CN109820850A - α-三联噻吩在制备治疗前列腺癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了α‑三联噻吩可以抑制前列腺癌细胞增殖。试验表明，α‑三联噻吩对不同前列腺癌细胞均有良好的抑制作用，它通过诱导LNCaP细胞、22Rv1细胞、DU145细胞、PC3细胞凋亡来治疗前列腺癌。而且，由于α‑三联噻吩来源于天然的中草药提取物，生产成本较低，毒副作用风险低，因此，将α‑三联噻吩用于开发治疗前列腺癌的药物具有巨大潜力，可为治疗前列腺癌提供新的用药选择。
Description
技术领域
本发明属于前列腺癌治疗技术领域，尤其涉及α-三联噻吩在制备治疗前列腺癌药物中的应用。
背景技术
2018年全球癌症统计数据显示，前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是男性发病率排名第二的癌症。随着老龄化加剧，中国的PCa发病率在逐年增高。然而，由于早期诊断率较低，中国PCa患者的死亡率远远高于发达国家。在美国，患病5年的患者生存率在98％以上，而同样的患者在中国生存率仅为69.2％。目前，大部分PCa用药仍然依靠进口，由于国外医药企业在PCa用药方面处于垄断地位，进口药价格高昂，动辄万元以上，高昂的药费使得中国PCa患者家庭负担加重。中国PCa用药发展较晚，技术水平远远不及西方发达国家，随着技术的不断进步，国产PCa用药有所发展，平均价格在千元以下，但治疗效果较差，治疗类型单一。
前列腺癌治疗手段多以口服激素类小分子药和化疗为主。中药相对于进口药物和国产化疗药成本较低，且副作用较轻，因此既可以减轻患者家庭负担又一定程度上提高了患者的生活质量。
α-三联噻吩是从中药中提取分离得到的一个单体化合物，分布在多种中药中，例如墨旱莲，万寿菊等。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供α-三联噻吩在制备治疗前列腺癌药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
α-三联噻吩在制备治疗前列腺癌药物中的应用。
治疗前列腺癌药物具有抑制前列腺癌细胞增殖的作用。
治疗前列腺癌药物具有诱导前列腺癌细胞凋亡的作用。
前列腺癌细胞是LNCaP细胞、22Rv1细胞、DU145细胞、PC3细胞。
治疗前列腺癌药物，含有药效剂量的α-三联噻吩。
上述治疗前列腺癌药物，为有药效剂量的α-三联噻吩与药用辅料制成的药物制剂。
药物制剂为口服制剂或注射制剂。
针对目前缺乏前列腺癌治疗的天然药物的问题，发明人利用从中药中提取分离得到的单体化合物α-三联噻吩进行研究，发现α-三联噻吩可以抑制前列腺癌细胞增殖。试验表明，α-三联噻吩对不同前列腺癌细胞均有良好的抑制作用，它通过诱导LNCaP细胞、22Rv1细胞、DU145细胞、PC3细胞凋亡来治疗前列腺癌。而且，由于α-三联噻吩来源于天然的中草药提取物，生产成本较低，毒副作用风险低，因此，以α-三联噻吩为活性成分，用于开发治疗前列腺癌的药物具有巨大潜力，可为治疗前列腺癌提供新的用药选择。
附图说明
图1是α-三联噻吩对PCa细胞增殖的影响(日光灯照射)结果图，图中：A为α-三联噻吩抑制LNCaP细胞增殖的量效曲线，B为α-三联噻吩抑制22Rv1细胞增殖的量效曲线，C为α-三联噻吩抑制PC3细胞增殖的量效曲线，D为α-三联噻吩抑制DU145细胞增殖的量效曲线。
图2是α-三联噻吩对PCa细胞增殖的影响(关闭日光灯)结果图，图中：A为α-三联噻吩抑制LNCaP细胞增殖的量效曲线，B为α-三联噻吩抑制22Rv1细胞增殖的量效曲线，C为α-三联噻吩抑制PC3细胞增殖的量效曲线，D为α-三联噻吩抑制DU145细胞增殖的量效曲线。
图3是α-三联噻吩对是LNCaP细胞凋亡的影响结果图，图中：A为对照组细胞凋亡情况，B为α-三联噻吩20μM组细胞凋亡情况，C为α-三联噻吩40μM组细胞凋亡情况，D为α-三联噻吩80μM组细胞凋亡情况，E为不同浓度α-三联噻吩组细胞凋亡百分率。
图4是α-三联噻吩对是22Rv1细胞凋亡的影响结果图，图中：A为对照组细胞凋亡情况，B为α-三联噻吩20μM组细胞凋亡情况，C为α-三联噻吩40μM组细胞凋亡情况，D为α-三联噻吩80μM组细胞凋亡情况，E为不同浓度α-三联噻吩组细胞凋亡百分率。
图5是α-三联噻吩对是PC3细胞凋亡的影响结果图，图中：A为对照组细胞凋亡情况，B为α-三联噻吩20μM组细胞凋亡情况，C为α-三联噻吩40μM组细胞凋亡情况，D为α-三联噻吩80μM组细胞凋亡情况，E为不同浓度α-三联噻吩组细胞凋亡百分率。
图6是α-三联噻吩对是DU145细胞凋亡的影响结果图，图中：A为对照组细胞凋亡情况，B为α-三联噻吩20μM组细胞凋亡情况，C为α-三联噻吩40μM组细胞凋亡情况，D为α-三联噻吩80μM组细胞凋亡情况，E为不同浓度α-三联噻吩组细胞凋亡百分率。
具体实施方式
实施例1α-三联噻吩对前列腺癌细胞增殖的影响实验
A.LNCaP细胞培养
LNCaP细胞由Horoszewicz JS于1977年从一名50岁的明确诊断为转移性前列腺癌的白人男性患者的左锁骨上淋巴结细针穿刺的活体组织中分离建立，购于中国科学院干细胞库。复苏LNCaP细胞后，用含有10％(v/v)胎牛血清的RPMI 1640(w/o Hepes)作为培养液将细胞培养在37℃，5％CO2的细胞培养箱中。传代前用倒置显微镜仔细观察细胞贴壁生长的情况，待贴壁细胞密度达到80％左右，收集细胞传代或种板进行实验。1:3传代培养，每周换液2-3次。
B.22Rv1细胞培养
22Rv1是来自异种移植(在阉割引起PCa衰退又在其父亲的雄性激素信赖型CWR22嫁接后复发的小鼠中连续传代)的人PCa上皮细胞系，购于中国科学院细胞库。复苏22Rv1细胞后，用含有10％(v/v)胎牛血清的RPMI 1640(w/o Hepes)作为培养液将细胞培养在37℃，5％CO2的细胞培养箱中。传代前用倒置显微镜仔细观察细胞贴壁生长的情况，待贴壁细胞密度达到80％左右，收集细胞传代或种板进行实验。1:3-1:6传代培养，每周换液2-3次。
C.PC-3细胞培养
PC-3细胞来源于一名62岁IV级前列腺癌白人男性患者的骨髓转移灶，购于中国科学院细胞库。复苏PC-3细胞后，用含有10％(v/v)胎牛血清的DMEM F-12K作为培养液将细胞培养在37℃，5％CO2的细胞培养箱中。传代前用倒置显微镜仔细观察细胞贴壁生长的情况，待贴壁细胞密度达到80％左右，收集细胞传代或种板进行实验。1:3传代培养，每周换液2-3次。
D.DU145细胞培养
DU 145细胞是从一位69岁白人前列腺癌患者的脑部转移病灶损害中建株的，该细胞株几乎检测不到激素敏感性，不表达前列腺抗体，购于中国科学院干细胞库。复苏DU145细胞后，用含有10％(v/v)胎牛血清的MEM作为培养液将细胞培养在37℃，5％CO2的细胞培养箱中。传代前用倒置显微镜仔细观察细胞贴壁生长的情况，待贴壁细胞密度达到80％左右，收集细胞传代或种板进行实验。1:4-1:6传代培养，每周换液2-3次。
E.α-三联噻吩对前列腺癌细胞增殖的影响实验
选用对数生长期的LNCaP、22Rv1、PC-3、DU145细胞，用胰蛋白酶消化，调整细胞浓度为5.0×104/mL后接种到96孔板，每孔100μL，然后放置在37℃，5％CO2培养箱中培养。待细胞完全贴壁后，分别在日光灯照射下和关闭日光灯条件下加入噻吩化合物(设置10个浓度梯度0.39μM、0.78μM、1.56μM、3.125μM、6.25μM、12.5μM、25μM、50μM、100μM、200μM，每个浓度设置3个复孔，重复实验3次)，空白对照组加入含1‰DMSO的完全培养液。于化合物作用后的24、48、72小时，加入MTT试剂(索莱宝，M8180-250mg)，用酶标仪(Bio Tek，Epoch 2)检测各孔OD490值。
F.α-三联噻吩抑制前列腺癌细胞增殖IC50
如图1所示，在日光灯照射下给药，α-三联噻吩对四种PCa细胞表现了不同程度的抑制增殖作用。如图2所示，关闭日光灯条件下给药，α-三联噻吩也对四种PCa细胞表现了不同程度的抑制增殖作用。对比图1和图2可见，关闭日光灯条件下给药，α-三联噻吩抑制前列腺癌细胞增殖的IC50明显降低，说明在避光条件更利于α-三联噻吩发挥抑制前列腺癌细胞增殖作用。
实施例2α-三联噻吩对前列腺癌细胞凋亡的影响实验
选用对数生长期的LNCaP、22Rv1、PC-3、DU145细胞，用胰蛋白酶消化，调整细胞浓度为3.0×105/mL，将细胞接种到6孔板，每孔1mL细胞悬液，再加1mL完全培养液。然后放置在37℃，5％CO2培养箱中培养。待细胞完全贴壁后，在关闭日光灯条件下加入噻吩化合物(设置4个浓度梯度10μM、20μM、40μM、80μM，每个浓度设置3个复孔，重复实验3次)，空白对照组加入含1‰DMSO的完全培养液。于化合物作用后的48小时按eBioscienceTMAnnexin V-FITC Apoptosis Detection Kit(Invitrogen，BMS500FI-300)说明书收集细胞、制备样品，用流式细胞仪(Invitrogen，Attune NxT)检测细胞凋亡情况。
如图3至图6所示，α-三联噻吩不同程度的诱导四种PCa细胞凋亡，并且诱导作用具有剂量依赖性。
Claims (7)
1.α-三联噻吩在制备治疗前列腺癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗前列腺癌药物具有抑制前列腺癌细胞增殖的作用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗前列腺癌药物具有诱导前列腺癌细胞凋亡的作用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述前列腺癌细胞是LNCaP细胞、22Rv1细胞、DU145细胞、PC3细胞。
5.一种治疗前列腺癌药物，其特征在于含有药效剂量的α-三联噻吩。
6.根据权利要求5所述的治疗前列腺癌药物，其特征在于为有药效剂量的α-三联噻吩与药用辅料制成的药物制剂。
7.根据权利要求6所述的治疗前列腺癌药物，其特征在于：所述药物制剂为口服制剂或注射制剂。
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