24至34中的一个所述的方法，进一步包括：使圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21定位为基本上垂直延伸。
36.根据前述实施例24至35中的一个所述的方法，进一步包括：从圆柱形蒸发室6以悬浮在气体中的大小为1.5至4μm MMAD的细颗粒输出第一中间干粉气雾剂14。
37.根据前述实施例24至36中的一个所述的方法，进一步包括：使具有4cSt至39cSt的液体溶液或液体悬浮液粘度的液体溶液或液体悬浮液气雾化。
38.根据前述实施例24至37中的一个所述的方法，进一步包括：供应喷嘴气体2压力在207kPa与414kPa之间下的喷嘴气体2。
39.根据实施例25所述的方法，进一步包括：以小于1cm水的可呼吸干粉气雾剂压力生成可呼吸干粉气雾剂15。
40.根据实施例26所述的方法，进一步包括：以小于2cm水的可呼吸干粉气雾剂压力生成可呼吸干粉气雾剂1。
41.根据前述实施例24至40中的一个所述的方法，进一步包括：生成在10l/min至15l/min的可呼吸干粉气雾剂体积流量91，而浓缩效率大于30％。
42.根据前述实施例24至41中的一个所述的方法，进一步包括：在圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9的单直线缝气雾剂浓缩器排气口44处省略任何流量控制。
43.根据前述实施例24至42中的一个所述的方法，进一步包括：提供逆流管54、红外辐射源39、反射器72以及气雾剂收集锥79。
44.根据前述实施例24至43中的一个所述的方法，进一步包括：以0.1ml/min至3ml/min的液体溶液或液体悬浮液体积流量供应液体溶液或液体悬浮液，以具有3μm或更小的干粉气雾剂质量中数气动粒径(MMAD)的固体颗粒形式以至少150mg/min的药物质量流速提供药物。
45.根据实施例44所述的方法，进一步包括：供应液体溶液或液体悬浮液粘度超过4cSt的液体溶液或液体悬浮液。
46.根据实施例45所述的方法，其中，所述方法设计为输出在12l/min与44l/min之间的可呼吸干粉气雾剂体积流量91，从而以至少5mg/l和高达14.5mg/l的药物质量浓度提供药物。
47.根据前述实施例24至46中的一个所述的方法，进一步包括：控制所述体积流量比，使得所述第一中间干粉气雾剂体积流量89与所述可呼吸干粉体积流量91的比小于5。
48.一种气雾剂生成系统，其用于以可呼吸干粉气雾剂体积流量91从液体溶液或液体悬浮液生成可呼吸干粉气雾剂15，所述系统包括：
液体气雾剂生成喷嘴3，其具有设计为接收液体溶液或液体悬浮液的喷嘴输入端11，并具有设计为接收喷嘴气体2的喷嘴气体供应部55，液体气雾剂生成喷嘴3进一步具有喷嘴输出端36，用于输出悬浮在喷嘴气体2中的液体气雾剂13；
圆柱形蒸发室6，其具有圆柱形蒸发室输入端7，所述圆柱形蒸发室输入端连接到喷嘴输出端36并连接到稀释气体供应部60，用于接收悬浮在喷嘴气体2中的液体气雾剂13并用于接收稀释气体4，并且圆柱形蒸发室6具有圆柱形蒸发室输出端8，以第一中间干粉气雾剂体积流量89和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90输出第一中间干粉气雾剂14；
圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24，其包括至少3个缝，所述缝从圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的中心或靠近中心的位置延伸到更远离圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的中心的位置，圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24具有连接到圆柱形蒸发室输出端8的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器输入端25以及以第二中间干粉气雾剂体积流量93和第二中间干粉气雾剂颗粒浓度94输出第二中间干粉气雾剂17的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器输出端26，第二中间干粉气雾剂体积流量93低于第一中间干粉气雾剂体积流量89，并且第二中间干粉气雾剂颗粒浓度94高于第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90；以及
圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9，其具有连接到圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器输出端26的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端10，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9包括会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19，所述会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端10会聚到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔连接到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40连接到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44并连接到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21连接到发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22，以低于第二中间干粉气雾剂体积流量93的可呼吸干粉气雾剂体积流量91和高于第二中间干粉气雾剂颗粒浓度94的可呼吸干粉气雾剂颗粒浓度92输出可呼吸干粉气雾剂15。
49.根据实施例48所述的系统，其中，喷嘴气体2和稀释气体4中的至少一个是氦氧混合气。
50.根据实施例48所述的系统，其中，喷嘴气体2和稀释气体4中的至少一个是空气。
51.根据前述实施例48至50中的一个所述的系统，其中，第一中间干粉气雾剂体积流量89在80l/min与200l/min之间。
52.根据前述实施例48至51中的一个所述的系统，其中，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21的长度在1cm与5cm之间，而其宽度在1mm与2mm之间。
53.根据前述实施例48至52中的一个所述的系统，其中，液体溶液或液体悬浮液包含表面活性剂。
54.根据前述实施例48至53中的一个所述的系统，其中，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9具有圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间的宽度小于2mm，并在圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20与圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21之间延伸。
55.根据前述实施例48至54中的一个所述的系统，其中，会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19以10度与60度之间的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道角52从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端10会聚到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20的中心。
56.根据前述实施例48至55中的一个所述的系统，其中，发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22以10度与60度之间的发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道角53从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21发散。
57.根据前述实施例48至56中的一个所述的系统，进一步包括雕刻集气室43，所述雕刻集气室连接圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44，并具有在30ml与300ml之间的雕刻集气室体积。
58.根据前述实施例48至57中的一个所述的系统，其中，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44具有10mm至20mm的直径。
59.根据前述实施例48至58中的一个所述的系统，其中，在使用中，圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21基本上垂直延伸。
60.根据前述实施例48至59中的一个所述的系统，其中，所述系统设计为从圆柱形蒸发室6输出具有悬浮在气体中的大小为1.5至4μm MMAD的细颗粒的第一中间干粉气雾剂14。
61.根据前述实施例48至60中的一个所述的系统，其中，所述系统设计为使具有4cSt至39cSt的液体溶液或液体悬浮液粘度的液体溶液或液体悬浮液气雾化。
62.根据前述实施例48至61中的一个所述的系统，其中，喷嘴气体2具有在207kPa与414kPa之间的喷嘴气体压力。
63.根据实施例49所述的系统，其中，可呼吸干粉气雾剂15具有小于1cm水的可呼吸干粉气雾剂压力。
64.根据实施例50所述的系统，其中，可呼吸干粉气雾剂15具有小于2cm水的可呼吸干粉气雾剂压力。
65.根据前述实施例48至64中的一个所述的系统，其中，圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的总圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器缝长度比圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器缝长度长至少4倍。
66.根据前述实施例48至65中的一个所述的系统，其中，可呼吸干粉气雾剂体积流量91是10l/min至15l/min，而浓缩效率大于30％。
67.根据前述实施例48至66中的一个所述的系统，其中，所述系统在圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器排气口51处和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44处不受流量控制。
68.根据前述实施例48至67中的一个所述的系统，进一步包括逆流管54、红外辐射源39、反射器72以及气雾剂收集锥95。
69.根据前述实施例48至68中的一个所述的系统，其中，所述系统设计为以0.1ml/min至3ml/min的液体溶液或液体悬浮液体积流量接收液体溶液或液体悬浮液，以具有3μm或更小的干粉气雾剂质量中数气动粒径(MMAD)的固体颗粒形式以至少150mg/min的药物质量流速提供药物。
70.根据实施例69所述的系统，其中，所述系统设计为接收液体溶液或液体悬浮液粘度超过4cSt的液体溶液或液体悬浮液。
71.根据实施例70所述的系统，其中，所述系统设计为输出在12l/min与44l/min之间的可呼吸干粉气雾剂体积流量91，从而以至少5mg/l和高达14.5mg/l的药物质量浓度提供药物。
72.一种用于以可呼吸干粉气雾剂体积流量91从液体溶液或液体悬浮液生成可呼吸干粉气雾剂15的方法，包括：
将液体溶液或液体悬浮液以及喷嘴气体2送入液体气雾剂生成喷嘴3中；
从液体气雾剂生成喷嘴3输出悬浮在喷嘴气体2中的液体气雾剂13，进入圆柱形蒸发室6中；
将稀释气体4送入圆柱形蒸发室6中；
从圆柱形蒸发室6输出具有细干粉颗粒的第一中间干粉气雾剂14，细干粉颗粒允许可呼吸颗粒含有药物活性剂，并以第一中间干粉气雾剂体积流量89和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90悬浮在气体中；
将第一中间干粉气雾剂14送入圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24中，所述圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器包括至少3个缝，所述缝从圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的中心或靠近中心的位置延伸到更远离圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的中心的位置；
以第二中间干粉气雾剂体积流量93和第二中间干粉气雾剂颗粒浓度94从圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24输出第二中间干粉气雾剂17，第二中间干粉气雾剂体积流量93低于第一中间干粉气雾剂体积流量89，并且第二中间干粉气雾剂颗粒浓度94高于第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90；
将第二中间干粉气雾剂17送入圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9中，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9包括会聚到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19和从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21发散的发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22；并且
以低于第二中间干粉气雾剂体积流量93的可呼吸干粉气雾剂体积流量91和高于第二中间干粉气雾剂颗粒浓度94的可呼吸干粉气雾剂颗粒浓度92输出可呼吸干粉气雾剂15。
73.根据实施例72所述的方法，进一步包括：供应氦氧混合气，作为喷嘴气体2和稀释气体4中的至少一个。
74.根据实施例72所述的方法，进一步包括：供应空气，作为喷嘴气体2和稀释气体4中的至少一个。
75.根据前述实施例72至74中的一个所述的方法，进一步包括：生成在80l/min与200l/min之间的第一中间干粉气雾剂体积流量89。
76.根据前述实施例72至75中的一个所述的方法，进一步包括：提供具有在1cm与5cm之间的长度和在1mm与2mm之间的宽度的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21。
77.根据前述实施例72至76中的一个所述的方法，进一步包括：提供表面活性剂，作为液体溶液或液体悬浮液的成分。
78.根据前述实施例72至77中的一个所述的方法，进一步包括：提供具有圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间的宽度小于2mm，并在圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20与圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21之间延伸。
79.根据前述实施例72至78中的一个所述的方法，进一步包括：提供会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19，使得它以10度与60度之间的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道角52从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端10会聚到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20的中心。
80.根据前述实施例72至79中的一个所述的方法，进一步包括：提供发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22，使得它以10度与60度之间的发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道角53从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21发散。
81.根据前述实施例72至80中的一个所述的方法，进一步包括：提供雕刻集气室43，所述雕刻集气室连接圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44，并具有在30ml与300ml之间的雕刻集气室体积。
82.根据前述实施例72至81中的一个所述的方法，进一步包括：提供具有10mm至20mm直径的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44。
83.根据前述实施例72至82中的一个所述的方法，进一步包括：使圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21定位为基本上垂直延伸。
84.根据前述实施例72至83中的一个所述的方法，进一步包括：从圆柱形蒸发室6以悬浮在气体中的大小为1.5至14μm MMAD的细颗粒输出第一中间干粉气雾剂14。
85.根据前述实施例72至84中的一个所述的方法，进一步包括：使具有4cSt至39cSt的液体溶液或液体悬浮液粘度的液体溶液或液体悬浮液气雾化。
86.根据前述实施例72至85中的一个所述的方法，进一步包括：供应喷嘴气体压力在207kPa与414kPa之间的喷嘴气体2。
87.根据实施例73所述的方法，进一步包括：以小于1cm水的可呼吸干粉气雾剂压力生成可呼吸干粉气雾剂15。
88.根据实施例74所述的方法，进一步包括：以小于2cm水的可呼吸干粉气雾剂压力生成可呼吸干粉气雾剂15。
89.根据前述实施例72至88中的一个所述的方法，进一步包括：将圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的总圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器缝长度提供为比圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9的缝长度长至少4倍的长度。
90.根据前述实施例72至89中的一个所述的方法，进一步包括：生成在10l/min至15l/min的可呼吸干粉气雾剂体积流量91，而浓缩效率大于30％。
91.根据前述实施例72至90中的一个所述的方法，进一步包括：省略在圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器排气口54处和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44处的任何流量控制。
92.根据前述实施例72至91中的一个所述的方法，进一步包括：提供逆流管54、红外辐射源39、反射器72以及气雾剂收集锥79。
93.根据前述实施例72至92中的一个所述的方法，进一步包括：以0.1ml/min至3ml/min的液体溶液或液体悬浮液体积流量供应液体溶液或液体悬浮液，以具有3μm或更小的干粉气雾剂质量中数气动粒径(MMAD)的固体颗粒形式以至少150mg/min的药物质量流速提供药物。
94.根据实施例93所述的方法，进一步包括：供应液体溶液或液体悬浮液粘度超过4cSt的液体溶液或液体悬浮液。
95.根据实施例94所述的方法，其中，所述方法设计为输出在12l/min与44l/min之间的可呼吸干粉气雾剂体积流量91，从而以至少5mg/l和高达14.5mg/l的药物质量浓度提供药物。
96.根据前述实施例72至95中的一个所述的方法，进一步包括：控制体积流量比，使得第一中间干粉气雾剂体积流量89与第二中间干粉体积流量93的比和第二中间干粉体积流量93与可呼吸干粉体积流量91的比都小于5。
97.一种气雾剂生成系统，其用于从液体溶液或液体悬浮液生成可呼吸干粉气雾剂15，所述系统包括：
液体气雾剂生成喷嘴3，其具有设计为接收液体溶液或液体悬浮液的喷嘴输入端11，并具有设计为接收喷嘴氦氧混合气2的喷嘴氦氧混合气供应部55，液体气雾剂生成喷嘴3进一步具有喷嘴输出端36，用于输出悬浮在喷嘴氦氧混合气2中的液体气雾剂13；以及
圆柱形蒸发室6，其具有圆柱形蒸发室输入端7，所述圆柱形蒸发室输入端连接到喷嘴输出端36并连接到稀释氦氧混合气供应部60，用于接收悬浮在喷嘴氦氧混合气2中的液体气雾剂13并用于接收稀释氦氧混合气4，并且圆柱形蒸发室6具有圆柱形蒸发室输出端8，以第一中间干粉气雾剂体积流量89和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90输出第一中间干粉气雾剂14；以及
圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24，其包括至少3个缝，所述缝从圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的中心或靠近中心的位置延伸到更远离圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的中心的位置，所述圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24具有连接到圆柱形蒸发室输出端8的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器输入端25以及圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器输出端26，所述圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器输出端以低于第一中间干粉气雾剂体积流量89的可呼吸干粉气雾剂体积流量91和高于第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90的可呼吸干粉气雾剂颗粒浓度92输出可呼吸干粉气雾剂15。
98.根据实施例97所述的系统，其中，第一中间干粉气雾剂体积流量89在80l/min与200l/min之间。
99.根据前述实施例97至98中的一个所述的系统，其中，液体溶液或液体悬浮液包含表面活性剂。
100.根据前述实施例97至99中的一个所述的系统，其中，所述系统设计为从圆柱形蒸发室6输出具有悬浮在气体中的大小为1.5至4μm MMAD的细颗粒的第一中间干粉气雾剂14。
101.根据前述实施例97至100中的一个所述的系统，其中，所述系统设计为使具有4cSt至39cSt的液体溶液或液体悬浮液粘度的液体溶液或液体悬浮液气雾化。
102.根据前述实施例97至101中的一个所述的系统，其中，喷嘴氦氧混合气2具有在207kPa与414kPa之间的氦氧混合气压力。
103.根据前述实施例97至102中的一个所述的系统，其中，可呼吸干粉气雾剂15具有小于1cm水的可呼吸干粉气雾剂压力。
104.根据前述实施例97至103中的一个所述的系统，其中，可呼吸干粉气雾剂体积流量91是10l/min至15l/min，而浓缩效率大于30％。
105.根据前述实施例97至104中的一个所述的系统，其中，所述系统在圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器排气口51处不受流量控制。
106.根据前述实施例97至105中的一个所述的系统，进一步包括逆流管54、红外辐射源39、反射器72以及气雾剂收集锥95。
107.根据前述实施例97至106中的一个所述的系统，其中，所述系统设计为以0.1ml/min至3ml/min的液体溶液或液体悬浮液体积流量接收液体溶液或液体悬浮液，以具有3μm或更小的干粉气雾剂质量中数气动粒径(MMAD)的固体颗粒形式以至少150mg/min的药物质量流速提供药物。
108.根据实施例107所述的系统，其中，所述系统设计为接收液体溶液或液体悬浮液粘度超过4cSt的液体溶液或液体悬浮液。
109.根据实施例108所述的系统，其中，所述系统设计为输出在12l/min与44l/min之间的可呼吸干粉气雾剂体积流量91，从而以至少5mg/l和高达14.5mg/l的药物质量浓度提供药物。
110.一种用于以可呼吸系统输出体积流量91从液体溶液或液体悬浮液生成可呼吸干粉气雾剂15的方法，包括：
将液体溶液或液体悬浮液以及喷嘴氦氧混合气2送入液体气雾剂生成喷嘴3中；
从液体气雾剂生成喷嘴3输出悬浮在喷嘴氦氧混合气2中的液体气雾剂13，进入圆柱形蒸发室6中；
将稀释氦氧混合气4送入所述圆柱形蒸发室6中；并且
从圆柱形蒸发室6输出具有细干粉颗粒的第一中间干粉气雾剂14，细干粉颗粒允许可呼吸颗粒含有药物活性剂，并以第一中间干粉气雾剂体积流量89和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90悬浮在气体中；
将第一中间干粉气雾剂14送入圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24中，所述圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器包括至少3个缝，所述缝从圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的中心或靠近中心的位置延伸到更远离圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的中心的位置；并且
以低于第一中间干粉气雾剂体积流量14的可呼吸干粉气雾剂体积流量91和高于第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90的可呼吸干粉气雾剂颗粒浓度92输出所述可呼吸干粉气雾剂15。
111.根据实施例110所述的方法，进一步包括：生成在80l/min与200l/min之间的第一中间干粉气雾剂体积流量89。
112.根据前述实施例110至111中的一个所述的方法，进一步包括：提供表面活性剂，作为液体溶液或液体悬浮液的成分。
113.根据前述实施例110至112中的一个所述的方法，进一步包括：从圆柱形蒸发室6以悬浮在气体中的大小为1.5至14μm MMAD的细颗粒输出第一中间干粉气雾剂14。
114.根据前述实施例110至113中的一个所述的方法，进一步包括：使具有4cSt至39cSt的液体溶液或液体悬浮液粘度的液体溶液或液体悬浮液气雾化。
115.根据前述实施例110至114中的一个所述的方法，进一步包括：供应喷嘴氦氧混合气压力在207kPa与414kPa之间的喷嘴氦氧混合气2。
116.根据前述实施例110至115中的一个所述的方法，进一步包括：以小于1cm水的可呼吸干粉气雾剂压力生成可呼吸干粉气雾剂15。
117.根据前述实施例110至116中的一个所述的方法，进一步包括：生成在10l/min至15l/min的可呼吸干粉气雾剂体积流量91，而浓缩效率大于30％。
118.根据前述实施例110至117中的一个所述的方法，进一步包括：省略在圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24的圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器排气口54处的任何流量控制。
119.根据前述实施例110至118中的一个所述的方法，进一步包括：提供逆流管54、红外辐射源39、反射器72以及气雾剂收集锥79。
120.根据前述实施例110至119中的一个所述的方法，进一步包括：以0.1ml/min至3ml/min的液体溶液或液体悬浮液体积流量供应液体溶液或液体悬浮液，以具有3μm或更小的干粉气雾剂质量中数气动粒径(MMAD)的固体颗粒形式以至少150mg/min的药物质量流速提供药物。
121.根据实施例120所述的方法，进一步包括：供应液体溶液或液体悬浮液粘度超过4cSt的液体溶液或液体悬浮液。
122.根据实施例121所述的方法，其中，所述方法设计为输出在12l/min与44l/min之间的可呼吸干粉气雾剂体积流量91，从而以至少5mg/l和高达14.5mg/l的药物质量浓度提供药物。
123.根据前述实施例110至122中的一个所述的方法，进一步包括：控制所述体积流量比，使得所述第一中间干粉气雾剂体积流量89与所述可呼吸干粉体积流量91的比小于5。
124.一种气雾剂生成系统，其用于从液体溶液或液体悬浮液生成可呼吸干粉气雾剂15，所述系统包括：
液体气雾剂生成喷嘴3，其具有设计为接收液体溶液或液体悬浮液的喷嘴输入端11，并具有设计为接收喷嘴氦氧混合气2的喷嘴氦氧混合气供应部55，液体气雾剂生成喷嘴3进一步具有喷嘴输出端36，用于输出悬浮在喷嘴氦氧混合气2中的液体气雾剂13；以及
圆柱形蒸发室6，其具有圆柱形蒸发室输入端7，所述圆柱形蒸发室输入端连接到喷嘴输出端36并连接到稀释氦氧混合气供应部60，用于接收悬浮在喷嘴氦氧混合气2中的液体气雾剂13并用于接收稀释氦氧混合气4，并且圆柱形蒸发室6具有圆柱形蒸发室输出端8，以第一中间干粉气雾剂体积流量89和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90输出第一中间干粉气雾剂14。
125.根据实施例124所述的系统，其中，第一中间干粉气雾剂体积流量89在80l/min与200l/min之间。
126.根据前述实施例124至125中的一个所述的系统，其中，液体溶液或液体悬浮液包含表面活性剂。
127.根据前述实施例124至126中的一个所述的系统，其中，所述系统设计为从圆柱形蒸发室6输出具有悬浮在气体中的大小为1.5至4μm MMAD的细颗粒的第一中间干粉气雾剂14。
128.根据前述实施例124至127中的一个所述的系统，其中，所述系统设计为使具有4cSt至39cSt的液体溶液或液体悬浮液粘度的液体溶液或液体悬浮液气雾化。
129.根据前述实施例124至128中的一个所述的系统，其中，喷嘴氦氧混合气2具有在207kPa与414kPa之间的喷嘴氦氧混合气压力。
130.根据前述实施例124至129中的一个所述的系统，进一步包括逆流管54、红外辐射源39、反射器72以及气雾剂收集锥95。
131.根据前述实施例124至130中的一个所述的系统，其中，所述系统设计为以0.1ml/min至3ml/min的液体溶液或液体悬浮液体积流量接收液体溶液或液体悬浮液，以具有3μm或更小的干粉气雾剂质量中数气动粒径(MMAD)的固体颗粒形式以至少150mg/min的药物质量流速提供药物。
132.根据实施例131所述的系统，其中，所述系统设计为接收液体溶液或液体悬浮液粘度超过4cSt的液体溶液或液体悬浮液。
133.一种用于从液体溶液或液体悬浮液生成可呼吸干粉气雾剂15的方法，包括：
将液体溶液或液体悬浮液以及喷嘴氦氧混合气2送入液体气雾剂生成喷嘴3中；
从液体气雾剂生成喷嘴3输出悬浮在喷嘴氦氧混合气2中的液体气雾剂13，进入圆柱形蒸发室6中；
将稀释气体4送入圆柱形蒸发室6中；并且
从圆柱形蒸发室6输出具有细干粉颗粒的第一中间干粉气雾剂14，细干粉颗粒允许可呼吸颗粒含有药物活性剂，并以第一中间干粉气雾剂体积流量89和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90悬浮在气体中。
134.根据实施例133所述的方法，进一步包括：生成在80l/min与200l/min之间的第一中间干粉气雾剂体积流量89。
135.根据前述实施例133至134中的一个所述的方法，进一步包括：提供表面活性剂，作为液体溶液或液体悬浮液的成分。
136.根据前述实施例133至135中的一个所述的方法，进一步包括：从圆柱形蒸发室6以悬浮在气体中的大小为1.5至4μm MMAD的细颗粒输出第一中间干粉气雾剂14。
137.根据前述实施例133至136中的一个所述的方法，进一步包括：使具有4cSt至39cSt的液体溶液或液体悬浮液粘度的液体溶液或液体悬浮液气雾化。
138.根据前述实施例133至137中的一个所述的方法，进一步包括：供应喷嘴氦氧混合气2压力在207kPa与414kPa之间的喷嘴氦氧混合气2。
139.根据前述实施例133至138中的一个所述的方法，进一步包括：提供逆流管54、红外辐射源39、反射器72以及气雾剂收集锥79。
140.根据前述实施例133至139中的一个所述的方法，进一步包括：以0.1ml/min至3ml/min的液体溶液或液体悬浮液体积流量供应液体溶液或液体悬浮液，以具有3μm或更小的干粉气雾剂质量中数气动粒径(MMAD)的固体颗粒形式以至少150mg/min的药物质量流速提供药物。
141.根据前述实施例133至140中的一个所述的方法，进一步包括：供应液体溶液或悬浮液粘度超过4cSt的液体溶液或液体悬浮液。
参考符号列表
喷嘴气体2
液体气雾剂生成喷嘴3
稀释气体4
流量分配器5
圆柱形蒸发室6
圆柱形蒸发室输入端7
圆柱形蒸发室输出端8
圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器9
圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端10
喷嘴输入端11
液体气雾剂13
第一中间干粉气雾剂14
可呼吸干粉气雾剂15
第一排出气雾剂16
第二中间干粉气雾剂17
会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道19
圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔20
圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔21
发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道22
圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器24
圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器输入端25
圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器输出端26
喷嘴支架27
中央通道28
液体喷嘴29
气体进入孔30
气体通道31
环向均压室32
环向会聚通道33
环向发散通道34
气雾化空间35
喷嘴输出端36
气雾剂羽流37
逆流孔38
红外源39
圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间40
圆形出口41
雕刻集气室43
圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口44
径向对齐加速喷嘴45
径向对齐减速喷嘴46
加速缝孔47
减速缝孔48
圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间49
圆形集气室50
圆柱形径向多缝气雾剂浓缩器排气口51
会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道角52
发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道角53
逆流管54
喷嘴气体供应部55
通道56
压缩气体通道57
缩孔58
逆流通道59
稀释气体供应部60
圆环形室61
第一挡板中的孔62
第一挡板63
第二环形室64
第二挡板65
内圆柱形室中的孔66
内圆柱形室67
中心孔68
周边孔69
石英管70
半圆柱铝反射器72
唇形密封圈73
会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔角74
发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔角75
会聚通道外表面76
发散通道外表面77
内壁78
收集锥79
雕刻排出通道80
入口板81
入口板通道82
后板83
后板通道84
会聚排出通道85
第二排出气雾剂86
第一中间干粉气雾剂体积流量89
第一中间干粉气雾剂颗粒浓度90
可呼吸干粉气雾剂体积流量91
可呼吸干粉气雾剂颗粒浓度92
第二中间干粉气雾剂体积流量93
第二中间干粉气雾剂颗粒浓度94
两级浓缩器96

Claims (47)

1.一种气雾剂生成系统，用于以可呼吸干粉气雾剂体积流量(91)从液体溶液或液体悬浮液生成可呼吸干粉气雾剂(15)，所述系统包括：
液体气雾剂生成喷嘴(3)，其具有设计为接收所述液体溶液或液体悬浮液的喷嘴输入端(11)，并具有设计为接收喷嘴气体(2)的喷嘴气体供应部(55)，所述液体气雾剂生成喷嘴(3)进一步具有喷嘴输出端(36)，用于输出悬浮在所述喷嘴气体(2)中的液体气雾剂(13)；
圆柱形蒸发室(6)，其具有圆柱形蒸发室输入端(7)，所述圆柱形蒸发室输入端连接到所述喷嘴输出端(36)并连接到稀释气体供应部(60)，用于接收悬浮在所述喷嘴气体(2)中的液体气雾剂(13)并用于接收所述稀释气体(4)，并且所述圆柱形蒸发室(6)具有圆柱形蒸发室输出端(8)，以第一中间干粉气雾剂体积流量(89)和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度(90)输出第一中间干粉气雾剂(14)；以及
气雾剂浓缩器(9)，其将第一中间干粉气雾剂体积流量(89)会聚成低于所述第一中间干粉气雾剂体积流量(89)的可呼吸干粉气雾剂体积流量(91)、以及高于所述第一中间干粉气雾剂颗粒浓度(90)的可呼吸干粉气雾剂颗粒浓度(92)，
其特征在于，
所述气雾剂浓缩器为具有单缝构型的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器(9)，其具有连接到所述圆柱形蒸发室输出端(8)的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端(10)，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器(9)包括会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道(19)，所述会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道从所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端(10)会聚到呈单直线缝形式的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔(20)，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔连接到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间(40)，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间(40)连接到圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口(44)并连接到呈单直线缝形式的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔(21)，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔(21)连接到发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道(22)，以输出可呼吸干粉气雾剂(15)。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述喷嘴气体(2)和所述稀释气体(4)中的至少一个是氦氧混合气。
3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述喷嘴气体(2)和所述稀释气体(4)中的至少一个是空气。
4.根据权利要求1所述的系统，其中，所述第一中间干粉气雾剂体积流量(89)在80l/min与200l/min之间。
5.根据权利要求1所述的系统，其中，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔(21)的长度在1cm与5cm之间，而其宽度在1mm与2mm之间。
6.根据权利要求1所述的系统，其中，所述液体溶液或液体悬浮液包含表面活性剂。
7.根据权利要求1所述的系统，其中，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器(9)具有圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间(40)，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间的宽度小于2mm，并在圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔(20)与所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔(21)之间延伸。
8.根据权利要求1所述的系统，其中，所述会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道(19)以10度与60度之间的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道角(52)从所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端(10)会聚到所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔(20)的中心。
9.根据权利要求1所述的系统，其中，所述发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道(22)以10度与60度之间的发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道角(53)从所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔(21)发散。
10.根据权利要求1所述的系统，进一步包括雕刻集气室(43)，所述雕刻集气室连接所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间(40)和所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口(44)，并具有在30ml与300ml之间的雕刻集气室体积。
11.根据权利要求1所述的系统，其中，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口(44)具有10mm至20mm的直径。
12.根据权利要求1所述的系统，其中，在使用中，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔(20)和所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔(21)基本上垂直延伸。
13.根据权利要求1所述的系统，其中，所述系统设计为从所述圆柱形蒸发室(6)输出具有悬浮在气体中的大小为1.5μm至4μm MMAD的细颗粒的第一中间干粉气雾剂(14)。
14.根据权利要求1所述的系统，其中，所述系统设计为使具有4cSt至39cSt的液体溶液或液体悬浮液粘度的液体溶液或液体悬浮液气雾化。
15.根据权利要求1所述的系统，其中，所述喷嘴气体(2)具有在207kPa与414kPa之间的喷嘴气体压力。
16.根据权利要求2所述的系统，其中，所述可呼吸干粉气雾剂(15)具有小于1cm水的可呼吸干粉气雾剂压力。
17.根据权利要求3所述的系统，其中，所述可呼吸干粉气雾剂(15)具有小于2cm水的可呼吸干粉气雾剂压力。
18.根据权利要求1所述的系统，其中，所述可呼吸干粉气雾剂体积流量(91)是10l/min至15l/min，而浓缩效率大于30％。
19.根据权利要求1所述的系统，其中，所述系统在所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器(9)的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口(44)处不受流量控制。
20.根据权利要求1所述的系统，进一步包括逆流管(54)、红外辐射源(39)、反射器(72)以及气雾剂收集锥(95)。
21.根据权利要求1所述的系统，其中，所述系统设计为以3ml/min的液体溶液或液体悬浮液体积流量接收液体溶液或液体悬浮液，以具有3μm或更小的干粉气雾剂质量中数气动粒径的固体颗粒形式以至少150mg/min的药物质量流速提供药物。
22.根据权利要求21所述的系统，其中，所述系统设计为接收液体溶液或液体悬浮液粘度超过4cSt的液体溶液或液体悬浮液。
23.根据权利要求22所述的系统，其中，所述系统设计为输出在12l/min与44l/min之间的可呼吸干粉气雾剂体积流量(91)，从而以至少5mg/l和高达14.5mg/l的药物质量浓度提供药物。
24.一种用于以可呼吸干粉气雾剂体积流量(91)从液体溶液或液体悬浮液生成可呼吸干粉气雾剂(15)的方法，包括：
将液体溶液或液体悬浮液以及喷嘴气体(2)送入液体气雾剂生成喷嘴(3)中；
从所述液体气雾剂生成喷嘴(3)输出悬浮在所述喷嘴气体(2)中的液体气雾剂(13)，进入圆柱形蒸发室(6)中；
将稀释气体(4)送入所述圆柱形蒸发室(6)中；
从所述圆柱形蒸发室(6)输出具有细干粉颗粒的第一中间干粉气雾剂(14)，所述细干粉颗粒允许可呼吸颗粒含有药物活性剂，并以第一中间干粉气雾剂体积流量(89)和第一中间干粉气雾剂颗粒浓度(90)悬浮在气体中；
将所述第一中间干粉气雾剂(14)送入气雾剂浓缩器(9)中，所述气雾剂浓缩器(9)将第一中间干粉气雾剂体积流量(89)会聚成低于所述第一中间干粉气雾剂体积流量(89)的可呼吸干粉气雾剂体积流量(91)、以及高于所述第一中间干粉气雾剂颗粒浓度(90)的可呼吸干粉气雾剂颗粒浓度(92)；以及
以可呼吸干粉气雾剂体积流量(91)输出所述可呼吸干粉气雾剂(15)；
其特征在于，
所述将第一中间干粉气雾剂体积流量(89)会聚成可呼吸干粉气雾剂体积流量(91)的操作通过具有单缝构型的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器(9)进行，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器(9)包括会聚到呈单直线缝形式的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔(20)的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道(19)、以及从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔(21)发散的、呈单直线缝形式的发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道(22)。
25.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：供应氦氧混合气，作为所述喷嘴气体(2)和所述稀释气体(4)中的至少一个。
26.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：供应空气，作为所述喷嘴气体(2)和所述稀释气体(4)中的至少一个。
27.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：生成在80l/min与200l/min之间的所述第一中间干粉气雾剂体积流量(89)。
28.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：提供具有在1cm与5cm之间的长度和在1mm与2mm之间的宽度的所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔(21)。
29.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：提供表面活性剂，作为所述液体溶液或液体悬浮液的成分。
30.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：提供所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器(9)，其具有圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间(40)，所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间的宽度小于2mm，并在所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔(20)与所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔(21)之间延伸。
31.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：提供所述会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道(19)，使得它以10度与60度之间的会聚圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入通道角(52)从圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入端(10)会聚到所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔(20)的中心。
32.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：提供所述发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道(22)，使得它以10度与60度之间的发散圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出通道角(53)从所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔(21)发散。
33.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：提供雕刻集气室(43)，所述雕刻集气室连接圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器气雾剂分离空间(40)和圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口(44)，并具有在30ml与300ml之间的雕刻集气室体积。
34.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：提供具有10mm至20mm直径的圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器排气口(44)。
35.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：使所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输入孔(20)和所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器输出孔(21)定位为基本上垂直延伸。
36.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：从所述圆柱形蒸发室(6)以悬浮在气体中的大小为1.5μm至4μm MMAD的细颗粒输出第一中间干粉气雾剂(14)。
37.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：使具有4cSt至39cSt的液体溶液或液体悬浮液粘度的液体溶液或液体悬浮液气雾化。
38.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：供应喷嘴气体(2)压力在207kPa与414kPa之间的喷嘴气体(2)。
39.根据权利要求25所述的方法，进一步包括：以小于1cm水的可呼吸干粉气雾剂压力生成所述可呼吸干粉气雾剂(15)。
40.根据权利要求26所述的方法，进一步包括：以小于2cm水的可呼吸干粉气雾剂压力生成所述可呼吸干粉气雾剂(15)。
41.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：生成10l/min至15l/min的所述可呼吸干粉气雾剂体积流量(91)，而浓缩效率大于30％。
42.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：省略在所述圆柱形单直线缝气雾剂浓缩器(9)的单直线缝气雾剂浓缩器排气口(44)处的任何流量控制。
43.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：提供逆流管(54)、红外辐射源(39)、反射器(72)以及气雾剂收集锥(79)。
44.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：以3ml/min的液体溶液或液体悬浮液体积流量供应液体溶液或液体悬浮液，以具有3μm或更小的干粉气雾剂质量中数气动粒径的固体颗粒形式以至少150mg/min的药物质量流速提供药物。
45.根据权利要求44所述的方法，进一步包括：供应液体溶液或液体悬浮液粘度超过4cSt的液体溶液或液体悬浮液。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述方法设计为输出在12l/min与44l/min之间的可呼吸干粉气雾剂体积流量(91)，从而以至少5mg/l和高达14.5mg/l的药物质量浓度提供药物。
47.根据权利要求24所述的方法，进一步包括控制体积流量比，使得所述第一中间干粉气雾剂体积流量(89)与所述可呼吸干粉体积流量(91)的比小于5。
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